EULAR 2007 v Barceloně – zpráva z kongresu

Ve dnech 13. až 17. června 2007 proběhl v Barceloně ve Španělsku výroční kongres Evropské ligy proti revmatismu EULAR. Stejně jako loni se letošního ročníku zúčastnil rekordní počet více než 12 000 účastníků z téměř stovky zemí celého světa, což svědčí o celosvětovém významu tohoto setkání.

Během čtyř dní konference byla prezentována celá řada různých typů sdělení, od globálních plenárních přednášek až k prezentacím v posterové formě. Dále probíhala řada workshopů, setkání jednotlivých pracovních skupin a monotematicky zaměřených satelitních symposií jednotlivých firem.

Byly prezentovány výsledky jak základního, tak i klinického výzkumu a podstatná část byla, jako vždy, věnována novinkám v terapii revmatických chorob, a to zejména problematice biologické léčby. Samostatná významná část kongresu byla zaměřena i na problematiku středního zdravotnického personálu a sociálních lig.

V naší zprávě se snažíme předložit některé zajímavé novinky, které byly prezentovány na EULAR a zaujaly naše kolegy – spoluautory, kteří se příslušné tématice v našem ústavu věnují.

Sklerodermie

Systémové sklerodermii (SSc) bylo věnováno více než 140 sdělení, která dokázala, že tato závažná choroba je stále studována z různých aspektů. V oblasti patogenetických studií zaujala práce izraelských a italských vědců (Sherer a spol.) zabývající se časnou aterosklerózou a protilátkami proti proteinům tepelného šoku (HSP) a oxidovanému LDL (oxLDL) u nemocných SSc. Cílem bylo vyhodnotit tloušťku intimy a medie v zevních karotidách a stanovit přítomnost uvedených autoprotilátek. U 41 nemocných SSc a kontrolní skupiny zdravých jedinců autoři vyšetřili hladiny protilátky proti HSP-60, HSP-65 a oxLDL. Ve srovnání s kontrolami zjistili výraznější ztluštění medie a intimy u skupiny s SSc a také změny v závislosti na věku. Protilátky proti HSP a oxLDL se nelišily v obou skupinách, pouze hladiny HSP-65 korelovala s tloušťkou cévní stěny.

Plicním projevům SSc byl věnován příspěvek italské skupiny výzkumníků pod vedením De Santise, kteří se zabývali významem vyšetření tekutiny bronchoalveolární laváže (BAL) pro vývoj intersticiálního procesu. Zjišťovali souvislosti mezi poklesem funkčních testů včetně TLCO, radiologickými nálezy a cytologickým nálezem z BAL, při čemž porovnávali skupiny s a bez intersticiálního plicního postižení. Celkem provedli u 130 nemocných SSc funkční testy a HRCT hrudníku. U 80 pacientů s HRCT změnami typickými pro intersticiální proces byla provedena BAL s cytologickým vyšetřením. 47,5 % nemocných s nálezem alveolitidy na HRCT mělo zánětlivý cytologický rozpočet. Po roce došlo ke zhoršení plicních funkcí u 50 % nemocných nezávisle na HRCT nálezu alveolitidy nebo změn v rozpočtu z BAL. Percentuální počet lymfocytů a B buněk z BAL významně koreloval s poklesem TLCO. Po roce u 50 % pacientů došlo ke zhoršení HRCT skóre nezávisle na přítomnosti alveolitidy a typu léčby.

Na nové možnosti terapie fibrózy u SSc byla zaměřena francouzská experimentální práce Verrecchia a spol. Zkoumali in vitro účinky rapamycinu a mykofenolát mofetilu na některé funkce fibroblastů během fibrotického procesu – syntézu kolagenu typu I, kolagenázy (MMP-1) a schopnost fibroblastů kontrahovat kolagenní sítě a migrovat. Rapamycin a mykofenolát vedly ke snížení exprese kolagenu typu I jak na úrovni RNA, tak bílkoviny. Obě tyto látky také zvýšily expresi MMP-1 na obou úrovních. Mykofenolát ne však rapamycin snižuje schopnost fibroblastů kontrahovat sítě a také motilitu fibroblastů. Autoři došli k závěru, že obě látky mají významné antifibrotické účinky bez závislosti na imunosupresivních efektech. Toto zjištění by se v budoucnu mohlo využít k ovlivnění fibrotických lézí u SSc.

