Abstrakta přednášek z Třeboňských revmatologických dní, 3.–5. ledna 2007

Postgraduální kurz

Metotrexát v léčbě revmatických onemocnění u dospělých i dětských pacientů

1. MECHANISMUS ÚČINKU A FARMAKOKINETIKA METOTREXÁTU

Suchý D.

Oddělení klinické farmakologie, Fakultní nemocníce v Plzni

Nízkodávkovaný metotrexát (MTX) je v současné době nejčastěji užívaným chorobu modifikujícím lékem v terapii revmatoidní artritidy. Byl prokázán jeho na dávce závislý klinický účinek, ovlivnění rentgenové progrese onemocnění a relativně dobrá tolerance. Opakovaně byla dokumentována vhodnost a účinnost MTX v kombinační léčbě s ostatními chorobu-modifikujícími léky a anti TNF α terapii. Kromě v revmatologii je MTX dále užíván v terapii juvenilní idiopatické artritidy, psoriatické artritidy, SLE a některých dalších kolagenóz a vaskulitid.

Mechanismus účinku: Metotrexát působí jako antimetabolit, po intracelulární přeměně na polyglutamáty dochází k inhibici dihydrofolátreduktázy (DHFR) a jiných folát dependentních enzymů. Následkem jeho působení je snížena produkce tetrahydrofolátů. MTX inhibuje i adenosin-deaminázu a chemotaxi neutrofilů. Mechanismus účinku u revmatoidní artritidy zahrnuje i pokles syntézy IL-1, normalizaci hladin IL-2, inhibici IL-6, IL-8 a TNFα. Byl prokázán vliv na hladiny revmatoidního faktoru v třídě IgM.

Farmakokinetika: V našich podmínkách je využíváno především perorální podání metotrexátu, aplikace intramuskulární či subkutánní je méně častá. Biologická dostupnost perorálně podaného MTX kolísá výrazně interindividuálně, méně intraindividuálně. Po p.o. podání MTX se pohybuje v rozmezí 28–94 % v porovnání s intravenózně aplikovanou dávkou a je zvýšena při užití MTX nalačno. Biologická dostupnost po intramuskulárním podání se udává mezi 45–88 %. Z hlediska dlouhodobé účinnosti terapie a její snášenlivosti je intramuskulární nebo subkutánní aplikace metotrexátu zřejmě výhodnější, jak dokumentuje i recentní práce Brauna a spol. Farmakokinetika MTX je v rozmezí dávek 2,5–15 mg lineární. Maximální koncentrace (c max) jsou pozorovány v rozmezí 1 h až 2,5 h po podání. Interindividuální variabilita c max a AUC (plocha pod křivkou plazmatických koncentrací) je vysoká, variační koeficienty se pohybují mezi 30–50 %. MTX je z plazmy rychle eliminován. Nezávislost celkové clearance MTX na dávce byla potvrzena rozsáhlou populační farmakokinetickou studií u pacientů s revmatoidní artritidou pro jednorázové podání dávek 5–25 mg. Vztah mezi farmakokinetikou terapeutickým účinkem MTX byl nedávno názorně demonstrován českými autory u pacientů se systémovou psoriázou, kdy byla zjištěna těsná negativní korelace mezi hodnotami PASI skóre na konci sledování a hodnotami plochy pod křivkou po podání na začátku léčby AUC 0-8 h.

Literatura u autora

2. PARENTERÁLNÍ A PERORÁLNÍ APLIKACE METOTREXÁTU U REVMATOIDNÍ ARTRITIDY

Svobodová R., Pavelka K.

Revmatologický ústav Praha

Metotrexát (MTX) je v současné době nejužívanějším chorobu modifikujícím lékem revmatoidní artritidy (RA). Má příznivý poměr účinku a rizika. Po třech letech zůstává na léčbě MTX více než 50 % nemocných.

MTX může být v různých indikacích podáván jak perorálně (p.o.), tak i parenterálně. Po p.o. podání byly zjištěny velké rozdíly v biologické dostupnosti v rozmezí 28–94 % v porovnání s intravenózně podanou látkou, což může mít za následek snížení účinnosti. Též se p.o. podání vyskytuje řada nežádoucích účinků ovlivňující především gastrointestinální trakt (GIT). Po parenterálním podání se biologická dostupnost udává od 45–88 %, je prokázána lepší tolerance a vyšší účinnost. Z hlediska docílení dlouhodobě lepších klinických výsledků bylo tedy dosud výhodnější intramuskulární podání.

