Abstrakta

Soubor abstrakt z Jáchymovských revmatologických dní

12.–14. prosince 2007

Satelitní symposium fy MSD

12. 12. 2007

1., 2. abstrakta nedodána

3. Účinnost a bezpečnost etoricoxibu v klinických studiích

Tezová D., Forejtová Š., Mann H.

Revmatologický ústa Praha

Etorikoxib je koxib druhé generace s vysokým stupněm selektivity. Jeho účinnost byla v klinických studiích prokázána v léčbě osteoartrózy, revmatoidní artritidy, akutní dny, akutní bolesti, chronické bolesti dolních zad a ankylozující spondylitidy. Účinnost a bezpečnosti podávání etorikoxibu byla ověřena i v dalších studiích při léčbě artropatie u hemofilie i u zánětlivých střevních onemocnění. V souvislosti s koxiby je v posledních letech stále diskutována otázka kardiovaskulární bezpečnosti jejich podávání. Výsledky studie MEDAL neprokázaly zvýšené kardiovaskulární riziko podávání etorikoxibu v porovnání s diklofenakem. Etorikoxib je u nás i Evropě indikován pro symptomatickou terapii u osteoartrózy, revmatoidní artritidy a akutní dnavé artritidy. Dále pak u akutní bolesti provázející stomatologické výkony a dysmenorheu. U pacientů s kardiovaskulárním a cerebrovaskulárním onemocněním, s nemocněním periferních tepen a se špatně korigovanou hypertenzí jeho použití není doporučeno.

4. TERAPIE DNAVÉ ARTRITIDY

Pavelka K.

Revmatologický ústav Praha

Poslední epidemiologické studie ukazují, že prevalence dny se zvýšila až 2krát. Byly také získány nové poznatky o možném škodlivém vlivu hyperurikemie na endoteliální dysfunkci a na vznik nefropatie. Protože stále existuje problém v diagnostice dny publikoval EULAR v loňském roce Doporučení pro diagnostiku dnavé artritidy.

Cíle terapie dny a hyperurikemie: ukončit co nejdříve dnavý záchvat, pokud možno bez nežádoucích účinků, odstranění depozit urátů normalizací urikemie, prevence dalších atak, prevence a reverze komplikací, prevence a reverze asociovaných onemocnění (obezita, hypertenze, hyperlipidemie, alkoholismus).

Základní principy terapie akutního záchvatu jsou: aplikace chladu, ihned zahájit protizánětlivou léčbu (čas důležitější než výběr léků), NSA, kolchicin, kortikosteroidy (i.m., nebo systémově), etablovaná diagnóza nekomplikované dny – NSA, nepřijímá ústy, aktivní vřed, renální insuficience – kortikosteroidy, nejistá diagnóza, kontraindikace NSA – kolchicin.

NSA se podávají v relativně vysokých dávkách s maximální dávkou hned první den a postupnou redukcí dávky. Historicky je nejužívanějším NSA indometacin a diklofenak u pacientů s rizikem NSA gastropatie je možno použít koxib druhé generace – etorikoxib.

Po odeznění akutního záchvatu je nutné korigovat hyperurikemii a to kombinací nefarmakologických a farmakologických postupů. Mezi nefarmakologické postupy řadíme dietu, abstinenci a redukci hmotnosti. Mezi farmakologické postupy patří aplikace urikosurik, inhibitorů xanthinoxidázy allopurinolu. V závěrečné fázi klinického zkoušení je febuxostat. V rámci klinického zkoušení se také aplikují urikázy, např. pegylované nebo rekombinantní. Po jejich aplikaci dochází k rychlé resoluci dnavých tofů.

Profylaxe dny představuje opatření k normalizaci na dlouhodobém udržování normourikemie a u pacientů s tendencí k vysokému počtu záchvatů, event. aplikace malých dávek kolchicinu.

POSTGRADUÁLNÍ KURZ ČRS

5. UPDATE NOVĚJŠÍCH IMUNOLOGICKÝCH VYŠETŘOVACÍCH METOD V REVMATOLOGII

Půtová I., Vencovský J.

Revmatologický ústav Praha

Rozvoj oboru revmatologie nepochybně souvisí s kontinuálním vývojem imunologických vyšetřovacích technik, které umožňují a usnadňují diferenciální diagnostiku onemocnění. Diagnóza RA (revmatoidní artritidy) je primárně založena na pozitivních nálezech klinických, radiologických a imunologických vyšetření. Přítomnost revmatoidního faktoru (RF) je jedním z kritérií American College of Rheumatology pro klasifikaci RA. RF ve třídě IgM se nachází u 60–80 % pacientů s RA. RF není specifický pouze pro nemocné s RA, jelikož je často přítomen u nemocných s jinými autoimunitními chorobami (SLE, SS), chronickými infekcemi (HCV) a u starších zdravých jedinců (nad 65 let). Po několik let je známo, že protilátky proti perinukleárnímu faktoru (APF) a keratinu (AKA) jsou pro RA vysoce specifické. Jsou detekovány v sérech jedinců ještě před vlastní manifestací onemocnění, což se považovalo za důkaz jejich možné role v patogenezi vzniku RA. Rozeznávají stejný cíl, jehož povaha je známá od r. 1993, kdy byl jako antigen identifikován lidský epidermální protein filagrin, přechodný protein vláken zapojený v rohovatění epidermis. Zralý filagrin se váže na keratinová filamenta a vytváří husté mikrofibrily, které zabraňují proteolytické degradaci keratinu. Protein je defosforylován a některá rezidua argininu jsou přeměněna enzymem peptidylarginindeiminázou (PAD) na citrulin. V roce 1998 Schellekens a kol. uvedli, že autoprotilátky, reagující s lineárními syntetickými peptidy obsahujícími citrulin, byly přítomny u 76 % sér s RA. V následujících studiích Schellekens a kol. prokázali, že ELISA test založený na cyklickém citrulinovaném peptidu (CCP) vykazuje vyšší senzitivitu a specifitu než lineární úseky. Antigen je neustále vyvíjen, nyní jsou k dispozici testy III. generace. Pro rutinní laboratorní praxi jsou k dispozici pod názvem ACPA (anti citrullinated protein antibodies). Ve většině přehledů je senzitivita a specificita anti-CCP protilátek pro RA lepší než stejné údaje týkající se RF. Vzhledem k jejich specifičnosti mohou anti-CCP pomoci v diferenciální diagnóze. Velice důležitý je také jejich prognostický význam, neboť jejich přítomnost souvisí se závažnějším průběhem RA. Aktivovaná PAD může přeměnit arginin na citrulin v různých proteinech, např. fibrinu, vimentinu, histonech. V současné době jsou pro diagnostiku RA k dispozici rovněž komerčně dostupné soupravy pro detekci anti-MCV (mutovaného citrulinovaného vimentinu). V souvislosti s diferenciální laboratorní diagnostikou SLE stojí za zmínku detekce antinukleozomálních protilátek a anti-C1q protilátek, které jsou přítomny zvláště u nemocných se SLE a nefritidou a jsou detekovány ve stále větším počtu rutinních laboratoří. U nemocných a revmatickým postižením nemohou být také opomenuta vyšetření na přítomnost protilátek proti tkáňové transglutamináze a endomyziálních protilátek, umožňující diferenciální diagnostiku celiakie. V rámci laboratorní diagnostiky revmatických onemocnění není ze strany laboratorního pracovníka zanedbatelný popis cytoplazmatického fluorescenčního obrazu, který je stále v poměrně velkém počtu imunologických laboratoří opomíjen (anti-Jo-1 a anti SRP protilátky pro diferenciální diagnostiku PM/DM, anti-vimentinové protilátky u chronických revmatických a jaterních onemocnění, SLE, a Crohnovou chorobou, anti-vinkulinové protilátky u autoimunitních onemocnění např. myasthenia gravis a imunitní trombocytopenie, anti-desminové protilátky u RA a relabující polychondritidě, protilátky proti tropomyozinu u nemocných s RA a systémovou sklerózou, protilátky proti cytokeratinu u pacientů s RA, autoimunitními hepatitidami, malobuněčným karcinomem plic a Crohnovou chorobou, protilátky proti aktinu u nemocných s aktivní hepatitidou, PBC a smíšeným onemocněním pojiva). Rovněž důležité je upozornění na výskyt protilátek proti mitochodriím (u nemocných s PBC, u nemocných se sklerodermií, CREST, SLE a SS) a protilátek proti ribozomům (10–20 % SLE nemocných bez přítomnosti ds DNA protilátek, u nemocných s neuropsychiatrickými symptomy).