Stillova nemoc v dospělosti

Této problematice byla věnována tři významná sdělení. J. Pouchot shrnul klinické manifestace a komplikace choroby. Stillova nemoc v dospělosti je vzácné systémové zánětlivé onemocnění neznámé etiologie. Postihuje především mladé jedince. Incidence je kolem 1/100 000 obyvatel. Mezi charakteristické klinické projevy patří každodenní vysoká horečka, která je často asociována s kožními projevy. Prchavá, narůžovělá makulopapulózní vyrážka se vyskytuje u více než 80 % nemocných. Typickou lokalizací jsou trup a horní končetiny. Artralgie nebo artritidy mohou být na začátku choroby velmi nenápadné. Nejčastěji jsou postižena kolena, zápěstí a hlezenní klouby. Mohou však být postiženy i malé klouby včetně distálních interfalangeálních kloubů. Častá je symetrická polyartritida. Dále mohou být přítomny myalgie, bolesti v krku, lymfadenopatie, splenomegalie, perikarditida. Až 66 % pacientů má hepatální projevy. Těžké jaterní selhání bývá přítomno především u nemocných léčených nesteroidními antirevmatiky nebo vysokými dávkami salicylátů. Oční, plicní, renální či neurologické manifestace jsou méně časté. Nejčastějšími laboratorními nálezy jsou leukocytóza (nad 10 000/mm³) s neutrofilií (>80 %). Hodnoty sedimentace erytrocytů a C-reaktivní protein jsou zpravidla vysoké a jsou asociované s anémií chronických chorob a hypoalbuminemií. Běžné je zvýšení jaterních testů. Revmatoidní faktor a antinukleární protilátky jsou negativní, sérové hladiny imunoglobulinů (IgG) jsou zvýšené. Vysoká hladina feritinu je charakteristická a obvykle doprovázená poklesem glykosylované frakce (<20 %). Vyšetření sérové hladiny IL-18, která je zvýšená, by mohlo být diagnosticky přínosné. Biopsie z postižených orgánů není diagnostická. Diagnóza je obtížná. Musí se vyloučit infekce, malignity (zejména hematologické) a jiná systémová onemocnění. Nejvíce se používají klasifikační kritéria Yamaguchiho z roku 1992. Onemocnění může mít jenom jednu epizodu (19–34 %) nebo probíhá intermitentně (24–41 %) či chronicky (35–49 %). U intermitentního průběhu je různý počet vzplanutí artritidy nebo systémových projevů. Chronický průběh je obvykle charakterizován destruktivní polyartritidou. Specifické je postižení zápěstí, kde nacházíme zúžení interkarpálních a metakarpofalangeálních kloubů s minimálním počtem erozí. Prognóza je všeobecně dobrá, avšak v některých případech mohou být systémové projevy závažné. Nejčastější příčinou úmrtí je jaterní nebo respirační selhání, hematologické nebo infekční komplikace.

Druhá část byla věnována terapii Stillovy nemoci v dospělosti (J. M. Esdaile). Nesteroidní antirevmatika jsou účinná a u 7–15 % pacientů může být dosaženo remise. Většina nemocných vyžaduje systémové podání glukokortikoidů, na začátku v dávce 30–60 mg prednisonu denně. Dávka je v dalším průběhu snižována. Z chorobu modifikujících léků se nejčastěji používá metotrexát v dávce 15–25 mg/týden. Hydroxychloroquin může být podán do kombinace k metotrexátu. Sulfasalazin není vhodný pro častý výskyt nežádoucích účinků. Jinak se používají i další léky, jako je azathioprin, cyklosporin, cyklofosfamid a mykofenolat mofetil. Intravenózní imunoglobuliny mohou být účinné. Z biologických léků mohou mít efekt TNF blokující léky (zejména etanercept a infliximab, obvykle v kombinaci s metotrexatem). Anakinra a tocilizumab se ukazují být účinnější. Účinnost rituximabu byla popsána u refrakterní choroby u 2 pacientů. U těžkých případů jsou nutné vysoké dávky glukokortikoidů (pulzně methylprednisolon). Cyklosporin se užívá u závažné komplikace, kterou je syndrom aktivovaných makrofágů (MAS).

Syndromu aktivovaných makrofágů byla věnována třetí část. A. Ravelli shrnul základní klinické projevy tohoto život ohrožujícího stavu. Jsou to horečka, pancytopenie, jaterní selhání, koagulopatie a neurologická dysfunkce. Důležité je vyšetření kostní dřeně, kde jsou aktivované makrofágy, fagocytující hematopoetické buňky. V akutní fázi je výrazný vzestup hladiny feritinu (nad 10 000 μg/l), její pokles ukazuje úspěšnost léčby. Příčinou MAS je aktivace a nekontrolovaná proliferace T lymfocytů a makrofágů, která vede k hemofagocytóze a nadprodukci cytokinů. Mezi precipitující faktory, které mohou MAS vyvolat, patří virové infekce a léky. Diagnoza MAS může být obtížná, neboť podobné klinické projevy jsou u vysoce aktivní Stillovy choroby nebo infekce. Jedná se však o velmi závažný stav, vyžadující okamžité podání vysokých dávek glukokortikoidů parenterálně a popřípadě cyklosporin A. Role biologických léků je zatím nejasná.