V poslední době byla porovnávána účinnost a bezpečnost subkutánně (s.c.) podávaného MTX oproti podávání p.o. Výsledky nejnovější dvojitě slepé kontrolované multicentrické klinické studie Brauna (1), které byly publikovány na kongresu EULAR 2006 v Amsterodamu, prokázaly signifikantně vyšší účinnost s.c. podávaného MTX oproti p.o. podání po 24 týdnech léčby. Odpověď dle ACR20 byla 78 % resp. 67 %. Při hodnocení odpovědi dle kritérií EULAR vykazovalo dobrou terapeutickou odpověď po s.c. podání o 30 % více pacientů než po podání p.o. Remise onemocnění (DAS28 2,6) – hlavní cíl antirevmatické terapie – byla dosažena u 42 % více pacientů, pokud byl MTX podáván s.c.

Parenterální způsob podání MTX ve srovnání s p.o. tedy nabízí rychlejší nástup účinku při vyšší biologické dostupnosti, nižším výskytu nežádoucích účinků na GIT a možnosti podávání vyšších dávek MTX dle individuální potřeby. Při subkutánním podání MTX přistupuje ještě výhoda autoaplikace injekcí samotným pacientem a nižší bolestivost aplikace, což je spojeno se zvýšením kvality života pacienta. Současně přináší úsporu času nemocného i zdravotnického personálu.

Literatura u autora

3. METOTREXÁT V LÉČBĚ SYSTÉMOVÝCH ONEMOCNĚNÍ POJIVA

Vencovský J.

Revmatologický ústav Praha

Použití metotrexátu (MTX) u systémových onemocnění je relativně časté, ale jen v některých případech je opřeno o kontrolovaná klinická hodnocení, která by ověřovala jeho účinnost. Většina údajů se opírá o otevřené studie, často s malými počty pacientů. Z těchto informací lze zatím hodnotit MTX jako úspěšný lék v řadě situací.

Nejčastěji je MTX podáván u polymyozitidy (PM) a dermatomyozitidy (DM). U této diagnózy nemáme k dispozici zásadní odpověď o účinnosti z dvojitě slepého hodnocení. Z analýzy otevřených studií víme, že nemocní, kteří nedostatečně odpověděli na první podání prednisonu, se zlepšují částečně nebo i kompletně při následné léčbě MTX. Ti pacienti, kteří mají antisyntetázové protilátky, pak odpovídají pouze částečně. Poněkud překvapující je popis lepšího efektu MTX u mužů než u žen. Při srovnání MTX a azathioprinu (AZA) vychází větší pravděpodobnost pro kompletní či částečnou odpověď lépe pro MTX. Zkřížené klinické hodnocení porovnávalo kombinovanou terapii MTX/AZA v perorální formě proti vysokodávkovanému i.v. MTX s následným podáním leukovorinu. Zde se projevil trend ve prospěch kombinované terapie, ačkoli studie neměla dostatečnou statistickou sílu pro malý počet nemocných. U juvenilní DM vedlo časné léčení MTX k užití významně menší kumulativní dávky prednisonu, což vzhledem k potřebě dlouhodobé terapie u JDM a negativnímu efektu prednisonu zvláště u dětí je klinicky vysoce žádoucí. Brzké zavedení MTX může pravděpodobně zabránit vývoji kalcinózy u JDM, protože ze 6 časně léčených nemocných neměl kalcinózu ani jeden, zatímco tam, kde byl MTX přidán pozdně se objevila kalcinóza u 2/6. U myozitidy s inkulzními tělísky byla provedena 48týdenní dvojitě slepá klinická studie s MTX proti placebu. Celkově se neukázaly rozdíly v klinickém průběhu mezi léčenými MTX či placebem. Skupina s MTX měla signifikantní pokles CK.