Závěr. Imunologické vyšetřovací metody (stejně jako jiná laboratorní vyšetření) je nutno posuzovat komplexně a vždy s ohledem na klinický stav pacienta.

6. JAK V PRAXI HODNOTIT BIOCHEMICKÉ OSTEOLOGICKÉ MARKERY

Štěpán J.

Revmatologický ústav Praha

V klinické praxi je zatím hlavním kritériem mechanické odolnosti kosti a rizika zlomenin hodnocení množství kostního minerálu (areal BMD pomocí DXA v páteři a v prox. femoru) spolu s informací o věku a prevalentních zlomeninách. Nezávisle na těchto faktorech však o riziku zlomenin vypovídají různé ukazatele materiálového složení a prostorového uspořádání kostní hmoty (kvalita minerálu a organické kostní hmoty, elasticita a mineralizace kosti, mikroarchitektura kosti, kumulace mikropoškození kosti). Klinicky významné informace o některých z těchto ukazatelů lze získat neinvazivně in vivo pomocí vysokorozlišující MRI a QCT, a invazivně pomocí histomorphometrie a vysokorozlišující microQCT vzorku kosti získané biopsií. Všechny tyto aspekty kvality kosti jsou významně závislé na stupni remodelace kosti. V klinické praxi lze získat představu o celotělové úrovni kostní remodelace pomocí biochemických markerů, z nichž některé vypovídají o počtu a aktivitě osteoblastů a osteoklastů (kostní ALP, osteokalcin, osteoklastická ACP) a jiné o stupni syntézy a degradace kolagenu typu I (S-PINP, PICP, CTX-MMP, S- a U-CTX a NTX). Markery jsou prakticky výhodné při diferenciální diagnostice a při monitorování léčby metabolických a nádorových onemocnění skeletu, mj. při identifikaci non-responderů a nemocných, kteří neužívají léčbu doporučeným způsobem. U nemocných léčených raloxifenem a aminobisfosfonáty tak markery nepřímo a nezávisle na BMD vypovídají o snížení rizika zlomenin. Pokles rizika zlomenin obratlů při antiresorpční léčbě je ze 3–30 % vysvětlen zvýšením BMD a ze 70–97 % snížením osteoresorpce. Biochemické markery remodelace kosti také umožňují identifikovat nemocné s nadměrně utlumenou remodelací a pomáhají tak zajistit dlouhodobou bezpečnost antiresorpční terapie. Při osteoanabolické léčbě teriparatidem nebo intaktním PTH vypovídá časné a průkazné zvýšení markerů novotvorby kosti o dlouhodobé účinnosti léčby a umožňuje identifikaci nemocných, u kterých je třeba dlouhodobé pokračování léčby přehodnotit. Klinický přínos hodnocení markerů je limitován specifickými analytickými aspekty a preanalytickými vlivy. Zavedení markerů do klinické praxe vyžaduje standardizaci metod a program kontroly kvality výsledků měření. Důležité bude také definovat kritéria zvýšené nebo nadměrně snížené remodelace kosti s ohledem na referenční rozmezí pro jednotlivé markery a lépe charakterizovat markery s ohledem na možné geografické, rasové a klinické vlivy.

7. abstrakt nedodán

8. PŘÍNOS KAPILAROSKOPICKÉHO VYŠETŘENÍ V DIAGNOSTICE SYSTÉMOVÝCH ONEMOCNĚNÍ POJIVA

Bečvář R., Štork J.¹

Revmatologický ústav Praha, ¹Kožní klinika

1. LF UK a VFN Praha

Raynaudův fenomén (RF) je častý příznak systémových onemocnění pojiva (SOP). Kapilaroskopické vyšetření má v diagnostice RF nezastupitelné místo. In vivo jsou kapilaroskopickému vyšetření nejsnáze přístupné kapiláry v oblasti nehtových valů. V kapilaroskopickém obraze je jedním z hlavních hodnocených kritérií počet kliček. Za fyziologických podmínek jsou do krevního oběhu zapojeny všechny kapiláry. Při různých patologických stavech je jejich počet buď zmnožen, nebo snížen. Současně lze pozorovat různorodé, často i bizarní tvary kliček. K nejčastějším kapilaroskopickým změnám při SOP patří: Nález dilatovaných kapilárních kliček tzv. megakapilár nebo gigantů umožní odlišit pacienty s podezřením na sekundární RF od ostatních patologických procesů, jako je diabetes mellitus či akrocyanóza. Megakapiláry byly nalezeny ve 100 % u pacientů se systémovou sklerodermií (SSc), v 86 % u dermatomyozitidy (DM) a v 56 % u nediferencovaných SOP.

Hemoragie se jeví jako tmavá skvrna, která vzniká v důsledku narušení kapilární stěny. Tvar a barva hemoragií jsou ovlivněny degradací hemoglobinu. Záchyt hemoragií je považován za projev časné fáze SSc. Tvarové změny kliček jsou poměrně charakteristické u SSc. Kličky jsou často bohatě vinuté, setkáváme se s různorodými tvary.

Angiogeneze u SOP se projevuje tzv. keříčkováním, kdy shluky kapilár vytvářejí útvary složené ze štíhlých i rozšířených kliček, které připomínají keříky. Někdy mají formu klubíček a při tomto nálezu je nutno pomýšlet na DM.

Vymizení kapilár – průkaz avaskulárních zón je považován za vysoce specifický projev sekundárního RF. U pacientů se SSc je odhadováno, že počet normálních kliček může být snížen až na 20 %, ale v menší míře se může objevit u dalších SOP.

Závěr. Rozpoznání a správné vyhodnocení popsaných změn je východiskem k diagnostice iniciálních stadií SOP. Včasné zahájení léčby pak může zlepšit prognózu nemocných.

Toto sdělení bylo připraveno v rámci řešení Výzkumných záměrů MZd ČR č. 0002372801

9. a 10. abstrakta nedodána

SPONDYLARTRITIDY

13. 12. 2007

1. PROTILÁTKY PROTI CITRULINOVANÝM PEPTIDŮM A CITRULINOVANÉMU VIMENTINU U PSORIATICKÉ ARTRITIDY

Šedová L.