Ankylozující spondylitida

Na kongresu byla věnována řada ústních i posterových sdělení problematice ankylozující spondylitidy i ostatních spondylartritid.

Nový pohled na podstatu patogenetického procesu u entezitid u spondylartritid přinesla dvě ústní sdělení. Podle současných poznatků je pravděpodobné, že proces zánětu a vzniku ankylózy jsou dva na sobě nezávislé procesy. Doposud bylo uvažováno o spondylartritidách jako o zánětlivé reakci, která probíhá jako následek nerovnováhy pro- a protizánětlivých cytokinů. V dnešní době se dochází k závěru, že v patogeneze hrají roli i jiné destruktivní mechanismy včetně osteoklasty zprostředkované kostní resorpce řízené systémem RANKL/RANK. Stále více je jasné, že primárním procesem u entezitid při ankylozující spondylitidě a vůbec u spondylartropatií je proliferace a diferenciace enteziální buněčně populace, která vede ke vzniku heterotopních a/nebo ortotopních enchondrálních kostních formací. Na myších modelech bylo prokázáno, že proces je řízen pomocí BMPS (Bone Morphogenetic Protein Signaling), což je antagonista v patogenetickém mechanismu, který blokuje iniciaci i progresi tvorby těchto kostních formací. Kontroverzně bylo prokázáno, že protizánětlivě působící anti-TNFα léčba nebo kortikoidy nemají vliv na tvorbu kostních formací v entezích. To koresponduje i se současnými zkušenostmi, že blokáda zánětlivého procesu u ankylozující spondylitidy nevede k zástavě rentgenové progrese u AS a podporuje to názor, že zánět a vznik kostních formací, které ústí ve vznik ankylózy, jsou 2 na sobě nezávislé procesy. Léčba spondylartritid by tedy měla být v budoucnu směrována k zásahu do tohoto patogenetického mechanismu. Bylo také prokázáno, že efektivní farmakologická blokáda RANKL vede k inhibici tvorby kostních erozí, neboť RANKL je klíčovým mediátorem v procesu kostní resorpce. Na druhou stranu, „obranný proces“ v kloubu vede k tvorbě kostních apozic v podobě osteofytů, které se pokouší „přemostit“ kloubní štěrbiny. V současnosti byl objeven jednak Wnt (Wingless signaling), který je považován za klíčový induktor vzniku osteofytů, a dále jeho negativní regulátor, tzv. Dickkopf-1 (DKK). Cytokiny typu TNF (Tumor nekrotizující faktor) mohou indukovat DKK-1, což tlumí kostní anabolickou odpověď v kloubu a snižují tak tvorbu osteofytů. Vyplývá z toho tedy, že změny v kloubní architektuře pozorované u různých forem artritid jsou regulovány molekulárními mechanismy, které hrají důležitou roli v kostním metabolismu.

V jiném ústním sdělení byla pozornost věnována úloze CTLA-4 (Cytotoxic T-lymfocyte associated molekule -4) v patogeneze spondylartritid. V minulosti bylo totiž zjištěno, že solubilní CTLA-4 je zvýšen u revmatoidní artritidy a koreluje s hladinou ukazatelů zánětu a s aktivitou choroby. Nyní bylo nově zjištěno, že zvýšení exprese solubilního CTLA-4 koreluje i s klinickou aktivitou u spondylartritid. Další studie by tak měly odhalit podrobnější úlohu CTLA-4 v patogenetickém mechanismu imunitní reakce u nemocných se spondylartritidami.

Na letošním kongresu EULAR zazněly i výsledky průzkumu, který se zabýval souhlasem revmatologů s doporučeními skupiny ASAS/EULAR pro léčbu ankylozující spondylitidy z roku 2006. Anonymní dotazník v rámci tohoto průzkumu byl rozeslán celkem 7216 revmatologům celkem z 10 zemí, a to včetně České republiky. Na dotazník odpovědělo celkem 1507 revmatologů. Bylo zjištěno, že s doporučeními souhlasí 8,9 z 10 lékařů. Ve své klinické praxi se těmito doporučeními pak řídí 8,2 z 10 lékařů. Celkem lze tedy shrnout, že souhlas revmatologů s doporučení skupiny ASAS/EULAR je vysoký.

Role neuroendokrinního systému v rozvoji autoimunitních chorob

Význam vztahů mezi endokrinním, imunitním a nervovým systémem při rozvoji autoimunitních onemocnění je studován několik desetiletí, nicméně tato otázka zůstává stále aktuální. Svědčí o tom i prostor, který byl tomuto tématu věnován na letošním EULARu.