U SLE ukázalo 20 nekontrolovaných popisů skupin pacientů a jedna retrospektivní kohortová studie velmi dobrý efekt MTX na léčbu kloubních a kožních projevů. Tři prospektivní randomizovaná hodnocení však přinesla konfliktní výsledky. Ve dvou z nich se zlepšila celková aktivita nemoci a snížila potřeba glukokortikoidů (GK), u třetího hodnocení nebyl zaznamenán efekt na aktivitu, ale snížila se spotřeba GK. Několik otevřených studií hodnotilo efekt MTX u nefritidy. I když ne vždy, tak přece jen je popisován dobrý efekt v poklesu proteinurie a zlepšení hodnoty kreatinu, v jednom případě dokonce i u pacientů, kteří nereagovali na cyklofosfamid. Zdá se, že velmi úspěšné může být intrathekální podání MTX u neuropsychiatrických projevů SLE.

U 71 nemocných s časnou difuzní sklerodermií bylo provedeno dvojitě slepé klinické hodnocení MTX vs. placebo po dobu 12 měsíců. Ačkoli se objevilo v některých parametrech významné zlepšení kožního skóre ve prospěch MTX, trend pro menší pokles DLCO a lepší hodnocení stavu lékařem, autoři uzavírají výsledek studie poněkud překvapivě spíše negativně ve smyslu neefektivity MTX u časné sklerodermie. Další dvojitě slepá studie srovnávala MTX a placebo u 29 nemocných se sklerodermií (z nich 38 % pacientů bylo s difuzní sklerodermií). Po 6 měsících byla zaznamenána signifikantně lepší odpověď u 53 % nemocných na MTX proti 10 % na placebu. Z individuálních parametrů byl trend pro lepší efekt na kožní skóre a kreatinovou clearenci. Nedávná placebem kontrolovaná studie z Indie ukázala klinické zlepšení u 33 % nemocných se systémovou sklerodermií s MTX, ale u žádného s placebem, nicméně rozdíl nebyl signifikantní pro malý počet zařazených nemocných.

U Sjögrenova syndromu je k dispozici jedno otevřené roční klinické hodnocení s MTX u 17 pacientů. Došlo k subjektivnímu zlepšení v řadě parametrů, nicméně objektivní zlepšení suchosti v očích či ústech se nepodařilo prokázat.

Metotrexát byl použit v několika studiích k indukci remise u nemocných s Wegenerovou granulomatózou, jejichž onemocnění bylo klasifikována jako limitovaná forma nebo forma neohrožující bezprostředně život či orgánové funkce. U těchto nemocných vede MTX k indukci remise v průměru u 3/4 případů. Nedávná studie ukázala, že tento počet je srovnatelný s počtem remisí indukovaných cyklofosfamidem. Nicméně, zdá se, že doba do indukce remise je o něco delší u těch pacientů, jejichž hodnocení závažnosti nemoci je vyšší a u těch, kteří mají plicní postižení. Počet relapsů byl však ve skupině s MTX vyšší než ve skupině s cyklofosfamidem. MTX je tedy alternativou pro cyklofosfamid u WG, zejména u život neohrožujících forem, nicméně je nutné počítat s možností relapsu a prodloužit dávku podávání imunosupresivní léčby déle než 12 měsíců. Výsledky použití MTX u WG však nejsou jednoznačné, protože se nedávno ukázalo, že u nemocných kde byla remise navozena cyklofosfamidem a udržována MTX, byl počet relapsů onemocnění dosti vysoký.

MTX je zřejmě jediným imunosupresivem, které je účinné u relabující polychondritidy a umožňuje snížení GK.

4. METOTREXÁT V LÉČBĚ REVMATOIDNÍ ARTRITIDY

Bečvář R., ¹Němec P., Pavelka K.

Revmatologický ústav, Praha, ¹Interní klinika, Fakultní nemocnice u svaté Anny, Brno

Metotrexát (MTX) je v současné době nejčastěji užívaným chorobu modifikující lék (DMARD) v terapii revmatoidní artritidy (RA). MTX je často nasazován jako DMARD první volby u časné RA. Klinická účinnost MTX byla dokumentována řadou kontrolovaných klinických hodnocení i jejich metaanalýzou vesměs s pozitivním výsledkem. Tato účinnost byla rovněž studována, kde komparátorem byl jiný DMARD. Podobné výsledky byly zaznamenány při srovnání s leflunomidem (LEF). V klinickém hodnocení Emeryho byl MTX ve srovnání s LEF účinnější během prvního roku, ale nikoli však po dvou letech léčby. U časných závažných forem RA u nemocných, kteří doposud nebyli léčeni DMARD, potvrdila klinická hodnocení vynikající účinek MTX a vliv na zpomalení rentgenové progrese. Klinický efekt MTX se blížil efektu TNFalfa blokujících léků.