Revmatologický ústav Praha

Úvod. V souvislosti s novými léčebnými postupy u zánětlivých artropatií (např. biologická léčba) vyvstává nutnost správného diagnostického zařazení pacientů a predikce dalšího vývoje v časných fázích onemocnění. Revmatoidní faktory (RF) jsou dg. kritériem revmatoidní artritidy (RA), ale mohou být přítomny i u menší části pacientů s psoriatickou artritidou (PsA). Jejich prediktivní význam pro posouzení závažnosti onemocnění u PsA není velký. Protilátky proti cyklickým citrulinovaným peptidům (anti-CCP) mají vysokou specificitu i senzitivitu pro RA v časných stadiích a dosud nejvyšší prediktivní hodnotu pro vývoj destrukcí.

Nedávno byla publikována práce, která prokazuje přítomnost těchto protilátek i u menší části pacientů s PsA (1). Přítomnost těchto protilátek byla asociována s polyartikulárním postižením ale nikoliv s přítomností erozí. U části pacientů se pravděpodobně jednalo spíše o koincidenci psoriázy s RA, u jiných ale nebylo možno vyloučit koincidenci obou RA a PsA.

Protilátky zaměřené proti modifikovanému citrulinovanému vimentinu (anti-MCV) patří do rodiny autoprotilátek proti citrulinovaným peptidům. Jejich přítomnost u RA má obdobnou výpovědní hodnotu jako anti-CCP (2). U PsA nebyla tato autoprotilátka testována.

Cíl studie. Zjistit výskyt anti-CCP protilátek a anti-MCV v kohortě pacientů s PsA.

Stanovit význam těchto autoprotilátek v diagnostice PsA a případně v predikci vývoje onemocnění.

Metodika. U pacientů s PsA, sledovaných dlouhodobě v Revmatologickém ústavu v Praze byly stanoveny sérové hladiny anti-CCP2 a anti-MCV. Diagnóza PsA byla stanovena na základě kritérií Molla a Wrighta. Sérové hladiny anti-CCP2 byly stanoveny. Metodou ELISA (Eurodiagnostika, Germany), anti-MCV metodou ELISA (Orgentec, Germany).

Výsledky. Z databáze pacientů s RA byl výsledek vyšetření obou autoprotilátek k dispozici u 71 pacientů. Přítomnost alespoň jedné z protilátek byla zjištěna u 12,7 % pacientů. Pozitivita anti-CCP byla zjištěna u 5,6 %, pozitivita anti-MCV u 11,2 %, pozitivita obou autoprotilátek u 4,2 %, anti-CCP+/anti-MCV– u 1,4 %, anti-CCP-/anti-MCV+ u 7,0 % a anti-CCP-/anti-MCV– u 89 % pacientů.

Diskuse. Nejčastější u našich pacientů byla nepřítomnost obou autoprotilátek. Přítomnost anti-MCV byla 2krát častější než anti-CCP, podobně byla častější přítomnost anti-MCV při nepřítomnosti anti-CCP než naopak. Ze všech pacientů s přítomností alespoň jedné protilátky byla jen u 1 pochybnost o diagnóze PsA vzhledem k rtg obrazu odpovídajícímu spíše RA. Přítomnost těchto autoprotilátek tedy nevylučuje diagnózu PsA.

Pozoruhodný je vztah přítomnosti těchto protilátek k erozím. Všichni anti-CCP pozitivní a 7 z 8 anti-MCV pozitivních pacientů měli erozivní formu artritidy. Interpretace těchto výsledků je při malém počtu pacientů obtížná, ale lze předpokládat, že přítomnost těchto autoprotilátek by mohla být prediktorem závažného průběhu PsA

Literatura u autora

2. abstrakt nedodán

3. ZPŮSOBY LÉČBY VE STŘEDNÍ A VÝCHODNÍ EVROPĚ A KVALITA ŽIVOTA NEMOCNÝCH S ANKYLOZUJÍCÍ SPONDYLITIDOU

Pavelka K.

Revmatologický ústav Praha

Cíle studie. Získat informaci o demografickém a klinickém profilu pacientů s ankylozující spondylitidou, informaci o aktivitě jejich nemoci, předcházející a současné léčbě a proporci pacientů léčených konvenčními léky, kteří jsou považovanými za kandidáty anti-TNF léčby.

Metody. účastníci byli revmatologové ze 7 středoevropských států a každý z těchto expertů zařadil 3–5 pacientů s AS, kteří nebyli nikdy léčeni anti-TNF. Byli požádáni, aby každý učinil klinické rozhodnutí, zda-li je pacient vhodný kandidát pro anti-TNF léčbu.

Výsledky. Bylo analyzováno 1506 pacientů. Podle expertů bylo u pacientů, kteří nebyli v minulosti léčeni anti-TNF 61 % kandidátů na anti-TNF léčbu. Kandidáti měli vyšší klinickou aktivitu nemocí a horší funkční poškození a celkově měli nižší kvalitu života. Pouze 38 % z nich splňovalo kritéria ASAS pro anti-TNF léčbu (BASDAI > 4 a 2 selhání NSA). Naopak pouze 16 % z ne-kandidátů splňovalo ASAS doporučení.

Závěr. Více než polovina pacientů současně léčených konvenčními léky by byla vhodná pro anti-TNF léčbu. Revmatologové považují aktivitu ankylozující spondylitidy za nejdůležitější faktor při iniciaci na anti-TNF léčbu, ale v určitých případech jejich doporučení nejsou v souladu s doporučeními ASAS.

4. ÚČINNOST A BEZPEČNOSTI ANTI-TNF@ LÉČBY U PACIENTŮ S ANKYLOZUJÍCÍ SPONDYLITIDOU V ČESKÉM NÁRODNÍM REGISTRU ATTRA

Forejtová Š., Mann H., Jarošová K., Chroust K.¹,

Pavelka K.

Revmatologický ústav Praha, ¹Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita, Brno

Cíle studie.Hodnotitúčinnost a bezpečnost TNFα blokující léčby u pacientů s ankylozující spondylitidou (AS) v České republice.

Metodika. U pacientů s AS, kteří byli dosud léčeni standardním způsobem v revmatologických ambulancích v celé České republice a kteří splňovali kritéria České revmatologické společnosti pro terapii biologickými léky, byla zahájena TNFα blokující léčba, a to buď infliximab infuzně 5 mg/kg v týdnu 0, 2, 6 a dále každý šestý týden, nebo etanercept subkutánně v dávce 50 mg týdně nebo adalimumab v dávce 80 mg subkutánně každých 14 dnů. Údaje u onemocnění pacientů i o průběhu léčby byly zaznamenávány do databáze v Českém národním registru ATTRA. Účinnost léčby byla hodnocena pomocí CRP, FW, indexu BASDAI, BASFI a pomocí dotazníků o kvalitě života (HAQ, EuroQol, SF 36). Klinická účinnost byla hodnocena ve 12., 24. a 48. týdnu léčby. Bezpečnost léčby byla sledována po celou dobu podávání anti-TNFα. Průměrná doma trvání terapie byla 78±7,2 měsíců, medián 54,3 měsíců.

