Muskuloskeletální projevy při celiakii

Souhrn

Celiakie je autoimunitní onemocnění navozené gliadinovou frakcí lepku (proteinu obsaženého v zrnech pšenice, žita, ječmene a ovsa) u geneticky disponovaných osob. Onemocnění primárně postihuje střevní sliznici. Pro diagnózu celiakie je rozhodující histologický průkaz lymfoplazmocytárního infiltrátu a různého stupně atrofie sliznice s hyperplazií krypt. Klinické projevy jsou značně variabilní – od průjmovitých stolic s únavou, hmotnostním úbytkem a dalšími projevy malabsorpce až po zcela necharakteristické obtíže (meteorismus, bolesti břicha) nebo nemusí být zažívací obtíže vůbec vyjádřeny. Jediným projevem onemocnění může být osteoporóza, osteomalacie, neurologické poruchy, gynekologické, kožní či kloubní postižení – nejčastěji neerozivní symetrické polyartritidy postihující ramena, kolena a kyčle a možným axiálním postižením. Autoři se v článku věnují využití pro celiakii specifických protilátek v diagnostice celiakie, muskuloskeletálním projevům (zejména osteoporóze a kloubním projevům) a výskytu celiakie mezi pacienty se systémovými onemocněními pojiva.

Klíčová slova:
celiakie, osteoporóza, osteomalacie, artritida, protilátky

ÚVOD

Celiakie (celikální sprue, glutenová enteropatie) je onemocnění postihující především sliznici tenkého střeva a projevující se různě těžkým malabsorpčním syndromem. Existuje i celá řada mimostřevních orgánových projevů tohoto onemocnění – kožních, kardiálních, neurologických, kloubních či gynekologických. Jedná se o autoimunitní onemocnění navozené gliadinovou frakcí glutenu (lepku), proteinu obsaženého v zrnech pšenice, žita, ječmene a ovsa, u geneticky disponovaných osob – nositelé HLA antigenu DQ2 nebo DQ8 (1, 2).

Prevalence celiakie v Evropě je 1: 200–250 (2). Celiakie se nejčastěji manifestuje mezi 1.–2. rokem a mezi 30.–40. rokem života. Častěji jsou postiženy ženy a příbuzní pacientů s celiakií (3).

Pro stanovení diagnózy je nutné provedení biopsie, kde nacházíme v histologickém obraze střevní sliznice příznačnou atrofii klků jejuna, lymfoplazmocytární infiltraci, hypertrofii krypt a zvýšený počet intraepiteliálních lymfocytů (1, 4).

V séru nemocných prokazujeme protilátky proti gliadinu, endomyziu, tkáňové transglutamináze a retikulinu, které jsou pro toto onemocnění vysoce specifické a umožnují tak odhalit pacienty s nevyjádřenými střevními klinickými projevy onemocnění. V evropské populaci bylo toto onemocnění donedávna diagnostikováno přibližně u jedné osoby z tisíce. Prevalenční sérologické screeningové studie spočívající ve vyhledávání nemocných na základě stanovení specifických protilátek prokázaly skutečnost, že celiakie je všeobecně poddiagnostikované onemocnění – přibližně na každého jednoho diagnostikovaného nemocného s celiakií připadá dalších 5–10 s nediagnostikovaným onemocněním (2). Důvodem je značná variabilita klinických projevů a také fakt, že se na toto onemocnění zejména u dospělých pacientů nemyslí. S rozvojem sérologických sceeningových metod průkazu protilátek se situace v diagnostice rapidně zlepšuje (2, 5).

Nediagnostikované onemocnění představuje pro nemocného s celiakií řadu rizik. Ohrožen je osteoporózou a tím vznikem osteoporotických fraktur a zejména vyšším sklonem k malignitám trávicího traktu (lymfom či adenokarcinom tenkého střeva). Také pacienti s neurologickými, kloubními projevy či pacientky s neplodností nejsou adekvátně léčeni a tato nekauzální léčba má i menší naději na úspěch.

