Omezený význam prokalcitoninu v odlišení septického stavu od vzplanutí autoimunitního onemocnění

Souhrn

Prognóza pacientů se systémovým lupusem erythematodem je zlepšena díky imunosupresivní léčbě. Tato léčba spolu s imunologickými abnormalitami v rámci základního onemocnění však vede ke zvýšenému riziku závažných infekcí. Odlišení vzplanutí choroby od infekční komplikace je obtížné. Prokalcitonin je biomarkerem, který byl dosud využíván zejména u kriticky nemocných pacientů v diferenciální diagnóze syndromu systémové zánětlivé odpovědi a sepse. Senzitivita a specifita nálezu zvýšených sérových hodnot prokalcitoninu v případě infekce dle různých studií kolísá. Článek podává základní přehled poznatků o prokalcitoninu a zaměřuje se na jeho možné využití v revmatologii. Vzhledem k tomu, že hodnota prokalcitoninu se rychle zvyšuje v důsledku systémové bakteriální či mykotické infekce a autoimunitním procesem či léčbou glukokortikoidy není významněji ovlivněna, lze uvažovat, že by prokalcitonin mohl být vhodným podpůrným ukazatelem v diferenciální diagnóze těchto dvou situací.V článku však prezentujeme kazuistiku, která tento předpoklad nepotvrzuje.

Klíčová slova:
prokalcitonin, sepse, exacerbace autoimunitního onemocnění

Úvod

Jeden ze zásadních diagnostických problémů v revmatologii představuje správné rozpoznání závažné bakteriální či mykotické komplikace autoimunitního onemocnění. Vlivem imunosupresivní léčby a imunologických abnormalit provázejících základní onemocnění jsou pacienti výrazné oslabeni vůči infekci. Infekční komplikace systémového lupusu erythematodu (SLE) se staly v posledních letech vedoucí příčinou smrti těchto nemocných a podílí se zhruba 30–50 % na morbiditě a mortalitě nemocných (1–2). Odlišit, zda zhoršení klinického stavu souvisí se vzplanutím základní choroby nebo s komplikující infekcí je obtížné. Záměna těchto dvou stavů může však mít pro nemocného fatální důsledky (3, 4). Běžné klinické a laboratorní nálezy mnohdy neumožní tyto dva stavy diferencovat. Horečka může provázet jak aktivitu autoimunitního onemocnění, tak komplikující infekci a naopak někteří nemocní mohou být při infekční komplikaci afebrilní v důsledku utlumení imunitního systému léčbou. Leukocytóza může být přítomna nejen v důsledku infekce, ale v důsledku léčby vyššími dávkami glukokortikoidů. Vyšší hodnoty C-reaktivního proteinu (CRP), které běžně doprovází bakteriální infekci, mohou odrážet destruktivní orgánové změny při autoimunitním onemocnění. V posledních letech se pozornost zaměřila na potenciál prokalcitoninu (PCT) v diferenciální diagnóze těchto dvou stavů (5). Zjistilo se totiž, že hodnota PCT není výrazněji ovlivněna ani autoimunitním procesem, ani imunosupresivní léčbou (6, 7). Naproti tomu přítomnost systémové bakteriální či mykotické infekce vede k výraznému zvýšení PCT v séru (8, 9). Zdá se tedy, že by PCT mohl být slibným parametrem v této situaci. Jeho nevýhodou je omezená senzitivita, neboť jeho hodnoty významně stoupají jen pod vlivem systémové bakteriální infekce , zatímco při lokalizované infekci se jeho hodnoty prakticky nemění (6). Výsledky dosud publikovaných prací nejsou jednotné. Většina autorů však považuje stanovení hodnoty PCT v séru za přínosné. Signifikantní zvýšení PCT v séru je dle většiny autorů indikací k zahájení antimikrobiální léčby (10).

V současné době probíhá v Revmatologickém ústavu studie zabývající se významem stanovení PCT v séru v diferenciální diagnóze mezi aktivitou autoimunitního onemocnění a komplikující bakteriální infekcí. Studie je zatím ve stadiu hodnocení.

Prezentujeme případ, kde na rozdíl od literárních údajů stanovení sérových hodnot PCT nepřispělo ke stanovení diagnózy nástupu septického stavu.

Popis případu

44letá pacientka se SLE byla přijata v březnu roku 2008 na lůžkové oddělení Revmatologického ústavu pro 14denní febrilní stav k diagnostickému procesu.

