Prokalcitonin v diagnóze bakteriální infekce u nemocných s autoimunitními revmatickými chorobami

Souhrn

Prognóza pacientů se systémovým lupus erythematodes je zlepšena díky imunosupresivní léčbě. Tato léčba spolu s imunologickými abnormalitami v rámci základního onemocnění však vede ke zvýšenému riziku závažných infekcí. Odlišení vzplanutí choroby od infekční komplikace je obtížné. Prokalcitonin je biomarkerem, který je dosud využíván zejména u kriticky nemocných pacientů v diferenciální diagnóze systémové zánětlivé odpovědi bakteriální a nebakteriální etiologie. Senzitivita a specificita nálezu zvýšených hodnot dle různých studií kolísá. Článek podává základní přehled poznatků o prokalcitoninu a zaměřuje se na jeho možné využití v revmatologii. Vzhledem k tomu, že hodnota prokalcitoninu se rychle zvyšuje v důsledku závažné bakteriální či mykotické infekce a autoimunitním procesem či léčbou glukokortikoidy není významněji ovlivněna, předpokládáme, že by mohl být prokalcitonin vhodným podpůrným ukazatelem v diferenciální diagnóze těchto dvou situací. Dále usuzujeme, že kombinací vyšetření prokalcitoninu (parametru s vyšší specificitou) s vyšetřením C-reaktivního proteinu (parametru s vyšší senzitivitou) a se současným zohledněním hodnot C3 a C4 složek komplementu v séru by mohlo do budoucna přispět k odlišení těchto dvou situací, které vyžadují zcela odlišný terapeutický přístup.

Klíčová slova:
prokalcitonin, autoimunita, infekce

Úvod

Prognóza autoimunitních revmatických chorob se v posledních desetiletích významně zlepšila díky léčbě glukokortikoidy a dalšími imunosupresivy (1). Tato léčba však vede spolu s imunologickými abnormalitami v rámci základního onemocnění k výrazné náchylnosti k infekci. Infekční komplikace systémového lupusu erythematodu (SLE) se staly v posledních 10 letech vedoucí příčinou smrti a podílí se 30–50 % na morbiditě a mortalitě nemocných (2–4). Odlišit, zda zhoršení klinického stavu souvisí se vzplanutím základní choroby, s infekcí nebo je podmíněno kombinací obou faktorů je obtížné, někdy až nemožné. Horečka může provázet jak aktivitu autoimunitního onemocnění tak komplikující infekci. Někteří nemocní mohou být naopak v důsledku imunosupresivní léčby afebrilní, ačkoliv infekční komplikaci mají (5). Rovněž tak změny v běžných laboratorních parametrech signalizujících bakteriální infekci jako je leukocytóza, posun k mladším formám leukocytů, nemusí být v důsledku imunosupresivní léčby přítomny. Průkaz agens je obtížný, a to zejména u mykobakteriálních a oportunních infekcí. V posledních letech se objevuje řada prací, která hodnotí podpůrný význam biomarkerů v diferenciální diagnóze systémové zánětlivé odpovědi neinfekční etiologie od systémové zánětlivé odpovědi navozené infekcí (6, 7). K nejčastěji hodnoceným biomarkerům patří prokalcitonin (PCT), C-reaktivní protein (CRP), některé cytokiny (zejména IL-6) a hladina C3a složky komplementu (7, 8). Článek je zaměřen na dosavadní poznatky o možnosti využití PCT v revmatologii.

Charakteristika PCT

PCT je bílkovina, která představuje prekurzor kalcitoninu. Za normálních okolností je syntetizována C buňkami štítné žlázy. Za patologického stavu, respektive v případě bakteriální či mykotické infekce, nebo i v případech vedoucích k rozsáhlému poškození tkáně, je PCT syntetizován mimo štítnou žlázu (9, 10). V experimentech bylo prokázáno, že zdrojem jsou aktivované tkáňové monocyty a makrofágy (11). Do jaké míry se na této produkci podílí další buňky a tkáně není zcela jasné. Předpokládá se, že PCT vzniká rovněž v játrech, v neuroendokrinních buňkách plic, střeva a v adipocytech (12). V experimentálních podmínkách bylo zjištěno, že po aplikaci injekčního endotoxinu je PCT uvolňován do krevního oběhu již během 3 hodin, maximální hladiny v séru dosahuje během 6 hodin a jeho zvýšená hodnota přetrvává 24 hodin. Po potlačení vyvolávajícího inzultu hladina rychle klesá. Tato charakteristika činí z PCT vhodný podpůrný ukazatel bakteriální či mykotické infekce, jejího monitorování a odpovědi na léčbu (13).