Základem terapie je přísná bezlepková dieta, nutriční péče a úprava deficitu minerálů a vitaminů, zpočátku zejména v parenterální formě (6, 7). V nedávných studiích u pacientů na bezlepkové dietě byl povrzen výskyt malignit trávicího traktu na úrovni ostatní populace (2, 8, 9). Ze strany gastroenterologů je proto doporučováno aktivní vyhledávání nemocných prováděním screeningu protilátkami v rizikových skupinách osob (10, 11).

Cílem článku je seznámit revmatology s muskuloskeletálními projevy při celiakii a upozornit na problém diagnostiky tohoto onemocnění.

Etiopatogeneze celiakie

V současné době je celiakie považována jednoznačně za autoimunitní onemocnění. Vzniká u osob geneticky disponovaných – jde pouze o nositele HLA antigenu II. třídy DQ2 nebo DQ8 (12). Důkazem genetické dispozice je i častější výskyt mezi příbuznými pacientů s celiakií (5–15 %) a u jednovaječných dvojčat (70–75 %).

Lepek je protein obsažený v zrnech pšenice, žita, ječmene a ovsa. Gliadin, který je součástí lepku, se uplatňuje jako spouštěč autoimunitní reakce, resp. jeho toxické produkty štěpení, tzv. glutenové peptidy po deamidaci tkáňovou transglutaminázou jsou společně s HLA antigeny DQ2 nebo DQ8 na povrchu antigen prezentujících buněk předkládány CD4 T lymfocytům. Dochází k jejich aktivaci a rozvoji Th 1 imunitní odpovědi s produkcí prozánětlivých cytokinů (zejména IFNγ) a metaloproteináz.

Na poškození sliznice se podílí jak mechanismy specifické imunity, tak imunity nativní (přirozené), pro což svědčí důkazy o epiteliálních změnách objevivších se u nemocných do čtyřech hodin po expozici lepku. Zkoumána z tohoto pohledu je funkce intraepiteliálních lymfocytů (obr. 1) (1, 2). Výsledkem je destrukce enterocytů, ztráta klkovité struktury, lymfoplazmocytární infiltrace a kompenzační prohloubení krypt.

I když přesný etiopatogenetický mechanismus tohoto onemocnění není znám, je v této souvislosti zmiňována infekce, jako možný spouštěcí moment autoimunitní reakce (1). Prokázána byla závislost na době zařazení obilovin do stravy kojenců (13).

Důležitou charakteristikou tohoto autoimunitního onemocnění je produkce autoprotilátek. Za hlavní autoantigen je považována tkáňová transglutamináza. Přesný patogenetický mechanismus účinku těchto protilátek není znám, ale jejich průkaz je pro celiakii vysoce specifický i vysoce senzitivní. Protilátky antigliadinové jsou pro celiakii jen málo specifické (14).

Studie prokazující vysokou prevalenci neurologických poruch, kožních, kloubních projevů či infertility u pacientů s celiakií a jejich ústup či zlepšení po zavedení bezlepkové diety naznačují asociaci mezi celiakií a těmito mimostřevními orgánovými projevy. Stále nejsou známy patogenetické mechanismy těchto projevů. Předpokládá se uplatnění různou měrou jak mechanismů imunitních, tak malabsorpce.

Klonální expanzí intraepiteliálních lymfocytů dochází k rozvoji lymfomu jakožto možné komplikace celiakie (2, 8).

Celiakie se často sdružuje s jinými autoimunitními chorobami, jako Hashimotovou thyroiditidou (15), diabetem I. typu (16), psoriázou (17), ale také se systémovými onemocněními pojiva.

