Kongres EULAR 2019

Ve dnech 12. až 15. června 2019 se konal pravidelný výroční kongres Evropské ligy proti revmatismu. Jeho letošním hostitelem se stala po dvou letech opět španělská metropole Madrid.

Bazální výzkum revmatoidní artritidy

(Klára Prajzlerová)

V posledních letech stoupá zájem o zkoumání střevní mikroflóry (tzv. mikrobiomu) přispívající ke správnému fungování imunitního systému člověka. Na kongresu EULAR se tomuto tématu věnovalo několik autorů. Kompozitní analýza vzorků stolice (Gremese et al., SAT0090) prokázala u pacientů s RA (n = 44) v porovnání se zdravými jedinci (n = 20) nižší diverzitu mikrobiálních druhů (p < 0,01). Další analýza prokázala u revmatoidní artritidy (RA) pacientů vyšší zastoupení kmenů Bacteroidetes a Proteobacteria, jedinci s aktivní RA (DAS > 3,7) měli navíc zvýšené množství bakterií Haemophilus parainfluenzae. Zdraví jedinci měli více kmenů Verrucomicrobia a Firmicutes. V jiné studii Mena-Vázquez et al. (AB0134) porovnávali mikrobiom pacientů s RA (n = 40) oproti zdravým jedincům (n = 40). V porovnání se zdravými kontrolami měli RA jedinci nižší diverzitu mikrobiálních druhů a větší zastoupení druhu Collinsella aerofaciens. Multivariační analýza prokázala jako faktory asociované s vyšším množstvím této bakterie ACPA pozitivitu, kouření a věk.

U pacientů s RA byl již dříve popsán defekt v diferenciaci monocytů do protizánětlivých M2 makrofágů. Paoletti et al. (SAT0057) studovali, jak se na procesu polarizace monocytů podílí miR-155, která je zvýšeně exprimována u jedinců s RA. Experimentální zvýšení exprese miR-155 u monocytů zdravých dárců vedlo po 6 dnech inkubace ke snížení exprese markerů M2 makrofágů (CD163, CD206, Arg-1) a zvýšení exprese markeru prozánětlivých M1 makrofágů iNOS. Naopak snížení exprese miR-155 u monocytů od pacientů s RA měla za následek zvýšení exprese CD163, CD206 a Arg-1 a snížení exprese iNOS. Defekt v diferenciaci monocytů do M2 makrofágů byl následně potvrzen i na myším modelu kolagenem indukované artritidy. Exprese miR-155 u M2 makrofágů byla u artritických myší vyšší v porovnání se zdravými myšmi, u M1 makrofágů žádný rozdíl v expresi miR-155 nebyl. Autoři uvádějí, že miR-155 by mohla být využita jako nový terapeutický cíl u RA.

Kristyanto et al. (SAT0029) studovali autoreaktivní B-lymfocyty proti citrulinovaným proteinům (ACPA + B-lymfocyty) u jedinců s RA a jedinců s artralgiemi v riziku rozvoje RA. V porovnání s TT (tetanus toxoid) specifickými B-lymfocyty byly ACPA + B-lymfocyty RA pacientů větší a exprimovaly více CD19, HLA-DR, CD80, CD86 a Ki-67 a méně CD32. U jedinců s artralgiemi byl rozdíl méně výrazný. Funkční analýza následně ukázala, že ACPA + B-lymfocyty z krve pacientů s RA se diferencují do plazmatické buňky sekretující zvýšené množství prozánětlivého cytokinu IL-8, který in vitro indukuje migraci neutrofilů do zánětlivého kloubu.

Preklinická fáze revmatoidní artritidy

(Mária Filková)

Protilátky proti citrulinovaným proteinům (ACPA) jsou spojeny s vyšším rizikem vzniku revmatoidní artritidy (RA), zejména erozivní formy onemocnění.