Hodnoty PCT

U zdravých osob je hodnota PCT v séru velmi nízká, nepřesahuje 0,5 μg/l. U virových onemocnění bývá hladina PCT rovněž normální. V případě lokalizovaných bakteriálních či mykotických infekcí může být hodnota zcela normální a nebo může být mírně zvýšena, obvykle však nepřesahuje 5 μg/l. Význam stanovení hodnot PCT v diferenciální diagnóze mezi lokalizovanou infekcí a vzplanutím autoimunitního procesu je proto malý. V případě závažné bakteriální nebo mykotické infekce vedoucí k sepsi či septickému šoku je hladina PCT v séru výrazně zvýšena a dosahuje deseti až stonásobných hodnot. Vzácné nejsou ani hodnoty nad 500 μg/l (10).

Hodnota může být zvýšena i z neinfekčních příčin. Mezi tyto příčiny patří například déle trvající kardiogenní šok, popáleniny, rozsáhlejší operační výkony, mnohočetná traumata, nádorové procesy a úraz teplem. Hodnoty v těchto případech však většinou nepřesahují 5, maximálně 10 μg/l (10, 11, 14).

Srovnání přínosu PCT, CRP a cytokinů v revmatologii

Cytokiny

Stanovení hodnot cytokinů nenachází v diferenciální diagnóze v revmatologii uplatnění, neboť jejich hladiny bývají zvýšeny i v důsledku autoimunitních dějů a jejich hodnoty jsou navíc ovlivňovány léčbou glukokortikoidy (10).

CRP

Ke zvyšování hodnoty CRP dochází pomaleji než u PCT (objeví se za více jak 12 hodin), snižování hladiny po odeznění impulzu je pomalejší díky přetrvávající produkci v játrech (10) Výhodou CRP oproti PCT je větší senzitivita (ke zvýšení dochází i v případě lokalizované infekce), nevýhodou je naopak nižší specificita (zvýšení CRP je časté i u neinfekčních příčin) (12).

Význam stanovení PCT v klinické praxi

Zvýšení sérových hladin PCT bylo poprvé popsáno Assicotem u dětí se závažnou bakteriální infekcí (15). Od této doby bylo provedeno více než 400 mezinárodních studií zaměřujících se na biochemický a klinický profil PCT (12). Výsledky těchto studií nasvědčují tomu, že PCT je vhodným biomarkerem v diagnóze a monitorování septických stavů a v hodnocení účinnosti jejich léčby (16–18).

Již méně jasná je úloha PCT v odlišení virové a bakteriální etiologie horečnatých stavů, neboť nejen u virových, ale i u bakteriálních infekcí bez výraznějších systémových projevů může zůstat sérová hodnota PCT v mezích normy. Některé studie prokázaly rozdíly mezi hladinami u virových a u lokalizovaných bakteriálních onemocnění (19). Jiné studie rozdíly mezi těmito hodnotami neshledaly (20, 21). Obecně lze říci, že v případě lokalizované bakteriální infekce je senzitivita vyšetření PCT malá. Senzitivita vzrůstá se závažností infekce. Nejvyšší senzitivity je dosaženo v případě sepse či septického šoku, kde dochází až k deseti či stonásobným hodnotám oproti normě (10). Rovněž tak specificita vzrůstá v případě nálezu významně zvýšených hodnot, které provázejí sepsi a septický šok (6, 8).

Většina dosud publikovaných studií je zaměřena na význam PCT v diferenciální diagnóze systémové zánětlivé odpovědi infekční a neinfekční etiologie u kriticky nemocných na jednotkách intenzivní péče. Tyto studie jsou zaměřeny zejména na pacienty s vícečetnými traumaty, stavy po rozsáhlých operačních výkonech a na urgentní stavy v neonatální medicíně (12–16). Výsledky vyznívají vesměs příznivě ve smyslu podpůrné úlohy vyšetření PCT v odlišení těchto stavů. Výsledky prací z jiných oblastí medicíny již nejsou tak přesvědčivé. Ray a spol. provedli prospektivní multicentrickou studii u pacientů s meningitidou. Ve studii byly hodnoceny sérologické a mozkomíšní nálezy. V séru byl posuzován význam nálezu zvýšených hladin PCT a CRP, v mozkomíšním moku byl hodnocen význam zvýšeného počtu leukocytů, granulocytů, bílkoviny a snížené hodnoty glukózy. Všechny uvedené parametry byly v případě bakteriální meningitidy změněny, nejvýznamnější však bylo zvýšení sérové hodnoty PCT. Autoři uzavírají, že zvýšení PCT v séru je výborným ukazatelem bakteriální meningitidy (22). Jones a spol. provedli metaanalýzu 348 publikací a jedné dosud nepublikované studie zabývající se určením významu PCT u nemocných hospitalizovaných na jednotkách intenzivní péče s prokázanou bakteriemií. Nález hodnoty PCT nad hranici normy u pacientů s bakteriemií měl senzitivitu 76 % a specificitu 70 %. Diagnostický přínos zvýšené hodnoty PCT v séru hodnotili autoři jako průměrný (23). Aikawa a spol. provedli multicentrickou prospektivní studii zabývající se významem zvýšených hodnot PCT v séru v diferenciální diagnóze mezi bakteriální a nebakteriální infekcí. Ve své práci došli závěru, že jak systémová tak lokalizovaná bakteriální infekce vede ke zvýšení hodnot PCT v séru. Překročení hraniční hodnoty (0,5 μg/l) mělo 64,4 % senzitivitu a 86 % specificitu pro diagnózu bakteriálního infekčního onemocnění (24). Zvýšení PCT bylo lepším indikátorem než zvýšení CRP, IL-6 a endotoxinu (24).