V anamnéze nemocné byla hluboká žilní trombóza v 18 letech, ve 20 letech plicní embolie a v dalších letech následovaly tři předčasné porody mrtvých dětí. Ve 30 letech (v r. 1994) byl diagnostikován na jiném pracovišti primární antifosfolipidový syndrom (APS) na základě prodělaných chorob, zvýšených hodnot antikardiolipidových protilátek (ACLA) a pozitivního lupusového antikoagulantia (LA). V 35 letech (v r. 1999) byla diagnóza přehodnocena na SLE se sekundárním APS. Nemocná měla v této době motýlový exantém, lymfopenii, pozitivní antinukleární protilátky (ANA), pozitivní anti dsDNA protilátky, pozitivní ACLA a LA. Ve 38 letech (v r. 2002) došlo k vývoji gangrén prstů horních končetin, které se zhojily po intenzifikaci terapie (obr. 1). V r. 2006 došlo k další komplikaci ve smyslu tvorby hlubokých kožních defektů na bércích, které se nikdy nepodařilo zhojit a které trvaly v době příjmu na lůžkové oddělení (obr. 2).

V březnu roku 2008 je nemocná přijata na oddělení pro 14denní horečnatý stav se skákavým typem horeček spojených se zimnicí a třesavkou.

V objektivním nálezu kromě astenie, lehce anemického habitu, rozsáhlých bércových vředů a schvácenosti při horečce nejsou přítomny další změny.

V laboratorních výsledcích je sedimentace 80/h. V krevním obraze je Hgb 107,0 g/l, HCT 0,34, leukocyty 21,7 l0^{^}9/l, neutrofilní leukocyty 0,84, lymfocyty 0,07. V biochemických ukazatelích je CRP je 56,7 mg/l, močovina 13,6 mmol/l, kreatinin 171 μmol/l. V moči je proteinurie 1,49 g/24 h. Glomerulární filtrace je snížena na 0,51 ml/s, resorpce na 0,97. V imunologickém profilu jsou ANA 640 ++, homogenní fluorescence, anti dsDNA protilátky IF 320 titr a ELISOU 69IU/ml. Antinukleozomální protilátky jsou rovněž zvýšeny (281 U/ml). Cirkulující imunokomplexy PEG jsou zvýšeny na 163, C4 složka komplementu je snížena na 0,16 g/l.

V bércových vředech je masivně přítomna Pseudomonas aeruginosa a Morganella morganii. Výsledky ostatních laboratorních vyšetření včetně PCT jsou bez signifikantních odchylek od normálních hodnot. Na základě zhodnocení klinického stavu a zhodnocení výsledků laboratorních vyšetření cílíme terapii jednak na komplikující infekci, jednak na aktivitu základního onemocnění. Nemocná je léčena infuzními antibiotiky (ciprinol, augmentin, zinacef, tazocin), defekty jsou ošetřovány chirurgicky. Současně zvyšujeme dávku glukokortikoidů na 40 mg medrolu denně a po ústupu teplot aplikujeme intravenózně redukovanou 500 mg dávku cyklofosfamidu. Stav nemocné se však navzdory léčbě zhoršuje a rozvíjí se septický stav. Laboratorně dochází k vzestupu sedimentace na 120/h, CRP dosahuje hodnoty 126,27 mg/l, leukocyty narůstají na 52,9 10^{^}9/l. Současně se zhoršují hodnoty kreatininu (257 μmol/l) a urey (24,1mmol/l). Sérová hodnota PCT, která byla úvodně v mezích normy, stoupá na 1,3 ng/ml.

Nemocná je vzhledem k rozvinutému septickému stavu přeložena na oddělení intenzivní péče Všeobecné fakultní nemocnice.