Z 500 pacientů s RA, u nichž byly k dispozici vzorky séra v průměru 9,2 let před manifestací RA, byla u 88 pacientů potvrzena pozitivita ACPA pomocí metody ELISA (OP0118). Dál byly metodou Luminex detekovány protilátky proti 24 citrulinovaným antigenům na celkem 14 proteinech a jejich vývoj s blížící se manifestací RA. U jedinců s vysokými titry ACPA s blížící se manifestací RA rostly titry protilátek proti devíti citulinovaným antigenům na 7 proteinech (clusterin, enoláza, fibrinogen A, fibrinogen B, fibronectin, filagrin, vimentin), u 46 % pacientů došlo k ≥ 50% nárůstu protilátek proti ≥ pěti antigenům, u ostatních byl ≥ 50% nárůst protilátek alespoň proti jednomu antigenu. U jedinců se střední hladinou ACPA signifikantně vzrostly protilátky proti jednomu antigenu (citrulinovaný fibronectin), 58 % jedinců nedosáhlo ≥ 50% nárůst protilátek proti žádnému z 9 antigenů a tento nárůst proti většině antigenů dosáhlo pouze 8 % jedinců (zejména proti citrulinovanému filagrinu a fibrinogenu A).

U 75 jedinců s ACPA byla pomocí vysoko rozlišovací počítačové tomografie (HR-pQCT) zjišťována přítomnost kortikálních mikrokanálků (cortical micro-channels – CoMiCs) a denzita kortikální a trabekulární kosti kloubů rukou (OP0117). U jedinců s vysokými titry ACPA byly přítomné větší mikrostrukturální změny a nižší denzita kosti než u jedinců s nižšími titry. Mikrostrukturální změny (přítomnost ≥ 15 CoMiCs/kloub) byly spojené s přítomností artralgií. Manifestace RA byla u 46 % jedinců, u nichž byly strukturální změny přítomné, v porovnání s 16 % pacientů s RA, u kterých tyto strukturální změny nebyly zaznamenané. Tato data naznačují „dozrávání“ imunitního systému a mikrostrukturálního postižení kosti s blížící se manifestací RA u rizikových jedinců.

V prospektivním sledování 82 ACPA pozitivních pacientů s artralgiemi a jednorázově u 100 zdravých kontrol byla provedena artrosonografie 36 kloubů rukou a nohou a nezávisle na těchto výsledcích kloubní vyšetření (OP0116). Signifikantně více pacientů mělo na ultrazvuku synoviální hypertrofii (GS) v metakarpfalangeálních kloubech (5,2 % vs. 2,5 %; p < 0,001) a proximálních interfalangeálních kloubech (PIP) (6,6 vs. 1,5 %; p < 0,001), zatím co nález v metatarzofalangeálních (MTP) kloubech byl častější u kontrol (24 % vs. 49 %; p < 0,001). Pozitivní nález power doppler (PD) byl podle očekávání vyšší ve všech lokalitách u pacientů s artralgiemi (p < 0,05). Až 16 % pacientů, ale žádná kontrola, mělo eroze detekovatelné na ultrazvuku (p < 0,001). U 48 % pacientů se manifestovala artritida v mediánu sledování 25 týdnů. Artritida se významně častěji vyskytla u jedinců s přítomností erozí při vstupním vyšetření (77 %) v porovnání s jedinci bez erozí (42 %, p = 0,032), s manifestací artritidy nebyly spojen GS ani PD nález.

Celkem 870 prvostupňových příbuzných pacientů s RA vyplnilo dotazník SPARRA (Symptoms in Persons At Risk of Rheumatoid Arthritis), který je určený k dokumentování symptomů jedinců v riziku vývoje RA (OP0123). Celkem 5 % příbuzných bylo séropozitivních a 14 % mělo vyšší CRP. Nejčastějším symptomem podle dotazníku SPARRA byly potíže se spánkem (20 %), bolest kloubů (18 %) a únava 
(17 %). Podíl příbuzných se ztuhlostí kloubů, symetrickou distribucí bolesti a bolestí kloubů rukou byl vyšší v séropozitivní skupině a u jedinců s vyšším CRP. Zdá se, že u prvostupňových příbuzných pacientů s RA nejsou symptomy, jako je únava či poruchy spánku, typické pro jedince v riziku rozvoje RA, zatím co charakter kloubních symptomů více připomíná fenotyp RA a tato část dotazníku SPARRA může sloužit na vytipování jedinců v riziku vývoje RA.