Demonstrovány byly nálezy od klinických studií týkající se role stresových, diurnálních a hormonálních podnětů na rozvoj a eventuálně progresi onemocnění až po sledování polymorfismů genů zapojených do stresové odpovědi organismu anebo sekrece a metabolismu pohlavních hormonů a jejich receptorů.

Fyziologicky akutní stres vede k posílení imunitních funkcí, kdežto dlouhodobě přetrvávající stres k imunosupresi. Kupodivu však bylo zjištěno, že při obou stresových podmínkách může být u pacientů s autoimunitními chorobami, jmenovitě revmatoidní artritidy, juvenilní idiopatické artritidy a dle některých nálezů i systémového lupus erytematodes, vyvolána protizánětlivá imunitní odpověď. U nemocných s chronickým zánětlivým onemocněním je narušena osa hypothalamus-hypofýza-nadledviny a ovlivněna odpověď organismu na stres. Tato je způsobena neadekvátní sekrecí kortizolu, deplecí andrenálních androgenů, zvýšeným tonem sympatiku a metabolismem estrogenů změněným v neprospěch androgenů. Nicméně na všech úrovních sekrece endokrinně a neuroendokrinně působících látek existuje zpětná vazba a vzájemné lokální ovlivnění, u synoviální tkáně se hovoří o intrakrinní tkáni.

Estrogeny se patrně významně podílí na rozvoji RA, neboť sekrece prozánětlivých cytokinů IL-6 a IL-8 v synovii koreluje pozitivně s denzitou obou estrogenových receptorů (alfa i beta). U nemocných s RA v synovii dochází k přeměně DHEA na aktivní estrogenové metabolity, tato přeměna je způsobena enzymem aromatázou, který je pozitivně ovlivněn prozánětlivými cytokiny. Aromatáza má vyšší aktivitu i u nemocných SLE. Do etiopatogeneze SLE zasahují estrogeny svým proproliferačním a antiapoptotickým efektem mj. i na úrovni eliminace autoreaktivních buněk při vývoji lymfocytů.

Hormony, které mají imunomodulační účinky, jsou kortizol a melatonin. Tyto hormony mají diurnální rytmus a jejich imunitní funkce jsou tímto významně ovlivněny – melatonin pozitivně koreluje s poměrem IFN/IL-10 v časných ranních hodinách a diurnální rytmus odpovědi Th1/Th2 odpovídá na fyziologické vyplavování hormonů. U nemocných s RA byla zjištěna porušená rytmicita v produkci těchto hormonů a je asociována se změnami během dne u artritidy. Z druhé strany, existuje i rozdílná odpověď jedince na glukokortikoidy (GC), která je i je geneticky ovlivněná. V oblasti genu pro GC receptor existuje několik funkčních polymorfismů spojených s hypersenzitivitou (N363S a BcII) či rezistencí (ER22/23EK a 9beta) ke kortikosteroidům. A právě mezi alelami spojenými s rezistencí je asociován rozvoj RA a horší průběh nemoci, kdežto alely spojené s hypersenzitivitou jsou ochranné faktory k rozvoji RA.

Pro nás byly zajímavé novinky týkající se prolaktinu, který patří k hormonům reagujícím na stresové podněty. Tento hormon je produkován nejen z adenohypofýzy, ale i periferních imunitních buněk, přičemž existují funkční studie polymorfismů v genu pro prolaktin asociované se změněnou sekrecí prolaktinu v periferii. Naše práce se zabývala sledováním asociací vybraného polymorfismu v mimohypofyzárním promoteru genu pro prolaktin u SLE, RA a PsA. Novinkou ve studiu prolaktinu je nově zjištěná asociace hyperprolaktinémie s polymyozitidou a zvýšená exprese prolaktinu z periferních mononukleárních buňkách u systémové sklerodermie.

Biologická léčba systémového lupus erytematodes

Otázka terapie SLE a zejména jeho orgánových komplikací je stále vysoce aktuálním tématem. V poslední době je v popředí zájmu rovněž i biologické léčba, která se v jiných odvětvích revmatologie již velmi úspěšně etablovala.