Výsledky. Léčby byla hodnocena u 308 pacientů (72,5 % mužů). 37 % pacientů mělo axiální formu postižení, 45 % mělo rizomelickou a 18 % mělo periferní formu postižení. Průměrný věk byl 31,8±8,3 let a průměrná délka trvání nemoci byla 8,3± roku. Průměrný věk v době diagnózy onemocnění byl 25,7±7,3 let. Průměrná hodnota BASDAI skóre na počátku léčby byla 6,0±1,7 (cm), její hodnota se snížila k 1,7±1,4 po 24 týdnech léčby a k hodnotě 1,2±1,1 po 48 týdnech podávání (p<0,001 pro týden 24 i 48). Hodnota CRP se snížila rychle a výrazně během prvních 12 týdnů z 36,0 ± 25,4 mg/l na hodnoty 3,3 ± 5,2 mg/l a toto snížení se projevovalo i v týdnu 24 (4,7 ± 6,8 mg/l) a v týdnu 48 (5,2 ± 8,1 mg/l, p<0,001 pro týden 12, 24 i 48). Průměrná hodnota FW se snížila z 30,7,0 ± 29,3/h v týdnu 0 na hodnoty 8,9 ± 10,9/h v týdnu 12 (p<0,00l) a na 10,6 ± 12,0/h v týdnu 48 (p<0,00l). Jasné a signifikatní zlepšení bylo zjištěno při sledování kvality života. Průměrná hodnota EuroQol se zvýšila během prvních 24 týdnů z 0,3 ± 0,3 na 0,6 ± 0,3 a na hodnotu 0,7 ± 0,4 v týdnu 48 (p<0,001 pro obě změny v týdnech 0–24 i v týdnech 0–48 ).V dotazníku SF 36 bylo největší zlepšení zjištěno při hodnocení omezení fyzické funkce (změna z 24,5 ± 34,5 v týdnu 0 k hodnotě 78,1 ± 24,8 v týdnu 48, p<0,001) a při hodnocení vitality (změna z 35,1 ± 16,5 v týdnu 0 k 63,1 ± 16,9 v týdnu 48, p<0,001). U pacientů byl zaznamenán pokles výskytu plného invalidního důchodu a vzestup částečného inv. důchodu, došlo k poklesu pracovní neschopnosti. Hodnocení bezpečnosti bylo prováděno po celou dobu léčby. 26 pacientů (24 %) ukončilo léčbu (13 z důvodů nežádoucích účinků, 7 pacientů s důvodů neúčinnosti, 2 pacienti pro špatnou spolupráci, a 4 z důvodů remise onemocnění. Byly zaznamenány 4 vážné nežádoucí účinky (v jednom případě epiglotitida, která začala 12 hodin po druhé infuzi infliximabu, v jednom případě hospitalizace pro renální insuficienci při amyloidóze, v jednom případě hospitalizace pro intersticiální mnefritidu a v jednom případě bylo zaznamenáno úmrti pro miliární tuberkulózu).

Závěr.V registru ATTRA byla prokázána rychlá a trvající účinnosti anti-TNFα léčby u pacientů s AS. Vzhledem k riziku infekčních komplikací, především tuberkulózy, je potřeba pečlivě provádět screeningová vyšetření před zahájením i během léčby k eliminování rizika jejich rozvoje.

Podporováno výzkumnými záměry

MZ NO: 000 000 23728

5. EXTRASKELETÁLNÍ PROJEVY ANKYLOZUJÍCÍ SPONDYLITIDY A JEJICH OVLIVNĚNÍ ANTI-TNF-ALFA LÉČBOU

Šenolt L.

Revmatologický ústav Praha

Spondylartritidy představují skupinu zánětlivých onemocnění projevujících se postižením úponů a axiálního skeletu a/nebo artritidou periferních kloubů. Mezi spondylartritidy patří ankylozující spondylitida, psoritická artritida, reaktivní artritidy, enteropatické artritidy a nediferencované spondylartritidy. Pro tato onemocnění je charakteristická genetická predispozice s přítomností antigenu HLA-B27 a relativně častý výskyt extraartikulárních manifestací v podobě očního, kožního a slizničního postižení, gastrointestinálních a kardiovaskulárních onemocnění, neurologických projevů, postižení ledvin či přítomnost osteoporózy. Základ farmakoterapie představují nesteroidní antirevmatika a chorobu modifikující léky v závislosti na typu a aktivitě spondylartritidy. Biologická terapie inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru (TNF)-alfa představuje velmi účinnou léčbu pacientů s aktivní formou ankylozující spondylitidy, psoriatické a enteropatické spondylartritidy. Kromě účinného ovlivnění kloubního postižení, kožních a slizničních lézí bývají pozitivně ovlivněny také některé extraartikulární projevy spondylartritid. Ukazuje se, že TNF-alfa blokující léčba má pozitivní vliv na funkci cévního endotelu, aterogenezi, ovlivnění lipidového spektra a inzulinové senzitivity. Může také příznivě ovlivnit ukazatele metabolismu kosti a denzitu kostního minerálu. V této prezentaci je navíc objasněn vliv TNF-alfa blokující léčby na rizikové faktory kardiovaskulárního onemocnění a osteoporózu. Vedle snížení aktivity nemoci, zabránění progrese a zlepšení kvality života, může TNF-alfa blokující léčba představovat potenciálně další benefity pro pacienty s chronickým zánětlivým onemocněním.

FARMAKOTERAPIE REVMATICKÝCH ONEMOCNĚNÍ

6. Možnosti leflunomidu v léčbě časné RA

Suchý D.

Oddělení klinické farmakologie FN Plzeň

Pacienti s časnou revmatoidní artritidou (ERA) vyžadují podle aktuálních názorů co nejčasnější léčbu chorobu modifikujícími léky vycházející z aktivity onemocnění a přítomnosti nebo nepřítomnosti negativních prognostických faktorů. Terapeutickými cíly jsou maximální snížení aktivity onemocnění (předpokládá těsnou kontrolu aktivity, např.za použití DAS), event. navození remise, zabránění vzniku kloubních destrukcí a omezení funkční kapacity nemocných. Pacienti s nízkou aktivitou onemocnění a nepřítomností negativních prognostických faktorů mohou být iniciálně léčení antimalariky. V případě střední aktivity, nepřítomnosti erozí, nebo diagnostických pochybností (nediferencovaná artritida) je na místě použití sulfasalazinu. Pacienti s vyšší aktivitou choroby (vhodné vyhodnotit pomocí DAS) jsou indikováni k terapii metotrexátem. Období do nástupu efektu terapie je možno přemostit současným podáním kortikoidů, které v časné fázi RA mají pravděpodobně chorobu modifikující efekt. Léčba leflunomidem (LEF) je doporučována u pacientů s vysokou aktivitou onemocnění, zejména v přítomnosti negativních prognostických faktorů a s rychlým rozvojem kloubních erozí. LEF je dle aktuálních doporučení ČRS vyhrazen pacientům s kontraindikací nebo intolerancí jiných DMARD (MTX a SAS). Podle provedených klinických hodnocení je účinnost leflunomidu srovnatelná s metotrexátem a z dlouhodobého hlediska lepší oproti sulfasalazinu. To lze přisoudit jeho protizánětlivým a antidestruktivním vlastnostem. Základní mechanismus účinku vychází z inhibice de novo syntézy pyrimidinů, která vede k snížení buněčné proliferace CD-4 lymfocytů a omezení interakce mezi dendritickými buňkami a T buňkami. Analýza dat z klinických studií fáze III s leflunomidem provedená Smolenem a spol. (1) a Combem a spol. (2) potvrzuje dobrý klinický účinek LEF u DMARD, event. MTX – naivních nemocných s časnou RA a zpomalení strukturálních změn. Francouzská revmatologická společnost ve svém algoritmu léčby ERA r. 2004 doporučuje leflunomid jako alternativu k MTX u nemocných se střední aktivitou onemocnění (s přítomností strukturálních změn) a ve skupině silně aktivních nemocných (3).