Revmatoidní artritida

(Monika Gregová)

Revmatoidní artritida (RA) je systémové zánětlivé onemocnění, které má řadu komorbidit. Mezi nejčastěji zmiňované patří kardiovaskulární onemocnění. Studie japonských autorů se však zaměřila na otázku periodontitidy (PD) v kontextu klinického průběhu RA (OP0095). Asociace revmatoidní artritidy a periodontitidy je široce uznávána, současně je PD považována za rizikový faktor vzniku RA. Studie zabývající se souvislostí PD s aktivitou RA a jejím průběhem byla doposud zkoumána na malých souborech pacientů s nekonkluzivními závěry. Velká observační kohortová studie autorů z tokijské univerzity analyzovala data z IORRA databáze (Institute of Rheumatology, Rheumatoid Arthritis), která uchovává údaje více než 5000 nemocných s RA. Z této databáze byli vybráni pacienti s RA a periodontitidou (PD skupina, 925 pacientů) sledovaných v období dubna až října 2016, u kterých byla hodnocena aktivita onemocnění pomocí DAS-28 (Disease Activity Score) a japonského HAQ dotazníku (Japanese Health Assessment Questionnaire – J-HAQ) proti nemocným bez PD (2538 jedinců). Hodnocen byl také počet systémových infekcí vyžadující hospitalizaci u obou skupin. PD skupina měla v porovnání s pacienty bez periodontitidy signifikantně vyšší hodnoty DAS-28 i J-HAQ v době 6 měsíců. Výskyt infekce byl 5,8 % u PD skupiny proti 3,4 % u nemocných bez periodontitidy (p = 0,002). Adjustované relativní riziko infekční komplikace (odds ratio – OR) u PD kohorty bylo signifikantně vyšší než u kontrolní skupiny (OR 1,72, 95% interval spolehlivosti 1,10–2,69). Výsledky studie podtrhují význam komplexní péče o nemocné se systémovým revmatickým onemocněním, jakým je revmatoidní artritida.

Problematika mikrobiomu v patogenezi nejen autoimunitních onemocnění je široce diskutovaným tématem. Střevní mikrobiom, respektive jeho složení, úzce souvisí s imunopatologickými pochody, které jsou v rozvoji RA klíčové. Skupina autorů ze Španělska a Spojených států amerických však ukázala, že složení střevního mikrobiomu může také pomoci predikovat terapeutickou odpověď na perorálně podávaný methotrexát (MTX) u pacientů s nově diagnostikovanou RA (OP0119). Pacienti s RA se liší v odpovědi na methotrexát a jen asi 50 % jedinců má klinicky adekvátní odezvu na terapii MTX. Studie na hlodavcích dále ukázaly, že mikrobiom má schopnost metabolizovat MTX. Střevní mikrobiom má individuálně rozdílné složení, což pravděpodobně přispívá k odlišné schopnosti metabolizovat MTX u daného jedince a tím ovlivňovat biologickou dostupnost léku v organismu. Výsledkem je pak potencionálně rozdílná terapeutická odpověď k MTX u pacientů s RA. U skupiny 27 pacientů s nově diagnostikovanou RA naivní k léčbě (NORA) byly odebrány vzorky stolice, které byly následně podrobeny 16S rRNA a shotgun celogenomovému sekvenování ke stanovení bakteriálního a genového složení mikrobiomu. Analýza identifikovala řadu specifických bakteriálních genů kódovaných střevním mikrobiomem (u jedinců naivních k léčbě RA), které se významně lišily mezi respondéry a non-respondéry k následné léčbě MTX. Výsledky je jistě nutné validovat na větších souborech pacientů, nicméně se jedná o první krok vedoucí k diferenciaci pacientů s nově vzniklou RA s ohledem na předpokládanou terapeutickou odpověď k methotrexátu.

Ačkoliv se jedná o práce z oblasti preklinického výzkumu, jejich výsledky mohou v budoucnu pomoci zlepšit terapeutický i celkový přístupu k nemocným s RA v běžné denní praxi.