Například užití infliximabu, který je vysoce efektivní u léčby RA, psoriatické artritidy a ankylozující spondylitidy, bylo donedávna považováno u SLE za rizikové až nevhodné. Důvodem je, že infliximab u části pacientů indukuje tvorbu autoprotilátky anti-ds DNA a antikardiolipinových protilátek (ACLA), které hrají významnou roli v patogenezi SLE. Kontrolované studie proto nejsou příliš k dispozici. M. Aringer a spol. sledovali v otevřené studii 11 nemocných se SLE, z toho 9 s lupus nefritidou (LN) a 4 s artritidou (2 nemocní měli oba projevy), kteří byli krátce léčeni infliximabem v rozsahu 4 infuzí v kombinaci s azatioprinem nebo metotrexátem. Nebyly popsány žádné infuzní reakce, 4 nemocní měli uroinfekci a u jednoho pacienta s předchozí pozitivitou ACLA se rozvinula flebotrombóza. Jeden nemocný, který byl ale v předchozí době léčen masivní imunosupresivní léčbou cyklofosfamidem, mykofenolátem, kortikosteroidními pulzy a rituximabem, zemřel na infekci legionellou. U všech nemocných s artritidou byla po terapii navozena remise kloubních projevů, která ale nepřetrvávala po skončení léčby. 70 % nemocných s LN mělo vysoce významnou redukci hodnoty proteinurie o více než 80 %. Infliximab v režimu uvedené krátké aplikace měl vysokou efektivitu, ale i bezpečnost.

Dalším biologickým lékem, který do léčby SLE pronikl, je rituximab. D. Roccatello a spol. sledoval 5 pacientů se závažným projevy nemoci (ledviny, polysérozitida, artritida, nekrotizující kožní leze), kteří byli léčeni rituximabem v dávce 375 mg/m² v režimu 4 dávek po týdnu a poté dalších dvou dávek po měsíci. Současně byl aplikovány 2 pulzy cyklofosfamidu po 600 mg a 3 pulzy kortikosteroidů po 250 mg s následnou léčbou perorálním kortikosteroidem. Efekt léčby by hodnocen po dobu 12 měsíců pomocí skórovacího systému SLEDAI a laboratorních parametrů. Terapie byla značně efektivní, u všech pacientů s LN došlo k redukci proteinurie, ostatní klinické projevy SLE buď odezněly, nebo se zlepšily. Rovněž se zlepšily laboratorní parametry (pokles FW, titru anti-ds DNA, zvýšení C3 a C4 složek komplementu). Průměrný index SLEDAI pokles z 15 na 3. Nebyly popsány žádné závažné nežádoucí účinky léčby.

Podobně efektivní byla léčbě rituximabem i u refrakterního hematologického postižení při u SLE, jak dokumentoval ve své práci Hernandez. Zde byl aplikován rituximab v režimu 4 dávek po týdnu pacientům s těžkou, refrakterní trombocytopenií, u nichž selhala předchozí terapie vysokými dávkami kortikosteroidů a aplikace alespoň dvou imunosuopresiv nebo splenectomie. U většiny nemocných došlo k významnému zlepšení, aniž se objevily závažné nežádoucí účinky. Další prezentovanou prací, která prokazuje vysoce efektivní výsledky léčby rituximabem, je práce Tanaky a spol., který sledoval 19 nemocných se závažným orgánovým postižením při SLE (LN a/nebo neuropsychiatrický lupus).

Příslibem do nejbližší budoucnosti se zdá být belimumab, jehož efekt hodnotil oproti placebu V. Strnad pomocí změn vybraných skórovacích systémů a parametrů SELENA-SLEDAI, BILAG, PCS, PFI, CF-36, MCID,GEE. Léčba belimumabem se oproti placebu ukázala jako značně efektivní.