Klinické projevy celiakie

Podle klinických projevů rozlišujeme formy aktivní, tiché a latentní (18, 19). Aktivní formy onemocnění mají klasickou triádu malabsorpčního syndromu s průjmy (steatorhea), únavou a hmotnostním úbytkem, doprovázené karencí živin, minerálů a vitaminů, a obvykle nejsou diagnostickým problémem. Diagnóze celiakie unikají zejména pacienti s tichou či latentní formou onemocnění. Tiché formy se projevují pouze necharakteristickými dyspeptickými obtížemi (bolesti břicha, nadýmání, nechutenství, ale i zácpa). Pacienti se mohou cítit jen unavení a nebo mohou mít řadu mimostřevních projevů tototo onemocnění, např. neurologické (ataxie, polyneuropatie, epilepsie) (20), kloubní (artralgie a artritidy) (21), psychiatrické (deprese), kožní (dermatitis herpetiformis Duhring) (22), hepatální projevy (23), kardiomyopatii či poruchu plodnosti (24)–(obr. 2). Podváha u pacientů s celiakií není pravidlem, naopak v okamžiku stanovení diagnózy má až třetina pacientů nadváhu. Latentní formy onemocnění nemají žádné gastrointestinální projevy.

Diagnostika celiakie

Pro stanovení diagnózy je nutné provedení biopsie. U dospělých postačuje v rámci gastroskopie odběr z duodena pod oblastí Vaterské papily. V histologickém obraze střevní sliznice nacházíme různý stupeň atrofie sliznice, lymfoplazmocytární infiltraci, hypertrofii krypt a zvýšený počet intraepiteliálních lymfocytů (klasifikace Marsh I-IIIc). Histochemické vyšetření prokazuje enzymatické poruchy (1, 4). K biopsii jsou indikováni pacienti na základě hodnocení klinických a laboratorních známek malabsorpce a průkazu protilátek v séru typických pro celiakii: antigliadinových (AGA), endomyziálních (EmA), protilátek proti tkáňové transglutamináze (anti t-TG) a protilátek antiretikulinových (ARA) (11, 25–30).

Jak vyplývá z tabulky 1 antigliadinové protilátky jsou pro celiakii málo specifické, tj. bývají prokazovány i u jiných onemocnění, jako je ulcerózní kolitida a Crohnova choroba. Z hlediska specificity i senzitivity je suverénní metodou průkaz protilátek endomyziálních a proti tkáňové transglutamináze. Dříve byly AGA považovány za vysoce senzitivní protilátky pro diagnózu celiakie. Po zavedení vyšetřování EmA a anti t-TG protilátek význam antigliadinových protilátek poklesl. Senzitivita AGA je pro celiakii podle recentních studií pouze 76 % (2). Kromě těchto konvenčních testů jsou již k dispozici nové kity stanovující antigliadinové protilátky namířené pouze proti specifickým epitopům gliadinových peptidů. Senzitivita a specificita těchto protilátek pro celiakii by měla být obdobná jako u protilátek EmA a t-TG (31). EmA protilátky se prokazují nepřímou imunofluorescencí. V současné době je k tomuto vyšetření používána svalová tkáň z lidského pupečníku, čímž se tato metodika dříve využívající svalové tkáně opičích jícnů stala cenově dostupnější. Hodnocení tohoto testu samozřejmě vyžaduje dlouhodobé zkušenosti. Vyšetření protilátek proti t-TG Elisou používá buď morčecí antigeny, nebo nově lidské rekombinantní antigeny. Protilátky antiretikulinové (ARA) namířené proti komponentám extracelulární matrix hladkého svalstva trávicí trubice, periglomerulárního prostoru ledvin a periportálního prostoru jater, jsou detekovatelné pouze na tkáních hlodavců (32). Vyšetřují se jen IgA protilátky nepřímou imuno-fluorescencí, přičemž použitý substrát králičích ledvin je o něco senzitivnější než substrát myších ledvin (30). Vyšetření ARA protilátek se dnes používá spíše výjiměčně, pro celiakii jsou sice vysoce specifické, ale problémem je jejich nízká senzitivita.