Literatura u autorů

7. abstrakt nedodán

8. GELADRINK V LÉČBĚ GONARTRÓZY A EROZIVNÍ OSTEOARTRÓZY

Bečvář R., Bečvářová M., Böhmová J.¹, Dvořák Z.², Gatterová J.³, Pavelka K., Šírová K.⁴, Urbanová Z., Vlasáková V.⁵

Revmatologický ústav Praha, ¹Nestátní revmatologická ambulance Praha, ²Interní klinika FN u sv. Anny, Brno, ³Nestátní revmatologická ambulance Pardubice, ⁴Nestátní revmatologická ambulance Ostrava, ⁵Nestátní revmatologická ambulance České Budějovice

Kolagenní hydrolyzát může mít příznivý vliv u nemocných osteoartrózou (OA). Geladrink je kompozitní preparát obsahující navíc glukosaminsulfát, chondroitinsulfát, MSM a boswellin.

Cílem prvého hodnocení bylo ověřit účinnost Geladrinku u pacientů s OA kolene a porovnat ji s kolagenním hydrolyzátem a placebem. Cílem pilotního hodnocení bylo ověřit účinek Geladrinku u nemocných s erozivní osteoartrózou (EOA).

Do klinického hodnocení bylo zařazeno 144 nemocných, kdy 3 podskupiny se nelišily. Vstupním kritériem byl rtg nález gonartrózy II. a III. stupně a další hodnocení bolesti, funkčnost kloubů a biochemických parametrů.

Do pilotního hodnocení bylo zařazeno 5 žen s EOA. Všem bylo provedeno vstupní a po roce klinické a rtg vyšetření rukou. Zánětlivé změny na kloubech byly sledovány pomocí ultrasonografického vyšetření (USG).

U skupiny s Geladrinkem došlo k výraznějšímu potlačení bolesti kolenních kloubech při chůzi ve srovnání s placebem (p< 0,01), kdežto kolagenní peptidy nebyly účinnější. Ve skupině s Geladrinkem byly oproti placebu signifikantně snížené hladiny pyridinolinu (p< 0,03) a deoxypyridinolinu (p< 0,01). V této skupině poklesla spotřeba paracetamolu o 40 %.

U všech nemocných EOA došlo po 9 měsících k poklesu počtu bolestivých a oteklých kloubů, avšak po 3 měsících bez léčby u některých opět ke zhoršení. Po 6 měsících došlo ke zmírnění bolesti, později intenzita stoupala. U 2 nemocných došlo k subjektivnímu zlepšení a snížení počtu oteklých kloubů a současně v USG obraze k ústupu synovialitidy.

Geladrink byl signifikantně účinnější než placebo v ovlivnění bolesti v kolenních kloubech při chůzi, samotné kolagenní peptidy však nebyly účinnější. Ve skupině léčené Geladrinkem byly oproti placebu významně sníženy některé biomarkery. U nemocných EOA u 2 z 5 nemocných došlo k subjektivnímu a objektivnímu zlepšení. Současně byl v USG obraze zachycen ústup zánětlivých změn. Tolerance Geladrinku byla v obou klinických hodnoceních velmi dobrá.

(sponzorovaná přednáška firmou Orling s.r.o.)

9. OXAPROZIN V RODINĚ NESTEROIDNÍCH ANTIREVMATIK

Hrnčíř Z.

II. interní klinika LF UK a FN Hradec Králové

Cíl. Přehled stěžejních informací o derivátu oxazol-propionové kyseliny oxaprozin (OXA) s doplněním o zkušenost koordinátora multicentrické sondy s OXA.

Metodika. A. Farmakodynamický přístup k OXA vychází z toho, že protizánětlivý a analgetický efekt je způsoben inhibicí aktivity tří nestejných enzymových systémů: 1. V inhibici COX se chová jako neselektivní NSA; v kloubních tkáních dosahuje koncentrace potřebné k inhibici COX-2. 2. Blokuje hydrolýzu anandamidu, tj. hlavního ligandu kanabinoidních receptorů, regulujících přenos nociceptivních podnětů bolesti do vyšších etáží CNS. 3. Blokuje aktivitu fosforyláz potřebných pro aktivitu transkripčního faktoru NF-kappa B, modulujícího expresi nejméně 150 genů, vč. TNF alfa, Il-6, adhezních molekul, metaloproteináz aj. Při 95 % biologické dostupnosti dosahuje OXA po p.o. podání vrcholu plazmatické koncentrace za 3–5 h (poločas 50–60 h) s vyrovnáním hodnot během 4–7 dnů. Duální eliminace (moč, stolice) snižuje riziko toxicity z asymetrické akumulace katabolitů OXA. B) Klinické hodnocení v revmatologii: odpověď na OXA versus placebo a/nebo jiná NSA byla hodnocena v 51 studiích splňujících podmínky kvality v komparaci dávkování (princip tzv. obvyklých dávek), randomizaci, dvojím zaslepení a ve způsobu vyhodnocení. OXA byl u systémových zánětlivých revmatických nemocí, u osteoartrózy a lokálních algických syndromů srovnatelně účinným popř. účinnějším než standardní dávky jiných NSA. U periartritidy humeroskapulární byl v KRS signifikantně přínosnější než diklofenak. V ČR byl ověřován přínos OXA pro ambulantní revmatologickou praxi v otevřené, multicentrické tříměsíční studii. Signifikantním ziskem byl zvl. u revmatoidní artritidy a osteoartrózy váhonosných kloubů: mj. bylo možno snižovat vstupní dávku 1200 mg OXA na 600 mg denně.

Závěr. OXA je neselektivní NSA s ovlivněním anandamidových a od NF-kappa B odvislých mechanismů v supresi bolesti a zánětu. Validní metaanalýzy OXA versus jiná NSA ukázaly, že je přínosem pro léčbu zánětu a bolesti u řady revmatologických indikací, vč. některých s rezistencí na jiná NSA.

Sponzorovaná přednáška fy Medicom Int.

10. CHONDROITIN SULFÁT – UPDATE KLINICKÝCH STUDIÍ

Pavelka K.

Revmatologický ústav Praha

Chondroitin sulfát (CS) – patří mezi tzv. pomalu působící léky u OA (SYSADOA). V poslední době byly publikovány některé nové studie o jeho klinickém využití.

Souhrnnou práci o mechanismu účinku CS publikoval Monfort a spol. Za významné, možné účinky CS označil: snížení apoptózy chondrocytů, zvýšení syntézy prosteoglykanů, snížení aktivity MMP 3, MMP 3 a MMP 13, dále pak protizánětlivé účinky a možný pozitivní vliv na subchondrální kost.