Nové cytokiny v patogenezi revmatických chorob

Poměrně nedlouho známý interleukin (IL)-22 je tvořen aktivovanými T-lymfocyty. Bylo zjištěno, že blokování tohoto cytokinu navozuje regresi zánětlivého a strukturálního postižení u experimentálního modelu kolagenem indukované artritidy myší (M. Hegen). V hierarchii cytokinů je tomuto cytokinu nadřazen IL-23. Proto se na EULARu 2007 řada prací věnovala tomuto cytokinu a jeho uplatnění v patogenezi zánětlivých revmatických onemocnění. V jedné práci bylo prokázáno, že IL-23 navozuje polarizaci Th17 lymfocytů a indukuje expresi IL-22 (A. Mus, Nizozemí). V průběhu autoimunitní kolagenem indukované artritidy byl potvrzen význam IL-23 v experimentálním modelu artritidy indukované samotným Freundovým adjuvans. Experimentální myši s artritidou a potlačenou expresí IL-23 vykazovaly významně menší zánětlivé a destruktivní postižení kloubu oproti myším s artritidou a zachovalou expresí IL-23 (F. Cornelissen). Změny na úrovni strukturálního poškození kosti mohou být vysvětleny účinkem IL-23 na synoviální fibroblasty Bylo prokázáno, že IL-23 indukuje zvýšenou expresi ligandu pro receptor aktivující jaderný faktor kappa B (RANKL), který navozuje diferenciaci osteoklastů. Na přenosu signálu se podílejí transkripční faktory NF-kB a STAT3. Autoři se tak domnívají, že inhibice těchto malých molekul může představovat novou potenciální léčbu revmatoidní artritidy (RA) (M. Samaranayke). IL-23 a jeho receptor se mohou podílet také na patogenezi jiných zánětlivých stavů. Např. ve studii TASC bylo zjištěno, že receptor pro IL-23 (IL-23R) představuje vedle nespecifického střevního zánětu a psoriázy velmi důležitou genetickou determinantu pro vznik ankylozující spondylitidy (J. D. Reveille). Je známo, že ankylozující spondylitidu doprovází subklinický střevní zánět a obdobně jako u Crohnovy choroby, ve střevní stěně pacientů s ankylozující spondylitidou byla potvrzena zvýšená exprese IL-23 mRNA. Dále byla exprese IL-23 mRNA v průměru desetinásobně a IL-23R pětinásobně zvýšena v postiženém svalu pacientů s poly- nebo dermatomyozitidou v porovnání se zdravou kontrolní svalovou tkání (M. Cho). Obdobně byla stejnou skupinou zjištěna významně zvýšená exprese prozánětlivého cytokinu IL-32 v myozitické tkáni (J. Lee). Postupně se tak rozšiřuje již tak poměrně rozsáhlá škála cytokinů, která by se do budoucna mohly stát terčem pro novou léčbu některých revmatických onemocnění.

Vybrané extraartikulární účinky TNF blokující léčby

Biologická terapie blokující tumor nekrotizující faktor (TNF)-alfa představuje v současné době pro vybrané revmatické pacienty poměrně úspěšné řešení jejich kloubních obtíží. Anti-TNF-alfa terapie může pozitivně ovlivňovat i extraartikulární manifestace revmatických chorob. RA je obecně spojena se zvýšeným výskytem aterosklerózy a kardiovaskulárních komplikací, které jsou indukovány jednak chronickým zánětem, léčbou glukokortikoidy nebo inzulinovou rezistencí. Italská skupina prokázala, že podávání anti-TNF-alfa léčby přispívá vedle snížení zánětlivé aktivity ke zlepšení inzulinové rezistence, což může finálně navodit snížení kardiovaskulárního rizika u těchto pacientů (W. Grassi). Dalším zajímavým poznatkem o extraartikulární účinnosti anti-TNF-alfa léčby může být vliv na kostní metabolismus. V průběhu novotvorby kosti je důležitá tzv. wnt-signalizační dráha, jejíž aktivace navozuje anabolickou aktivitu osteoblastů. Cirkulující protein Dickkopf (DKK)-1, známý jako přirozený inhibitor wnt-signalizační dráhy, je celkově zvýšený u aktivních RA pacientů. Bylo zjištěno, že anti-TNF-alfa léčba snižuje sérové hladiny DKK-1, což by mohlo vést k regresi lokálního i systémového úbytku kosti u těchto jedinců (S. L. Hennigan).

Novinky z biologické léčby

Důkaz o tom, že časně aplikovaná anti-TNF terapie může být účinnější než pozdní anti-TNF léčba u pacientů s refrakterní RA, přinesla analýza studie BEST holandských autorů. U pacientů s časnou léčbou bylo signifikantně více remisí, lepší odpověď HAQ i DAS. Může to podporovat teorii tzv. window opportunity o časném nasazení anticytokinové léčby.

Příspěvek do diskuse o dlouhodobých strategiích léčby biologiky přinesla studie italských autorů. Léčili pacienty doporučenou dávkou etanerceptu (ETA) 2 x týdně 25 mg s.c. plus metotrexát. Pokud pacienti docílili remise (DAS < 1,6) byli randomizováni do otevřené studie, ve které jedna větev pokračovala ve standardní dávce (2 x týdně 25 mg ETA s.c.), druhá větev pak pokračovala ve snížené dávce (25 mg ETA 1 x týdně). Mezi oběma skupinami nebyl po 24 týdnech rozdíl, tzn. že i nižší dávka byla ve stejné míře schopná udržet remisi u pacientů.

Zásadním přínosem do diskuse o možném vyšším výskytu nádorů biologické léčby může být analýza jednoho z největších registrů biologické léčby, který probíhá ve Švédsku (ARTIS). Výskyt malignit v registru byl srovnáván s výskytem ve všeobecné populaci bez RA. Výsledky neprokázaly vyšší riziko vzniku rakoviny po aplikaci anti-TNF léčby, než u pacientů s RA bez biologické léčby ani ve všeobecné populaci. Nicméně byl popsán vyšší výskyt kožních non-melanomových nádorů, CNS nádorů a kolorektálních karcinomů, který nebyl statisticky signifikantní, ale s definitivním závěrem bude nutno počkat po analýze větších kohort pacientů.