Při terapii MTX je nutné počítat s možností toxicity. Časté je zejména gastrointestinální obtíže, hepatotoxicita a myelotoxicita, méně častá, ale závažnější je plicní toxicita a nefrotoxicita.

U pacientů s vysokou aktivitou onemocnění, s polyartritidou, s přítomností negativních prognostických faktorů a s rychlým rozvojem kloubních erozí se někdy doporučuje kombinace MTX s jinými DMARD a s TNFalfa blokujícími léky. Jednoznačně nejvíce důkazů o účinnosti této léčby existuje pro kombinaci MTX a sulfasalazin (SAS) a hydroxychlorochin (HCQ). V O‘Dellově klinickém hodnocení byla trojkombinace MTX a SAS a HCQ účinnější než kombinace SAS a HCQ oproti MTX samotnému bez nárůstu toxicity. Kombinace MTX a SAS a HCQ se rovněž ukázala být účinnější než dvojkombinace MTX a SAS a MTX a HCQ u etablované RA. Kombinace MTX a SAS přinášela rozporné výsledky. Účinná je i kombinace MTX s cyklosporinem A, i když klinická hodnocení přinášejí rozdílné výsledky týkající se klinického efektu i vlivu na rentgenovou progresi choroby. Další možností je kombinace LEF a MTX. V Kremerově klinickém hodnocení byl LEF nebo placebo přidáno ke terapii MTX. Ve 24 týdnu bylo kombinovanou léčbou dosaženo vyšší procento odpovědi podle kritérií ACR než monoterapií MTX. Tyto výsledky potvrzují i retrospektivní data získaná z rozsáhlé databáze AETNA zahrnující 40 594 tisíc pacientů s RA léčených LEF. Výskyt nežádoucích příhod při monoterapii LEF a kombinované terapii LEF a MTX byl nižší nebo srovnatelný s výskytem nežádoucích příhod při monoterapii MTX nebo jinými DMARD.

Závěrem leze konstatovat, že k výhodám MTX patří dobrý, na dávce závislý klinický efekt, přijatelný profil toxicity a vhodnost použití do kombinace s jinými DMARD a biologickými léky. Cenná je a především schopnost definitivně zpomalovat rentgenovou progresi. Na druhé straně MTX není lékem, který navozuje trvalou remisi choroby, a proto je často kombinován s jinými DMARD.

5. REVMATODNÍ UZLY A TERAPIE METOTREXÁTEM

Hrnčíř Zb.

II. interní klinika LFUK a FN, Hradec Králové

Revmatoidní uzly (RU) jsou nejčastějším extra-artikulárním projevem revmatoidní artritidy (RA). Dají se zjistit asi u 25 % nemocných. Rochesterský epidemiologický projekt v okrese Olmsted (Minnesota) s vyhodnocováním kumulativní incidence během čtyř dekád (1955–1994) ukázal signifikantní vzestup RU (p<0,001), zčásti vysvětlovaný expanzí metotrexátu (MTX) v terapii RA. Pro tuto hypotézu svědčí i longitudinální studie 176 RA, sledující odpověď na MTX (10 mg týdně p.o.) ∅ 33 měsíců: u 132 RA bez extra-artikulárních projevů před MTX došlo během 24 měsíců 15krát k akcelerované digitální nodulóze. RU zpravidla přicházejí u RA s dobrou klinickou odpovědí na MTX, paralelně s ústupem kloubních i celkových projevů zánětlivé aktivity. Rizikovým faktorem RU u časné RA je také nikotinismus. Svědčí o tom vyhodnocení projektu BARFOT (1589 RA s otokem kloubů <12 měsíců): OR = 7,3. RU u RA poutají pozornost hlavně tam, kde jsou přímým zdrojem obtíží (např. exulcerace v křížové krajině, chrapot u RU hlasivek, RU v plicní tkáni s rizikem PNO, hemoptýzy a kavitace s kolonizací aspergilem) nebo diferenciálně diagnosticky u revmatických nebo nerevmatických onemocnění (tuberózní xantómy. karcinom plic aj.). Revmatologická diferenciální diagnostika zahrnuje hlavně tato onemocnění: l. revmatoidní nodulóza dospělých (může předcházet polyartritidě), 2. RU u systémového lupus erytematodes a dalších difuzních nemocí pojiva, 3. tofózní dna deformující obrysy kloubů ruky/nohy, 4. u dětí/dospívajících uzly u revmatické horečky, benigní nodulóza a granuloma annulare. Cílená vyšetření k objasnění podstaty uzlu/lů jsou indikována především při nutnosti vylučovat nádor (hlasivek, plic aj.) nebo tofózní dnu. Terapie RU nemá k dispozici kontrolované studie. U explozivní revmatoidní nodulózy při MTX se doporučuje přechod na Plaquenil, popř. v non-MTX kombinaci DMARD.