Nezávislou, kontrolovanou, randomizovanou studií byla šestiměsíční studie GAIT, organizována NIH v USA. Do studie bylo zařazeno celkem 1538 pacientů, kteří byli zařazeni do jedné z 5 skupin: glukosamin (GS), chondroitin sulfát (CS), kombinace GS CS, celekoxib a placebo. Pokud se analyzovala celá skupina, byl pouze celekoxib účinnější než placebo (70,1 % vs. 60 %, p = 0,008). Nicméně u podskupiny pacientů se střední a silnou bolestí byla kombinace GS CS účinnější než placebo (79,2 % vs. 54,3 %, p = 0,002), zatímco celekoxib byl pouze hraničně účinnější (p = 0,06).

Studie STOPP byla 2letá, randomizovaná, kontrolovaná studie s aplikací chondroitin sulfátu a placeba u nemocných s gonartrózou. Pro hodnocení rtg progrese byla použita rentgenová technika flektovaných kolen a digitálního počítačového měření šířky kloubní štěrbiny (Lyon Schuss view). CS signifikantně zpomaloval zúžení kloubní štěrbiny oproti placebu (0,10 vs. 0,24 mm, p = 0,001). Redukce bolesti byla statisticky signifikantní oproti placebu v měsících 3–9.

Chondroitin sulfát je doporučován i pro léčbu gonartrózy a koxartrózy v Doporučeních EULAR.

Při léčbě chondroitin sulfátem zůstávají i některé otevřené otázky: a) zda-li je vhodnější monoterapie CS nebo kombinace CS GS, b) intermitentní vs. kontinuální podávání, c) jaká je účinnost léku a jaká nutritiva, d) vliv na rtg progresi i s pomocí dalších technik, e) činnost v jiných lokalizacích než kolenní kloub.

OSTEOPORÓZA

11. MECHANISMY VZNIKU OSTEOPORÓZY INDUKOVANÉ GLUKOKORTIKOIDY

Skácelová S.

Revmatologický ústav Praha

Patogeneze kostní ztráty navozené nadbytkem steroidů není zatím zcela objasněna. Klasický patofyziologický model je postaven na čtyřech hlavních pilířích. Na prvním místě se uvádí vliv glukokortikoidů na kostní buňky, ať už přímý nebo zprostředkovaný růstovými faktory či cytokiny kostního mikroprostředí. Glukokortikoidy interferují s metabolismem kalcia – snižují intestinální resorpci a zvyšují vylučování kalcia ledvinami. Kortikoidy rovněž inhibují sekreci hypofyzárních gonadotropinů, což rezultuje v hypogonadismus. Mezi patogenetickými mechanismy bývá tradičně uváděna také steroidy navozená myopatie, která vede k poklesu fyzické aktivity a ztrátě stimulačního působení pohybu na skelet. Role parathormonu v patogeneze kortikoidy navozené kostní ztráty je stále předmětem výzkumu. Dosavadní výsledky naznačují, že k sekundární hyperparatyreóze nedochází.

Klíčovým patofyziologickým dějem způsobujícím kvantitativní úbytek kostní hmoty a změnu jejích kvalitativních vlastností je pomalu postupující, ale setrvalý pokles novotvorby kosti. Pokles osteoformace je dán snížením počtu funkčních osteoblastů, schopných produkovat kolagen typu I. Glukokortikoidy odklánějí diferenciaci mezenchymální prekurzorové buňky od osteoblastické linie ve prospěch adipocytární buněčné linie, navíc negativně ovlivňují funkci osteoblastů a podporují jejich apoptózu. Na počátku dlouhodobé expozice steroidům se však výrazněji uplatňuje vliv kortikoidy navozené zvýšené exprese RANKL osteoblasty. Prostřednictvím systému RANKL/RANK/OPG je přechodně akcelerována osteoklastogeneze a dochází k mohutné osteoresorpci.

V současnosti se pozornost výzkumu upírá ke studiu vlivu nadbytku glukokortikoidů na genovou expresi matrixových metaloproteináz, růstových a transkripčních faktorů, cytokinů, jejich vazebných proteinů a receptorů v kostním mikroprostředí. Novější koncepce rozdělují mechanismy účinku glukokortikoidů na genomické a specifické i nespecifické negenomické.

12. ZÁVISLOST MEZI STUPNĚM INVALIDIZACE A ZRYCHLENÍM ÚBYTKU KOSTNÍ HMOTY U NEMOCNÝCH S ROZTROUŠENOU SKLERÓZOU, LÉČENÝCH GLUKOKORTIKOIDY

Štěpán J., Šavrdová E.

Revmatologický ústav Praha

Dlouhodobé užívání glukokortikoidů i v poměrně nízkých dávkách je nejčastější příčinou sekundární osteoporózy, zejm. u pacientů s revmatoidní artritidou, onemocněním dýchacího ústrojí, kožními chorobami a roztroušenou sklerózou. Glukokortikoidy, ale také zhoršení fyzické aktivity zvyšují riziko zlomenin, nezávisle na množství kostního minerálu.

Cílem studie. bylo posoudit závislost mezi stupněm invalidizace a zrychlením úbytku kostní hmoty u nemocných s roztroušenou sklerózou, léčených glukokortikoidy. Bylo přitom přihlédnuto k dalším významným faktorům, přispívajícím k úbytku kostní hmoty.

Metody. Do studie bylo zařazeno 190 osob (156 žen a 34 mužů, průměrný věk 44 let) s roztroušenou sklerózou diagnostikovanou v průměru před 14 lety, léčených glukokortikoidy v průměrné denní dávce 7,1 ± 2,7 mg/den. Do sestavy sledovaných osob nebyli zařazeni nemocní trpící jinými metabolickými chorobami skeletu, ani pacienti léčení léky ovlivňujícími metabolismus skeletu. Všichni nemocní měli zajištěn doporučený denní příjem vápníku a vitaminu D, ať již v potravě, nebo suplementaci. Pohybová aktivita nemocných byla hodnocena podle způsobilosti k chůzi pomocí Kurtzkeho škály (KEDDS). Denzita kostního minerálu (BMD) v bederní páteři a v proximálním femoru byla stanovena pomocí dvouenergiové rentgenové absorpciometrie (Delphi A, Hologic, USA) na začátku studie a po 2 ± 0,9 letech. Vzorky krve byly odebírány ráno do 9 hodin u nemocných, kteří přes noc lačněli. Normativní koncentrace sledovaných sérových markerů (aminoterminálního propeptidu prokolagenu typu I, PINP, C-terminálního telopeptidu kolagenu typu I, beta CTX a N-MID osteokalcinu, OC) byly získány u 140 zdravých žen před menopauzou.

Výsledky. Rychlost úbytku kostní hmoty v celkovém proximálním femoru byla hodnotitelná u 84 pacientů. Za rok se u nich BMD v celkovém proximálním femoru snížila o 2,6 ± 2,8 %. Průměrná koncentrace beta CTX byla u těchto nemocných 357 ng/l (rozmezí 1 SD, 188–678 ng/l), tedy významně vyšší než u kontrolní skupiny (p<0,01). Koncentrace degradačního produktu kolagenu typu I, beta CTX statisticky významně positivně korelovala s rychlostí úbytku kostní hmoty v celkovém proximálním femoru (r = 0,39, p<0,001). Statisticky významná korelace byla také zjištěn mezi koncentracemi beta-CTX a KEDS (r = 0,32, p<0,005). Při vícerozměrné regresní analýze byla rychlost úbytku kostní hmoty v proximálním femoru statisticky vysoce významně závislá na hodnotě KEDDS (p ≤ 0,001).