Systémový lupus erythematodes

(Marta Olejárová)

V sekci (WIN & HOT) věnované pokrokům v patogenezi a terapii systémového lupus erythematodes (SLE) shrnula Mary K. Crow ze Spojených států amerických nové poznatky v patogenezi tohoto onemocnění. Pozornost je v současnosti mimo jiné obrácena k endogenním nukleovým kyselinám, a to nejen na jejich tradiční úlohu cílové molekuly autoprotilátkové odpovědi, ale zejména na mechanismy jejich regulace a degradace, jež vedou k produkci interferonů typu I. Poruchy funkce T- a B-lymfocytů mohou být navozeny právě interferony typu I a dále mohou být potenciálně ovlivněny i střevním mikrobiomem, který může být jedním z rizikovým faktorů vzniku SLE. Preklinické výzkumy ukazují, že k ovlivnění průběhu nemoci nebo zabránění jejího vzniku je nutné terapeuticky zasáhnout jak inátní, tak i adaptivní imunitní systém (SP0039).

Ve druhé přehledové přednášce představil T. Dörner nová klasifikační kritéria SLE, diskutoval principy léčby k cíli u SLE a zmínil nové definice stavu nízké aktivity a remise. Podrobně se věnoval lupusové nefritidě (LN) a její histologické klasifikaci, která by měla být rozšířena o zhodnocení tubulointersticiálního postižení, indexy aktivity a chronicity a také zhodnocení trombotických a vaskulárních změn v důsledku APS. V léčbě LN třídy I a II se doporučuje pouze podpůrná léčba, imunosupresivní terapie je u těchto typů nefritid indikována až při masivní proteinurii > 3 g/den. U nefritidy třídy III a IV se doporučuje v indukční fázi kombinace glukokortikoidů s cyklofosfamidem v nízkých dávkách (protokol Euro-Lupus) nebo mykofenolátem mofetilem (MMF), ve fázi udržovací pak azathioprin, MMF a nízké dávky glukokortikoidů. U nefritidy třídy V jsou doporučovány inhibitory kalcineurinu (cyklosporin, takrolimus), přičemž preferován je takrolimus, který má při srovnatelné účinnosti s cyklosporinem méně nežádoucích účinků. U nefritidy třídy VI je indikována podpůrná terapie, imunosupresivní léčba se podává až v případě jiné orgánové manifestace (SP0040).

Prevalenci a charakteristiku periferního nervového postižení u skupiny nemocných se SLE (n = 1827) referovala práce kanadských vědců z Halifaxu a Toronta. Autoři pozorovali 161 případů u celkem 139 pacientů. Nejčastěji se jednalo o periferní neuropatii (41,0 %), mononeuropatii (27,3 %) a kraniální neuropatii (24,2 %). Horší průběh (delší doba restituce) byl pozorován u nemocných s periferní neuropatií v minulosti, u pacientů staršího věku v době diagnózy a vyšší aktivitou nemoci a častěji u periferní neuropatie v porovnání s ostatními typy postižení (OP0252).

Systémová sklerodermie

(Sabína Oreská)

Systémová sklerodermie (SSc) je vzácné onemocnění s heterogenním průběhem i manifestací. Jeho včasná diagnostika a terapie jsou stále obtížné. Na kongresu EULAR se témata SSc týkala významných klinických manifestací, terapeutických možností a v neposlední řadě také nových poznatků týkajících se etiopatogeneze onemocnění.

V sekci věnované imunosupresivní léčbě u SSc (Immunosuppression in SSC – a matter of timing) přiblížil J. Distler (SP0111) některé imunopatologické a profibrotické mechanismy u SSc, zvažované jako potenciální terapeutické cíle. Zaměřil se zejména na mechanismus aktivace fibroblastů. Molekula STAT3 se podílí na fibrotickém procesu po stimulaci tkáňovým růstovým faktorem β (TGFβ) či interleukinem 6 (IL-6). Blokáda STAT3 či ovlivnění dalších molekul v procesu fibrotizace (např. posílení transkripce genu SOCS3, inhibice tyrosinové fosfatázy SHP2, či inaktivace genu PU.1) se zdá být slibnou antifibrotickou terapií.