Závěr. Explozivní manifestace RU při terapii MTX provází část nemocných RA s příznivou odpovědí kloubních/celkových projevů na tuto léčbu. Informovanost ošetřujícího revmatologa o MTX terapeutickém paradoxon je důležitá zvl. v případech, kde jsou RU zdrojem přímých obtíží nebo jde o uzly vyžadující diferenciálně diagnostické objasnění.

6. METOTREXÁT V LÉČBĚ JUVENILNÍ IDIOPATICKÉ ARTRITIDY

Doležalová P.

Klinika dětského a dorostového lékařství 1. LFUK a VFN v Praze

Metotrexát (MTX) patří k nejúčinnějším a nejčastěji používaným lékům u dětských revmatických onemocnění, v první řadě u polyartikulárně probíhající juvenilní idiopatické artritidy (JIA). Jeho účinnost je závislá na podávané dávce a její individuální biologické dostupnosti a na typu a aktivitě metabolických procesů ovlivněných MTX. Časná léčba u závažnějších forem onemocnění a optimálně zvolená dávka a cesta podání jsou významnými příznivými prognostickými faktory. MTX vede ke zlepšení parametrů aktivity JIA u 80–90 % dětí při dávkování 10–15 mg/m²/týden. Vedlejší nežádoucí účinky v podobě zažívacích potíží či přechodného vzestupu jaterních testů se objevují u 5–10 % dětí a jen vzácně jsou důvodem k ukončení terapie. Nejčastější indikací k zahájení léčby MTX je polyartikulární, případně extendovaná oligoartikulární forma JIA, dobrá účinnost byla zaznamenána i u entezopatické a psoriatické formy JIA. V případě selhání účinnosti opakované lokální kortikoterapie či v přítomnosti chronické přední uveitidy může být indikován i u oligoartikulární JIA. Po dosažení inaktivity onemocnění je obvykle podáván ještě minimálně po dobu 6–12 měsíců trvání klinické remise. Přesto dochází k relapsům onemocnění po vysazení téměř u 1/3 pacientů, nejčastěji do 3 měsíců od ukončení léčby. Znovunasazení má obvykle podobně příznivý terapeutický efekt jako původní podávání. Při nedostatečné účinnosti v dávce minimálně 15 mg/m²/týden lze i u dětí použít kombinaci se salazopyrinem (zejména u entezopatické JIA) či cyklosporinem A (zejména u systémové formy JIA), u rezistentní aktivní polyartritidy může být indikováno přidání blokátoru TNFalfa.

Základem pro volbu optimálního dávkování je znalost farmakokinetiky MTX a jejích specifik v dětském věku, které jsou ve sdělení shrnuty. Srovnání biologické dostupnosti při perorálním a parenterálním podání MTX prokázalo, že perorálně podávaný lék je dobře vstřebáván pouze do dávky kolem 10 mg/m² a vyšší dávky je třeba aplikovat parenterálně, u dětí prakticky výhradně subkutánně.

Přes současné pokroky farmakoterapie revmatických onemocnění v podobě biologické léčby zůstává MTX díky jednoznačně příznivému poměru ceny a účinnosti hlavním chorobu–modifikujícím lékem u JIA.

7. TOLERANCE LÉČBY A MONITOROVÁNÍ BEZPEČNOSTI METOTREXÁTEM

Šedová L.