Závěr. Studie prokázala statisticky vysoce významnou korelaci mezi stupněm imobilizace nemocných roztroušenou sklerózou a rychlosti úbytku kostní hmoty. Pacienti s koncentracemi CTX nad horní hranicí normálních hodnot tedy mohou profitovat nejenom z antiresorpční léčby, ale zejména ze systematické mobilizace.

13. RIZIKOVÉ FAKTORY A ABSOLUTNÍ RIZIKO ZLOMENINY KYČLE

Marešová K., Vaculík J.¹, Šimková G., Skácelová S.,

Štěpán J., Pavelka K.

Revmatologický ústav Praha, ¹Ortopedická klinika FN Bulovka

Osteoporóza je systémovým metabolickým onemocněním skeletu charakterizovaným poruchou mechanické odolnosti kosti a v důsledku toho zvýšeným rizikem zlomenin. Mechanická odolnost kosti je podmíněna množstvím a kvalitou kostního minerálu a organické matrix, mikroarchitekturou a makroarchitekturou kosti a dalšími aspekty kvality kostní hmoty. Vyhledáni a včas léčeni mají být nemocní s významným absolutním rizikem osteoporotické zlomeniny. Dosud se o tom rozhoduje pouze podle množství kostního minerálu (BMD) v osovém skeletu. Ve skutečnosti však nebyl nikdy zjištěn práh BMD, po jehož překročení by byla zlomenina nevyhnutelná. Většina zlomenin dokonce vzniká u osob, které mají jen osteopenii. O snížené mechanické odolnosti kostí a tedy i riziku zlomenin vypovídají nezávisle na BMD klinické rizikové faktory (CFR). Cílem studie bylo posoudit jejich výpověď a výpověď jejich kombinace s BMD u nemocných vyšetřených bezprostředně po ošetření zlomeniny kyčle.

Pacienti a metody. Bylo vyšetřeno 78 pacientů, 56 žen (prům. věk 77 ± 8 let, BMI 25,5) a 22 mužů (prům. věk 75 ± 10 let, BMI 25,9). Pouze 3 pacienti byli dříve léčeni pro osteoporózu. Denzita kostního minerálu (BMD) byla stanovena osteodenzitometricky (Prodigy, GE Lunar). Dále byly hodnoceny silné CFR (prodělané atraumatická zlomeniny v rodinné a osobní anamnéze), faktory středně významné (léčba glukokortikoidy, revmatoidní artritida, laboratorní ukazatele sek. hyperparathyroidismu a malnutrice), a faktory slabé (kouření, alkoholismus).

Výsledky. Osteodenzitometricky byla zjištěna osteoporóza u 61 % pacientů. Zlomeniny u rodičů byly uvedeny u 15 % pacientů, sekundární příčiny osteoporózy byly v 60 %, nízká koncentrace albuminu séra v 17 %, kouření v 15 % a alkoholismus u 4 % pacientů. Absolutní riziko prodělat zlomeninu během 10 let (AR-10), hodnocené jen na základě BMD, věku a pohlaví (JCAR 2005, 56, 178) bylo u 48 % pacientů vyšší než 20 % a u 18 % nemocných bylo 10–20 %. Při hodnocení výsledku osteodenzitometrie a CFR podle kritérií W.H.O. (Kanis JA et al. Osteoporos Int 2007;18:1033) bylo AR-10 u 49 % pacientů vyšší než 20 % a u 35 % nemocných bylo 10–20 %. Pokud se uvažovaly jen klinické faktory rizika zlomeniny (bez BMD), bylo AR-10 u 60 % pacientů vyšší než 20 % a u 25 % nemocných bylo 10–20 %. CFR tedy vysvětlovaly 40 % variability AR-10 stanoveného podle BMD a CRF.

Závěr. Nejméně u poloviny všech nemocných se zlomeninou kyčle bylo riziko zlomeniny mimořádně vysoké. U nich by tedy osteodenzitometrické vyšetření neovlivnilo rozhodnutí o nutnosti léčby. U 14 % pacientů se zlomeninou kyčle vypovídaly shodně všechny uvedené odhady AR-10 o riziku nižším než 10 % a je nutné zvažovat další faktory rizika zlomeniny (pády). Měření BMD přispívalo k rozhodnutí o stupni AR10 jen u třetiny pacientů.

14. ČESKÁ KOSTNÍ DYSPLAZIE

Mařík I.¹, Kuklík M.¹, Maříková O.¹, Kozlowski K.²

¹Ambulantní Centrum pro vady pohybového aparátu, Praha, ²Department of Medical Imaging, The Children’s Hospital, Wesmead NSW 2145, Sydney, Australia

Kostní dysplazie (KD) jsou vývojové poruchy chrupavčité, kostní a pojivové tkáně. Primární KD vznikají následkem mutace genů, které se fenotypicky projevují v chondrooseální tkáni. Sekundární KD jsou způsobeny abnormalitami extra-oseálních faktorů se sekundárními účinky na kostní systém, a to metabolickými a hormonálními chorobami. Diagnostikovat RCH jako KD je nepravděpodobné. Může se to stát pouze v časných stadiích vyšetřování bez zhodnocení rentgenologického vyšetření a biochemických testů. U KD jsou revmatické testy negativní. K časné chybné diagnóze může dojít u některých forem chronické artritidy zejména oligoartritis, polyartrtitis a juvenilní ankylozující spondylitis. Diagnostikovat RCH u pacienta s KD je možné s větší pravděpodobností v časné fázi vyšetřování u těchto tří kostních dysplazií: progresivní pseudorevmatická chondrodysplazie, autosomálně dominantní spondyloartropatie a Česká kostní dysplazie. Dignostikovat jinou KD jako RCH je vysoce nepravděpodobné. Česká kostní dysplazie je nově diagnostikovaná autosomálně dominantní kolagenopatie typu 2. Primárně byla popsaná jako Progresivní pseudoreumatoidní artritida s hypoplastickými prsty (OMIM# 609162) v roce 2004 (Mařík et al.). V dalších pracích již byla uveřejněna s označením Česká dysplazie – metatarzální typ (Kozlowski et al. 2004, Mařík et al. 2005). Tato kostní dysplazie je charakteristická normální postavou a zvláštními abnormalitami fenotypu zejména zkrácením 3.–5. prstu obou nohou. Významnými symptomy České kostní dysplazie jsou chronické bolesti zad a velkých kloubů dolních končetin, konkrétně kyčelních kloubů. Těžká (bolestivá) progresivní artropatie se objevuje již v dětství. Rentgenogramy ukazují mírnou platyspondylii (někdy předozadní prodloužení těl obratlů), nepravidelnosti krycích destiček se zúžením meziobratlových prostorů (disků), zúžení kloubních štěrbin postižených kloubů dolních končetin, koxartrózu a dysplastické změny na pánvi. Páteřní kanál v lumbální krajině v předozadní projekci má pravoúhlý tvar. Typická je postaxiální hypoplazie metatarzů.

V kazuistických sděleních jsou prezentováni pacienti ze 2 rodin, u kterých byla prokázána bodová mutace typu substituce argininu v pozici 75 (275) za cystein v genu COL2A1 (Hoornaert et al. v tisku).

15. POKROKY VE FARMAKOLOGICKÉ LÉČBĚ OSTEOPOROTICKÝCH ZLOMENIN STRONCIUM RANELÁTEM

Jenšovský J.