Skupina pracovníků z Revmatologického ústavu v Praze dostala příležitost prezentovat výsledky dvojslepé studie, která se zabývala otázkou účinnosti zvýšené dávky infliximabu u pacientů s částečnou odpovědí na standardní dávku (3 mg/kg á 8 týdnů). Do studie bylo zařazeno 140 pacientů, z nichž u jedné větve se pokračovalo v dávce 3 mg/kg a u druhé větve se zvyšovala dávka na 5 mg/kg. Studie neprokázala zvýšenou účinnost zvýšené dávky a autoři proto doporučují zvolit alternativní postup (switch na jiný biologický lék).

Novým anti-TNF lékem je certolizumab, což je první pegylovaná anti-TNF protilátka, která neobsahuje Fc fragment, což může být výhodné z hlediska výskytu nežádoucích účinků. Byly prezentovány výsledky studie RAPID 1 fáze III klinického zkoušení. Optimální bylo použití dávkování 200 mg každý druhý týden po iniciálních 3 dávkách po 400 mg v kombinaci s metotrexátem. Po této kombinaci bylo dosaženo po 24 týdnech ACR 20, 50, 70 v 59 %, 37,5 %, 21 % vs. 13,5 %, 7,5 % a 3 % po samotném metotrexátu.

Zajímavou problematikou otázky plicní fibrózy u RA a možného vlivu anti-TNF terapie se zabývala studie britských autorů. Sledovali celkem 9294 pacientů vedených v britském registru biologické léčby (BSRBR). Intersticiální plicní fibróza byla v této studii významným prediktorem rizika úmrtí u nemocných s RA. U anti-TNF léčených pacientů byla mortalita vyšší.

Zajímavý příspěvek do diskuse o délce klinického efektu 1 série (2 infuzí) rituximabu přinesli švýcarští autoři na základě analýzy Švýcarského národního registru. Medián času do nutnosti nasadit 2. sérii byl 12,7 měsíce a po druhém cyklu 12,6 měsíce. Predikujícími fakty pro délku odpovědi byla aktivita RA před zahájením léčby. Autoři upozorňují na fakt, že není účelné čekat s aplikací 2. cyklu než aktivita RA dosáhne úrovně před aplikací 1. cyklu rituximabu.

V oblasti sledování bezpečnosti biologické léčby se rýsuje nový standard sledování latentní infekce tuberkulózou. Několik sdělení se věnovalo prediktivnímu významu vyšetření produkce interferonu gama po stimulaci mykobakteriálními antigeny buď metodu Quantiferon, nebo metodu Elispotu. Většina prací poukazovala na jasně zvýšenou senzitivitu a lepší specificitu těchto vyšetření ve srovnání s běžnými kožními testy zkoumajícími reaktivitu na tuberkulin. Na nejrozsáhlejší sestavě pacientů jsme prokázali užitečnost vyšetření Quantiferonem včetně toho, že toto vyšetření je možné použít nejen před začátkem anti-TNF léčby, ale také v jejím průběhu. Hodnoty produkce interferonu gama se totiž nesnižovaly v průběhu terapie u většiny pacientů a v průměru došlo dokonce k jejich signifikantnímu vzestupu.

Osteoporóza

Na téma osteoporóza bylo prezentováno 228 sdělení. Řada z nich byla věnována osteoporóze indukované glukokortikoidy (GIOP). Význam, který odborná společnost přikládá GIOP, podtrhla přednáška: EULAR recommendations in the management of systemic glucocorticoid therapy in rheumatic diseases (Jacobs a spol). Další závažnou přednáškou na toto téma bylo porovnání účinků antiresorpční a osteoanabolické léčby u nemocných s GIOP (Saag a spol.). Do této randomizované kontrolované studie bylo zařazeno 428 nemocných (81 % byly ženy) ve věku průměrně 57 let (22–89 let). Všichni pacienti měli osteodenzitometricky prokázanou osteoporózu nebo osteoporotickou zlomeninu a dostávali glukokortikoidy v dávce odpovídající ≥5 mg prednisonu denně (medián, 7,5 mg denně) déle než 3 měsíce (medián, 1,3 roku). Po dobu 18 měsíců trvání studie pacienti dostávali buď teriparatid (1-34 hPTH, 20 μg denně), nebo alendronát (10 mg denně). Léčba teriparatidem navodila v porovnání s alendronátem statisticky významně výraznější zvýšení BMD v bederní páteři (o 7,2 % vs 3,4%) i v prox. femoru (o 3,6 % vs 2,2 %). Incidence obratlových zlomenin byla při léčbě teriparatidem statisticky významně nižší (1/171, 0,6 %) než při léčbě alendronátem (10/165, 6,1 %) (P=0.004). U nemocných s GIOP bylo při léčbě teriparatidem prokázáno významné snížení bolesti a zlepšení kvality života (D. Melchiorre a spol). Osteoanabolická léčba teriparatidem je tedy skutečně účinným léčebným opatřením k odvrácení nových zlomenin obratlů u nemocných s GIOP.