M. Matucci-Cerinic (SP0112) zdůraznil heterogenní průběh onemocnění a potřebu tzv. personalizace terapie na základě odlišných charakteristik nemoci u jednotlivých pacientů. Přehledně zmínil několik významných lékových studií s imunosupresivními preparáty u SSc. Transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) u pacientů s velmi závažným refrakterním průběhem nemoci ve studiích prokázala celkový příznivý efekt a u některých pacientů dokonce dosažení remise. Cílem do budoucna je stanovení adekvátních markerů průběhu nemoci a individuální úprava terapie s využitím genetických metod.

Gastrointestinální (GI) postižení u SSc je, ač významné, často relativně opomíjené. V sekci věnované této problematice bylo téma přiblíženo formou kazuistik. K. Clark (SP0172) poté přehledově shrnula komplikace GI postižení, možnosti symptomatologické terapie a přístup k pacientům se závažnými manifestacemi. Další přednášející C. Denton (SP0173) mimo jiné přiblížil možnosti využití imunosupresivní terapie závažných GI manifestací, včetně terapie intravenózními imunoglobuliny.

Idiopatické zánětlivé myopatie

(Kateřina Kubínová)

Prostor věnovaný prezentacím nových poznatků z oblasti idiopatických zánětlivých myopatií (IZM) byl i přes nesnadnou diagnostiku a úskalí managementu těchto chorob na EULARu 2019 poměrně úzce vymezen. Pozornost byla věnována zejména plicním manifestacím vybraných podskupin onemocnění. Zajímavé výsledky přinesla prezentace výsledků japonské skupiny Karino et al., která zkoumá vztah myofasciálního postižení na MR svalů a rychle progredujícího intersticiálního plicního procesu u 33 pacientů s amyopatickou dermatomyositidou a přítomností protilátek proti proteinu genu 5 asociovaného s diferenciací melanomu (MDA5). Podle výsledků může přítomnost rozsáhlé fasciitidy na MR představovat nezávislý prognostický faktor rozvoje rychle progredujícího plicního procesu, který bývá u těchto pacientů spojen s velmi špatnou prognózou a může, není-li poznán a léčen včas, končit fatálně (OP0213).

Několik prací v sekci posterů se věnovalo imunologické diagnostice IZM. Užitečné informace pro klinickou praxi přinesla práce skupiny Diederichsen et al., která zkoumala výskyt protilátky anti-CN1A u 468 pacientů s dalšími systémovými onemocněními a u 100 zdravých kontrol. Protilátka anti-CN1A je doposud jediným známým sérologickým parametrem, asociovaným se sporadickou myozitidou s inkluzními tělísky (sIBM). Výsledky potvrdily hypotézu, že je přítomnost této protilátky nízce senzitivní (43,6 %), ale vysoce specifická (91,8 %) pro sIBM, neboť její detekce u ostatních typů myozitid dosahovala nízkých hodnot (19,5 %), stejně jako u ostatních systémových onemocnění (např. SLE 10 %; SScl 0 %) a u zdravých kontrol (0 %) (FRI0320).

Greco et al. publikoval data zkoumající diagnostiku pacientů s non-anti-Jo1 pozitivními antisyntetázovými protilátkami. Nález jakékoliv z těchto protilátek (anti-PL-7, anti-PL-12, anti-EJ, anti-OJ, anti-KS, anti-Zo či anti-YRS) je podmínkou v kritériích Solomona pro diagnostiku antisyntetázového syndromu (ASS), nicméně v EULAR/ACR klasifikačních kritériích z roku 2017 není přítomnost pozitivních non-anti-Jo1 protilátek zohledněna. V této kohortě pouze 5 % pacientů s ASS splňovalo EULAR/ACR klasifikační kritéria. Kdyby se však pozitivitě non-anti-Jo1 antisyntetázových protilátek hypoteticky přiřadila váha odpovídající anti-Jo1+, splňovalo by diagnózu ASS již 95 %. Tyto výsledky naznačují možné zvýšení senzitivity EULAR/ACR kritérií u pacientů s non-anti-Jo1 pozitivitou k diagnostice antisyntetázového syndromu.