Osteocentrum Ústřední vojenské nemocnice Praha – Střešovice

Osteoporóza je chronické onemocnění způsobené dysbalancí mezi odbouráváním a novotvorbou kosti. Dochází ke zvýšení kostní resorpce a redukci kostní formace na periostálním i endostálním povrchu. Primárním cílem léčby je v souladu s doporučeními WHO snížení rizika zlomenin. Podpora formace kostní tkáně je jistě požadavkem logickým, ale velmi obtížně realizovatelným. Pokusy o léčbu osteoanabolickou byly historicky velmi ojedinělé a až na výjimky neúspěšné. Naopak využití antiresorpčního principu je dnes základem klinické péče v léčbě osteoporózy. Je třeba mít na paměti, že hormonální substituční léčba, selektivní modulátory estrogenních receptorů i nejrozšířenější bisfosfonáty vedou nejen k útlumu resorpce, ale současně i k útlumu formace kostní tkáně.

Z patofyziologie osteoporózy logicky vyplývá, že ideální prostředek na její léčbu by měl současně snižovat kostní resorpci a současně také zvyšovat kostní formaci, mělo by dojít k rozpojení („uncoupling“) tohoto bludného kruhu. První látkou, která toto umožňuje je stroncium ranelát. Jedná se o zcela nový typ léku s unikátním duálním mechanismem účinku.

Při podání stroncium ranelátu dochází k ovlivnění složky minerální i organické, kolagenní i nekolagenní. Víme že na úrovni buněčné vede jeho podávání k ovlivnění obou buněčných řad. Z hlediska osteoblastů dochází k zvyšování jejich replikace a zvyšování syntézy kolagenu, z hlediska osteoklastů dochází k snížení jejich diferenciace a aktivity a zvyšování jejich apoptózy. Víme také, že SR je velmi efektivním atomistou kalcium – sensing receptoru. Podle posledních poznatků vede podávání SR k ovlivnění systému RANK-RANKL- osteoprotegerin. Dochází k ovlivnění prostaglandinů a růstových faktorů. Mechanismus působení SR je nepochybně velmi komplexní, mnohoúrovňový a při jeho zkoumání byly učiněny významné pokroky. Neznáme asi ještě v plné šíři detailní mechanismy působení SR na všech zkoumatelných úrovních, ale to jsme neznali ani u bisfosfonátů v době jejich klinického rozšiřování. Primárním cílem terapie je snížení rizika zlomenin a mechanismy k tomuto cíli vedoucí jsou jistě mnohočetné.

Stroncium ranelát je lék, který má validní data na snížení rizika zlomenin vertebrálních i nonvertebrálních po jednom roce, 3 letech i 5 letech užívání a to vždy specificky i na fraktury krčku femoru. Je prokázáno, že funguje v léčbě osteopenie i osteoporózy, že funguje v každém věku i ve velmi vysokých decenniích a v klinicky nesmírně rizikových situacích. Stroncium ranelát účinkuje u žen s prevalentními frakturami stejně jako bez nich, účinkuje bez ohledu na iniciální kostní obrat. Tyto efekty byly verifikovány nejen v klinických studiích ale i histomorfometricky. Novinkou je, že osteoanabolický efekt stroncium ranelátu zlepšil strukturu kosti dokonce i u pacientů s předchozí léčbou bisfosfonáty.

(sponzorovaná přednášky fy Servier)

15. b) Dodatečně zařazená sponzorovaná přednáška fy Amgen

OSA OSTEOPROTEGERIN/RANK/RANKL A ONEMOCNĚNÍ POHYBOVÉHO ÚSTROJÍ

Kutílek Š.

Center for Clinical and Basic Research (CCBR) Pardubice

Osa osteoprotegerin (OPG)/RANKL/RANK významně ovlivňuje kostní metabolismus. RANK je receptor přítomný na prekurzorech osteoklastů a též na zralých osteoklastech. RANKL (ligand pro RANK) plní úlohu aktivátoru, který se váže na RANK a tím dochází k diferenciaci a aktivaci osteoklastů a následné kostní resorpci. Stavy se zvýšenou kostní resorpcí, jako primární či sekundární osteoporóza, jsou charakterizovány zvýšenými hodnotami RANKL. Osteoprotegerin (OPG) je peptid, který se kompetitivně váže s RANKL, inhibuje diferenciaci a aktivaci osteoklastů, a napomáhá tak rovnováze mezi resorpcí a formací. Denosumab (AMG 162) je nedávno vyvinutá lidská monoklonální protilátka, inaktivující RANKL a inhibující tak jeho aktivitu, čímž dochází ke snížení kostní resorpce. Denosumab snižuje kostní resorpci, zvyšuje denzitu kostního minerálu (BMD) a mechanickou odolnost kosti. Klinické studie prokázaly u postmenopauzálních žen rychlý a významný pokles osteoresorpce a signifikantní nárůst BMD v oblasti bederní páteře po podání denosumabu. V současné době probíhá klinické hodnocení III. fáze zaměřené na účinnost denosumabu u pacientek s postmenopauzální osteoporózou. Podání denosumabu též snižuje kostní resorpci u onkologických pacientů. V placebem kontrolované studii s 227 pacienty s revmatoidní artritidou vedlo podávání denosumabu v 6měsíčních intervalech k signifikantnímu poklesu výskytu kostních erozí. Dosavadní výsledky znamenají novou perspektivu v léčbě metabolických onemocnění skeletu.

SATELITNÍ SYMPOSIUM FY WYETH WHITEHALL

16., 17., 18. abstrakta nedodána

19. FARMAKOEKONOMICKÉ ASPEKTY LÉČBY ETANERCEPTEM

Doležal T.

Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha

Farmakoekonomické analýzy ve světě v drtivé většině ukázaly, že u pacientů selhávajících na DMARDs je terapie anti-TNF nákladově efektivní Je široce akceptovatelná v systémech, které jsou schopny stanovit hranici ochotnou platit za zlepšení zdravotního stavu. V roce 2001 také britský NICE doporučil jejich používání. K dispozici jsou již studie, které hodnotí nákladovou efektivitu anti-TNF léčiv v první linii chorobu modifikující terapie jako alternativa klasických DMARD .

V současnosti jsou k dispozici tři zástupci anti-TNF – solubilní protein etanercept a monoklonální protilátky infliximab a adalimumab. Rozdíly v dávkovacím schématu, způsobu podání a stabilitě dávkování mohou mít vliv na celkové náklady a nákladovou efektivitu těchto léčiv.

Cílem této analýzy bylo vyjádření nákladů na podání biologických léků (etanerceptu, infliximabu a adalimumabu) v terapii revmatoidní artritidy v České republice. Tyto náklady byly posléze dány do vztahu s publikovanými zdroji o účinnosti ze zahraniční literatury, protože česká data v této oblasti nejsou k dispozici. Perspektivou analýzy byl pohled plátce, tedy náklady pro zdravotní pojišťovny.

Při započtení všech nákladů na jednoletou léčbu byly náklady na etanercept 428 901 Kč, na infliximab 454 203 Kč a na adalimumab 455 270 Kč. Ve druhé části analýzy byla určována nákladová efektivita jednotlivých anti-TNF na základě dostupných srovnávacích údajů o účinnosti, zejména ze zahraničních registrů.