Léčbou volby při GIOP jsou aminobisfosfonáty (C. Mok a spol., nicméně adherence k této léčbě je neuspokojivá (G. Undrea a spol.) a hledají se způsoby, jak adherenci k léčbě aminobisfosfonáty zlepšit a snížit, tak riziko zlomenin (R. Adach a spol.). Perzistence na léčbě prokazatelně zlepšuje podávání ibandronátu 150 mg jednou za měsíc (P. Hadji a spol.). U žen, které nesnášejí perorální aminobisfosfonáty, může být řešením i.v. podávání ibandronátu ve tříměsíčních intervalech (N. Lynch a spol., G. Bianchi a spol.). Vysokou adherenci lze také předpokládat při i.v. podávání zoledronátu jednou za rok (J. Cauley a spol, D. Black a spol., při této léčbě je zachována mikroarchitektura kosti (R. Recker a spol.). Podle E. Wagdy a spol. je klíčovým mediátorem destrukce kloubní chrupavky a periartikulární osteoresorpce při RA zvýšená produkce RANKL. Protektivní roli má osteoprotegerin (OPG). Od toho se odvíjejí klinické studie s OPG a protilátkou proti RANKL.

O riziku zlomenin obratlů u nemocných s RA referovalo na sjezdu několik pracovišť. (P. Oelzner a spol.) vyšetřili 343 žen po menopauze, 100 žen před menopauzou a 108 mužů o průměrném věku 58,4±13 let a trváním onemocnění 12±10,5 let. Z toho 427 pacientů dostávalo glukokortikoidy (5–15 mg prednisolonu/den). Podle osteodenzitometrického vyšetření mělo 40,9 % pacientů osteoporózu, 41,9 % osteopenii a 17,2 % mělo normální BMD. Ve skupině léčené glukokortikoidy mělo 43,1 % pacientů osteoporózu, 40 % osteopenii a jen 16,9 % mělo normální BMD. Ve skupině neléčené glukokortikoidy mělo 33,1% pacientů osteoporózu, 48,4 % osteopenii a 18,5 % mělo normální BMD. Osteoporózou trpělo 49,9% žen po menopauze a zlomeniny mělo 27 % žen. Naproti tomu osteoporóza byla zjištěna jen u 14 % žen před menopauzou (zlomeniny ve 12 %) a u 37 % mužů (zlomeniny 11 %). Nemocní s osteoporózou byli starší, měli nižší BMI, vyšší kumulativní dávku glukokortikoidů a výraznější aktivitu onemocnění. Podobné výsledky prezentovali další autoři (E. Vicente a spol., E. Lany a spol., W. Hermann a spol, P. Boyesen a spol., J. Ursum a spol.). Cílem léčby osteoporózy je odvrácení zlomenin. E. Smulders a spol. a S. Abou-Raya a spol. upozornili na významný faktor rizika zlomenin, nezávislý na množství a kvalitě kostní hmoty, totiž na dvojnásobnou incidenci pádů u starších nemocných s revmatickými onemocněními v porovnání se zdravými staršími lidmi. Podle P. Geusens a spol. jsou pády hlavním rizikovým faktorem nové zlomeniny u nemocných s recentní zlomeninou. Důležitým opatřením ke snížení rizika zlomenin u nemocných s revmatickými onemocněními a zejména s GIOP je proto snížení rizika pádů.

Závěr

Setkání v Barceloně bylo dosud největším kongresem EULAR s 12430 účastníky a 3346 podanými abstrakty. O tom, že Česká republika je integrální součástí kongresu a aktivně přispívá k vědeckému jednání EULAR, svědčí statistika prací pocházejících primárně z pracovišť v ČR: 2 vyzvané přednášky, 2 přednášky vybrané na základě kvality poskytnutého abstraktu, 1 přednáška na satelitním symposiu, 11 plně prezentovaných nástěnkových sdělení a 13 přijatých titulů. Vedle toho lze detekovat i výsledky řady spoluprací se zahraničními pracovišti. Abstrakta lze nalézt na internetových stránkách EULAR (www.eular.org), případně v suplementu II časopisu Annals of Rheumatic Diseases 2007, volum 66.