Jak tedy optimálně i s ohledem na cenu využít stanovení těchto protilátek ve screeningu celiakie? Nejvýhodnější se jeví ve screeningu použití protilátek endomyziálních pro jejich vysokou senzitivitu, specificitu a zároveň nižší finanční náročnost. Toto vyšetření je však náročné na dlouhodobou zkušenost vyšetřujícího. ELISA diagnostika protilátek proti t-TG je metodika jednoduchá, neklade přílišné nároky na zkušenost vyšetřujícího, jeho cena je však nejvyšší. Z důvodů finanční náročnosti lze vyšetřit pouze jeden izotyp protilátek (IgA nebo IgG). Je nutné si uvědomit, že nemocní s celiakií, kteří jsou např. IgA imunodeficitní, tyto specifické protilátky ve třídě IgA tvořit nebudou nebo jen v nesignifikantním množství.

Použijeme-li kombinace několika testů, kde jeden test je pozitivní, zvýšíme podle všeobecného pravidla senzitivitu na úkor specificity vyšetření. Při požadavku současné pozitivity všech testů, dosáhneme vyšší specificity. Z tohoto pohledu byla posuzována kombinace IgA AGA a IgA EMA v jedné studii u dětských pacientů. Vyšetřením obou těchto protilátek senzitivita dosáhla 100 %, pokud jeden výsledek byl pozitivní, specificita však byla 73 %. Při požadavku konkordance se specificita zvýšila na 93 % (25).

Rizikovými osobami, u kterých by se screennig měl provádět, jsou příbuzní pacientů s celiakií, pacienti s osteoporózou či osteomalacií, kteří kromě průjmů udávají i jiné dyspeptické obtíže a také pacienti, u kterých nemáme pro osteoporózu a osteomalacii jiné vysvětlení (muži, premeopauzální ženy). Rovněž mezi pacienty s nevysvětlenou sideropenickou anémii, se mohou skrývat nemocní s celiakií. Provádět screening u všech pacientů s osteoporózou není účelné. Screening celiakie má smysl provádět také při nevysvětlené neplodnosti (24, 33), neurologických symptomech (polyneuropatie nejasné etiologie, ataxie, epilepsie s cerebrálními kalcifikacemi okcipitálně) (20) a tzv. nediferencovaných spondylartritidách, HLA B27 neg.

Kromě screeningu je vyšetření protilátek AGA, EmA a anti t-TG používáno i ke sledování efektu terapie (6). Při dobrém efektu bezlepkové diety a compliance pacienta titry těchto protilátek klesají k normálním hodnotám. Náhlý zřetelný vzestup celkové hladiny IgA může signalizovat rozvoj maligního lymfomu.

Celiakie v ambulanci revmatologa

V jakých situacích se tedy může revmatolog setkat s pacientem s dosud nediagnostikovanou celiakií? (tab. 2). Jsou to především pacienti s osteoporózou či osteomalacií. Na celiakii je třeba myslet při vyšetření pacienta s bolestmi kloubů nejasného původu doprovázenými únavou, svalovou slabostí, zažívacími obtíže event. neurologickými obtížemi (polyneuropatie), jedná se především o depresivně laděné osoby. Artralgie mohou během několika let přejít v artritidy (34).

Vzhledem k časté koincidenci celiakie s jinými autoimunitními chorobami (až 30 % pacientů s celiakií trpí zároveň na jiné autoimunitní onemocnění), se může revmatolog častěji setkat s celiakií u pacientů se systémovými onemocněními pojiva. Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům se Sjögrenovým syndromem, protože výskyt celiakie u pacientů se Sjögrenovým syndromem je oproti běžné populaci desetinásobný (35).

Celiakie a osteoporóza

Studie zabývající se prevalencí celiakie u pacientů s nízkou BMD (denzitou kostní tkáně) zjišťují, že 0,9 až 3,4 % pacientů s osteoporózou má celiakii. Screening celiakie u dětských pacientů s nízkou BMD prokázal v 5 % diagnózu celiakie (16, 36). Přesto výsledky řady těchto studií lze obtížně interpretovat pro metodologické nedostatky. Jsou v nich totiž zahrnuti i pacienti séropozitivní bez následného bioptického potvrzení diagnózy. Ve studii provedené ve Velké Británii na 978 pacientech s nízkou hodnotou BMD, byla biopticky celiakie prokázána u 2,1 % pacientů s osteoporózou a 1,2 % s osteopenií. Pokud byli k screeningu vybráni pouze pacienti s poklesem BMD a minimálními gastrointestinálními projevy či anemičtí, prevalence celiakie byla u osteoporotických pacientů 3,9 % a u osteopenických 2,6 %. Nedoporučuje se proto provádět screening u všech pacientů s osteoporózou, efektivnější je vyčlenit ke screeningu rizikové skupiny osob (37).