Revmatologický ústav Praha

Metotrexát (MTX) je nejčastěji používaný preparát ze skupiny chorobu modifikujících léků revmatoidní artritidy (časná, etablovaná i refrakterní forma, kombinovaná léčba s jinými DMARDs a biologickými léky – tzv. kotevní lék). Po 3 letech léčby pokračuje na terapii MTX více než 50 % nemocných což je více než u jiných DMARDs.

Nejzávažnějšími avšak vzácnými projevy toxicity tohoto preparátu jsou jaterní fibróza a cirhóza. Predisponujícími faktory pro závažnou hepatotoxicitu u pacientů s RA jsou vyšší věk, delší doba trvání choroby, preexistující jaterní onemocnění, obezita, diabetes mellitus a užívání alkoholu. Tato toxicita vede k ukončení terapie v poměru 1: 35 pacientských roků.

Závažná myelotoxicita je u revmatologických pacientů vzhledem k relativně nízkým terapeutickým dávkám (5–25 mg/týdně) vzácná. Pro nezávažnou neutropenii ukončuje se léčba v poměru 1:35 pacientských roků.

Akutní hypersenzitivní pneumonitida se vyskytuje jen občasně (1:108 pacientských roků). Rizikové faktory pro tuto komplikaci nejsou známé. Projevuje se akutně jako febrilní stav s dušností, kašlem a hypoxémií. Názory na možnost zhoršení nebo vyvolání chronického intersticiálního plicního procesu (IPP) podáváním MTX nejsou jednotné. V britské práci z roku 2002 byly srovnány rentgenový snímek plic, HRCT hrudníku a funkční plicní testy u nemocných s RA léčených a neléčených MTX a statisticky nebo klinicky významný rozdíl výskytu IPP ani zhoršení v žádných ze sledovaných parametrů u preexistujícího IPP nebyl pozorován.

Výhody podání folátů během léčby MTX v prevenci vzniku nežádoucích účinků byly prokázany studií z roku 1993.

V publikovaných národních doporučeních pro monitorování bezpečnosti léčby MTX nejsou zásadní rozdíly. Obecně jsou požadovány základní laboratorní parametry v různě dlouhých intervalech, před zahájením léčby je někdy požadováno vyloučení virových hepatitid a rtg snímek plic. Názory na nutnost jaterní biopsie jsou též různé, ale spíše se od ní odstupuje. Konkrétní doporučení existují pro postup dle závažnosti hepatopatie.

Závěr. Díky relativně rychlému nástupu účinku a výbornému poměru účinnosti a nežádoucích účinků je považován za „zlatý standard“ při léčbě RA.

8. METOJECT^® – NOVÁ APLIKAČNÍ FORMA METOTREXÁTU V ČR

Píro M.

Medac GmbH

Přípravek Metoject^® představuje na českém trhu první a jediný metotrexát určený specificky pro terapii revmatoidní artritidy. Je k dispozici v jednorázových předplněných injekčních stříkačkách s roztokem metotrexátu v koncentraci 10 mg/ml ve všech v této indikaci běžně používaných silách/baleních (7,5 mg/0,75 ml; 10 mg/1 ml; 15 mg/1,5 ml; 20 mg/2 ml; 25 mg/2,5 ml). Kromě i.v. a i.m. aplikace má jako jediný na trhu schválené i subkutánní podání, které ve srovnání s i.m. formou nabízí:

• možnost samostatné autoaplikace injekcí pacientem, čímž významně zvyšuje a podporuje pacientovu soběstačnost a šetří čas zdravotnického personálu
• díky předplněné injekční stříkačce minimalizuje riziko nepřesného dávkování nebo předávkování
• tvarově přizpůsobená a zajištěná injekční forma a nenáročné podmínky skladování umožňují snadnou, bezpečnou a méně bolestivou aplikaci i pohodlnou manipulaci pacientům s RA

Subkutánní podání se vyznačuje vysokou účinností i biologickou dostupností. Klinické zkušenosti s přípravkem Metoject^® poukazují na jeho výbornou lokální snášenlivost. Náklady na léčbu přípravkem Metoject^® představují pouze pořizovací cenu samotného přípravku. Sterilně balená předplněná injekční stříkačka s koncovkou luer je balená spolu s jehlou a ochranným krytem jehly a je ihned vhodná k přímé aplikaci. Metoject^® nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání, skladuje se při pokojové teplotě a doba jeho použitelnosti je 24 měsíců.