Diskuse

První práce zabývající se významem PCT v séru byly publikovány již v devadesátých letech a jsou z pediatrické oblasti (11). K dnešnímu datu bylo publikováno více než 500 studií. Většina studií se zaměřuje na hodnocení významu PCT v odlišení syndromu systémové zánětlivé odpovědi od septického stavu u kriticky nemocných pacientů jednotek intenzivní péče (12, 13, 14). Další studie jsou z různých oborů a týkají se významu stanovení sérových hladin PCT v diferenciální diagnóze zhoršení základního onemocnění od komplikující bakteriální nebo mykotické infekce (15–19). Velký zájem o PCT je dán jeho charakteristickými vlastnostmi, které jej předurčují být užitečným parametrem v diagnóze septické komplikace. Je zjištěno, že za normálních okolností je PCT uvolňován z místa svého vzniku, z C buněk štítné žlázy, do oběhu pouze v nepatrném množství (8). Na-proti tomu při invazivní bakteriální nebo mykotické infekci je PCT syntetizován mimo štítnou žlázu a jeho hodnoty v séru významně stoupají (5). Jiné patologické stavy v organismu jeho hodnotu výrazněji neovlivňují. Hodnota není ovlivněna ani terapií glukokortikoidy, ani další imunosupresivní léčbou. Aktivita autoimunitního onemocnění rovněž sérové hodnoty PCT nemění (20). Z tohoto aspektu se zdá, že by PCT měl být velmi užitečným parametrem u pacientů s autoimunitními chorobami. Slabou stránkou PCT je skutečnost, že jeho hodnota začne většinou stoupat až při závažných systémových infekcí s maximálními hodnotami v případě septického stavu, zatímco v případě lokalizovaných infekcí zůstává většinou hodnota neovlivněna (5–9). Navíc hodnota PCT méně citlivě odráží přítomnost grampozitivních infekcí a chronických infekcí (21, 22).

Studie z revmatologické oblasti většinou svědčí pro přínos vyšetření sérových hodnot PCT v diferenciální diagnóze mezi vzplanutím základního onemocnění a komplikující infekcí. Eberhard a spol. vyšetřil 397 sérových vzorků od 18 nemocných s aktivním SLE a od 35 nemocných s aktivní ANCA pozitivní vaskulitidou. PCT byl signifikantně zvýšen ve všech 16 sérových vzorcích 16 nemocných s prokázanou systémovou infekcí (23). Brunkhorst a spol. vyšetřil opakovaně séra 18 pacientů se SLE a 35 nemocných s ANCA pozitivní vaskulitidou. Zvýšená hladina PCT byla přítomna jen ve 3 ze 324 sérových vzorků pacientů s autoimunitním onemocněním bez prokázané infekce, zatímco ve všech sérech nemocných se systémovou bakteriální infekcí byla hodnota PCT signifikantně zvýšena.Autoři dospěli ve své studii k závěru, že stanovení sérové hladiny PCT je v této situaci přínosné (24). Scire a spol se zaměřili na rozbor souboru nemocných s autoimunitním onemocněním s horečnatým průběhem. Vyšetřili 44 pacientů se systémovým autoimunitním onemocněním s horečkou nad 38 stupňů Celsia. Ve 20 případech byla prokázána komplikující infekce, ve 24 případech prokázána nebyla. Senzitivita nálezu zvýšených sérových hodnot PCT byla 73,6 %, specificita 89,4 %. Na omezení specificity se podílela skutečnost, že pacienti se Stillovou nemocí v dospělosti vykazovali zvýšené hladiny PCT i v případě , že komplikující infekce nebyla prokázána (25). Další studii na toto téma publikoval Tamaki a spol. Autoři vyšetřili séra nemocných s autoimunitními revmatickými chorobami, kteří byli hospitalizováni pro zhoršení stavu. Sérové hladiny PCT byly hodnoceny v 99 vzorcích. Ve 29 případech byla zjištěna komplikující bakteriální infekce, v 70 případech se jednalo o zhoršení základního onemocnění. Specificita vyšetření byla značná (97,1 %), senzitivita podstatně nižší (53,3 %). Autoři usuzují, že vyšetření PCT má pozitivní význam zejména díky své vysoké specificitě (26).

V případě zde prezentované pacientky naproti tomu vyšetření PCT nepřispělo k včasné diagnóze nastupující sepse. Ke zvýšeným sérovým hodnotám PCT došlo až v době plně rozvinutého septického stavu, kdy byly zvýšeny i ostatní běžné parametry svědčící pro tento stav (extrémní leukocytóza, stoupající hodnota CRP).

Závěr

Stanovení sérových hodnot PCT u nemocných s autoimunitním onemocněním s podezřením na komplikující infekci má dle dostupných literárních údajů význam, výpovědní cena vyšetření není však stoprocentní , jak dokumentuje prezentovaná kasuistika. Výsledek je vždy třeba interpretovat v kontextu s klinickým stavem a ostatními laboratorními nálezy.

Přes četné dosud provedené studie není úloha PCT dosud jasně etablována, jak dokumentuje dosud probíhající dánská randomizovaná multicentrická studie počítající s vyšetřením 1000 pacientů (27).

Podpořeno grantem od IGAMZ ČR NR/929 1-3

MUDr. H. Dejmková

Revmatologický ústav

Na Slupi 4

128 50 Praha 2

e-mail: dejm@revma.cz