V patogenezi osteoporózy a osteomalacie u pacientů s celiakií se uplatňuje steatorheou a úbytkem resorpční plochy porušená střevní absorpce vápníku a vitaminu D, ale také další mechanismy jako nízký příjem vápníku z důvodů laktózové intolerance, sekundární hyperparathyreóza a působení prozánětlivých cytokinů aktivujících osteoklasty zvýšenou expresí RANKLu (ligand pro receptor aktivující nukleární faktor kappa B) na povrchu stromálních buněk (38).

Pro osteoporózu pacientů s celiakií platí, že může vzniknout i bez průjmů, bez skeletálních bolestí, bez biochemických abnormalit a i během bezglutenové diety (v případě laktózové intolerance) (39). Pokles BMD se týká zejména periferního skeletu, důvodem je hyperparathyreóza, která relativně šetří axiální skelet. Snížená denzita v periferním skeletu přetrvává i při dobré odpovědi na léčbu a normalizaci BMD na páteři (40).

Základem terapie osteoporózy při celiakii je kromě bezlepkové diety substituce vápníku a D vitaminu (7, 41, 42). Po zavedení bezlepkové diety trvá minimálně rok (podle stupně postižení střevní sliznice) než dojde k obnově struktury střevní sliznice a normalizaci střevní absorpce Ca a D vitaminu, minimálně 2 roky trvá po zavedení bezlepkové diety remineralizace kostní tkáně. Pacientů s celiakií diagnostikovanou a léčenou od dětského věku již dosahují hodnot kostní denzity porovnatelné s běžnou populací (43).

Méně často se u pacientů s celiakií setkáváme s osteomalacií s typickou hypokalcemií, hypofosfatemií, velmi nízkou kalciurií a vysokou kostní frakcí alkalické fosfatázy (44).

Celiakie jako příčina enteropatické artritidy

Celiakie stejně jako Crohnova choroba a ulcerózní kolitida může být příčinou enteropatické artritidy. Enteropatické artritidy jsou séronegativní, neerozivní, výjimečně však dochází i k erozivnímu postižení (21). Enteropatické artritidy představují podskupinu séronegativních spondyl-artropatií (45). Kloubní postižení při enteropatických artritidách zahrnuje typicky periferní i axiální kloubní postižení – sakroileitidu s nebo bez spondylitidy, také však tendinitidy a entezopatie. Periferní kloubní postižení je klasifikováno do 2 typů. U HLA B 27 pozitivních je to především Typ 1 – pauciartikulární (postihuje méně než 5 kloubů) s asymetrickým postižením s převahou na dolních končetinách, akutním průběhem, související s relapsem střevního zánětu, self-limiting (samo odeznívajícím přibližně do 10 týdnů). Typ 2 s polyartikulárním postižením, probíhající nezávisle na aktivitě střevního zánětu, přetrvává měsíce i roky. Tento druhý typ kloubního postižení je charakteristický i pro pacienty s celiakií. Asociace s HLA B 27 u tohoto typu postižení nebyla prokázána.

Přesná patogeneze kloubních změn při zánětlivých střevních onemocněních je nejasná. Klíčovou roli zřejmě hrají cirkulující antigen specifické T lymfocyty pocházející ze střeva a pronikající do synovie kloubu. Předpokládá se uplatnění zvýšené permeability střevní sliznice a kolonizace zánětlivých lézí anaerobními bakteriemi, které vedou k absorpci prozánětlivých bakteriálních komponent stimulujících patologickou imunitní odpověď. Průkaz přítomnosti bakteriálních komponent či DNA v kloubu pacienta s enteropatickou artritidou je toho důkazem (46). Teorie imunokomplexového postižení se ukázala málo pravděpodobná, jelikož cirkulující imunokomplexy složené z bakteriálních antigenů a sekretorických IgA imunoglobulinů nebyly v synovii artritického kloubu nalezeny (21).