Jiná recentně publikovaná studie hodnotila význam vyšetření PCT v diagnostice pneumonií dětského věku. Výsledky této studie neprokázaly diagnostický přínos PCT. Hodnoty PCT se mezi skupinami pacientů s bakteriální, virovou, mykoplazmatickou a pneumonií bez zjištěného agens nelišily (20).

V revmatologické oblasti vyzněla pozitivně studie Martinota a spol. hodnotící význam zvýšených hodnot PCT v diferenciální diagnóze bakteriální a nebakteriální artritidy. Zvýšení hodnoty PCT v séru mělo vyšší diagnostický význam než zvýšení sedimentace, CRP, zvýšení buněčnosti synoviální tekutiny a než nález zvýšených hodnot IL-6 a TNF alfa jak v séru, tak v synoviální tekutině. Na rozdíl od přínosu sérového vyšetření PCT v synoviální tekutině bylo nepřínosné. Senzitivita zvýšení sérových hodnot PCT byla sice nízká (55 %), specifita však dosahovala 94 %. Ve srovnání s tím senzitivita zvýšeného CRP v séru nad 50 mg/l měla senzitivitu 100 %, ale specifita byla jen 40 %. Autoři uzavírají, že kombinace vyšetření s vyšší specificitou (PCT) s vyšetřením s vyšší senzitivitou (CRP) je velmi vhodná v diferenciální diagnóze bakteriální a nebakteriální artritidy (25). Slibně vyzněly i výsledky práce zabývající se významem vyšetření PCT v kombinaci s vyšetřením CRP a IL-6 u ortopedických nemocných (26).

Závěr

Do budoucna bychom rádi rozšířili dosavadní poznatky o PCT o další poznatky v oblasti revmatologie. Z výše uvedeného vyplývá, že v případě autoimunitního onemocnění jsou sérové hodnoty PCT v mezích normy nebo jen mírně zvýšené. Využití tohoto poznatku by mohlo přispět v diferenciální diagnóze mezi vzplanutím základního autoimunitního onemocnění (zejména SLE) a mezi komplikující bakteriální či plísňovou infekcí se systémovými příznaky. Do jaké míry bude mít význam vyšetření PCT v diferenciální diagnóze mezi lokalizovanou infekcí a vzplanutím autoimunitního onemocnění není jasné. Domníváme, že kombinace vyšetření sérových hodnot PCT v kombinaci s vyšetřením C3 a C4 složky komplementu by mohla být v této situaci přínosnější než izolované hodnocení PCT neboť závažnější bakteriální infekce bývá provázena spíše zvýšením složek komplementu (zejména C3a) a naopak při vzplanutí SLE tyto komplementové složky klesají. Usuzujeme proto, že kombinace vyšetření PCT a C3 a C4 složky komplementu by mohla napomoci v diferenciální diagnóze mezi infekcí a vzplanutím SLE. Vzhledem k tomu, že v Revmatologickém ústavu jsou koncentrování nemocní se systémovými chorobami, kteří jsou většinou léčeni dlouhodobou imunosupresivní terapií a jejichž prognóza závisí nejen na léčbě vlastního onemocnění, ale i na rychlé cílené léčbě život ohrožujících infekcí, je naší snahou vyhodnotit další parametry, které by přispěly ke správnému a rychlému terapeutickému rozhodnutí.

Práce vznikla za podpory grantu NR/9291-3

MUDr. H. Dejmková

Revmatologický ústav

Na Slupi 4

128 50 Praha 2

e-mail: dejm@revma.cz