Poprvé byla popsána asociace celiakie s artritidou teprve Adelizzim v roce 1982 (47). Lubrano s kol. vyšetřením 200 pacientů s celiakií zjistil výskyt artritidy u 26 % z nich, přičemž periferní artritidu mělo 19 (36,5 %) pacientů, axiální 15 (28,8 %) a kombinované postižení 18 (34 %) z nich. Nezáleželo na délce trvání střevního onemocnění (48). Kloubní projevy mohou předcházet manifestaci střevního zánětu. Byla popsána řada případů axiální či periferní artritidy při absenci střevních obtíží, u nichž se jednalo o tichou formu celiakie (49–52). Nejčastěji kloubní postižení probíhá pod obrazem symetrické artritidy velkých kloubů – ramen, kyčlí a kolen (21, 34). Byly ovšem popsány i případy monoartritidy (53), oligoartritidy či artritidy drobných kloubů. Většinou mají artritidy neerozivní charakter (na rtg jsou změny pouze ve smyslu otoku měkkých tkání a zúžení kloubní štěrbiny) a přibližně u poloviny z nich jsou doprovázeny axiálním postižením – sakroileitidou, častěji jednostrannou (u 80 %), a spondylitidou. Mohou být vyjádřeny jak rentgenové, tak scintigrafické změny svědčící pro entezopatie (48, 49). Scintigraficky prokázanou sakroileitidu mělo 63,6 % pacientů s celiakií (54).

Základem terapie kloubních projevů u celiakie je zavedení bezlepkové diety, klid, terapie NSA, intraartikulární aplikace kortikoidů. V některých případech je nutné přistoupit k celkové léčbě kortikoidy. Remise artritidy byla zaznamenána u většiny pacientů po zavedení bezlepkové diety, pouze u 21 % pacientů kloubní obtíže perzistovaly (48). Opětovná expozice lepku navodila relaps artritidy či sakroileitidy (34).

Výskyt celiakie u pacientů se systémovými onemocněními pojiva

Luft v roce 2003 publikoval práci zabývající se výskytem celiakie mezi pacienty se systémovými onemocněními pojiva. K vyhledávání pacientů s celiakií byl použit screening protilátkami proti tkáňové transglutamináze, přičemž u 4 z 5 pacientů s pozitivními protilátkami byla následně celiakie potvrzena biopticky. Jak vyplývá z grafu znázorňujícího výsledky této studie, bylo jednoznačně největší zastoupení celiakie u pacientů se Sjögrenovým syndromem (graf 1) (55). I další práce potvzují zhruba desetiprocentní výskyt celiakie u dospělých pacientů se Sjögrenovým syndromem (SS) (35, 51, 56). Stagi prokázal 6,6% výskyt celiakie u dětských pacientů s juvenilní chronickou artritidou (57).

Důvodem vysoké asociace SS a celiakie je zřejmě podobný genetický profil pacientů. I SS se častěji vyskytuje u nositelů HLA DQ2.

Na základě těchto zjištění se doporučuje provádět screening celiakie mezi pacienty se SS, minimálně u těch, kteří jsou anemičtí a stěžují si na zažívací obtíže.

ZÁVĚR

Revmatolog by měl v diferenciální diagnostice artralgií, periferních artritid, sakroileitid, osteoporózy či osteomalacie myslet i na možnost, že se setkává s pacientem s nediagnostikovanou celiakií, a to i když pacient netrpí na průjmy a ani jiné zažívací obtíže.

MUDr. Lenka Franeková

Revmatologické a rehabilitační odd.

Fakultní Thomayerova nemocnice

Vídeňská 800

140 59 Praha 4 – Krč

e-mail: lenka.franekova@centrum.cz