Vaskulitidy

(Radim Bečvář)

Obrovskobuněčná arteriitida (GCA) je nejčastější nekrotizující vaskulitida, která postihuje jedince starší 50 let. V některých méně vyjádřených případech bývá včasné stanovení diagnózy obtížné. Skupina výzkumníků z USA pod vedením I. Hassantoufighiho (AB0601) hodnotila roli multidisciplinární spolupráce – týmu složeného z revmatologa, neurologa a oftalmologa. Cílem bylo urychlit diagnostiku a cílenou léčbu. V retrospektivní studii za 2,5 roku vytvořili dvě skupiny nemocných. Devatenáct pacientů s GCA mělo komplexní vyšetření a jedenáct nikoliv, přičemž skupiny se nelišily věkem, hodnotami reaktantů zánětu ani výskytem klinických projevů. U skupiny, která nebyla vyšetřena týmem odborníků, nebylo možné stanovit přesně diagnózu GCA, kdežto vyšetření multidisciplinárním týmem umožnilo odhalit i nemocné s malou pravděpodobností této nemoci i při normálním bioptickém nálezu. Tímto autoři dokázali, že přístup založený na spolupráci umožňuje neprovádět rutinně u všech jedinců bioptické vyšetření a u části redukovat dávky glukokortikoidů.

V oblasti terapie GCA výsledky nedávných klinických hodnocení ukázaly velmi dobrou účinnost a bezpečnost tocilizumabu (TCZ) u jedinců s refrakterní formou, nebo při kontraindikaci glukokortikoidů nebo cytostatik. Španělská skupina vedená M. Calderón-Goercke (AB0577) srovnávala účinnost a bezpečnost při různé cestě podání (intravenózní nebo subkutánní). V multicentrickém hodnocení sledovali 134 nemocných GCA s infuzní aplikací a 104 jedinců s podkožním podáním. Nemocní s podkožní aplikací na rozdíl od venózní dosáhli prolongované remise po roce léčby a mohla jim být ukončena léčba kortikoidy po 2 letech sledování. U skupiny s intravenózním podáním byl častější výskyt nežádoucích účinků.

Spondyloartritidy

(Kristýna Bubová)

Stálým problémem spondyloartritid (SpA) je přítomnost poměrně dlouhé časové prodlevy mezi vznikem prvních příznaků a diagnostikou choroby. Dr. Adsheadová prezentovala výsledky studie zabývající se časnou diagnostikou této choroby (OP0002), kdy bylo vytvořeno speciální ambulantní screeningové centrum sloužící k záchytu pacientů s časným vznikem zánětlivých bolestí zad, a tím ke snížení času potřebného k diagnóze a zahájení biologické léčby. Zároveň byla prováděna plošná edukace praktických lékařů a pacientů ke zvýšení povědomí o charakteru zánětlivých bolesti zad. Pacienti byli ve specializovaném  centru vyšetřeni fyzioterapeutem, hodnoceni z pohledu přítomnosti zánětlivé bolesti a dalších příznaků SpA. Klinicky suspektním pacientům byl proveden screening ve formě stanovení HLA-B27 antigenu, rentgenového snímku sakroiliakálních skloubení (případně i magnetické rezonance). Celkově bylo vyšetřeno 599 pacientů, z toho 413 udávajících zánětlivou bolest zad (na základě Berlínských kritérií). Těchto 413 pacientů poté prošlo výše zmíněným screeningem. U 238 pacientů byla potvrzena diagnóza axiální (ax) SpA dle ASAS klasifikačních kritérií, z toho 59 pacientů s již přišlo se stanovenou diagnózou axSpA z jiného zařízení, z ostatních 179 pacientů mělo 128 pacientů radiografickou a 51 neradiografickou formu nemoci. Výsledkem tohoto procesu bylo zkrácení doby od prvních příznaků ke stanovení diagnózy na průměrné 3 roky. U pacientů, kteří dále splnili kritéria pro zahájení biologické léčby, byla tato léčba zahájena v průměru po 5,6 měsících od návštěvy specializovaného screeningového centra.

Asociace mezi kouřením a progresí axSpA je známa již poměrně dlouhou dobu. Ostatní socioekonomické faktory nicméně prozatím s rychlejší progresí nemoci spojovány nebyly. Dr. Ramiroová se ve své práci věnovala nejen kouření, ale i socioekonomickému statusu pacientů zejména z pohledu fyzické náročnosti zaměstnání, dosaženého vzdělání či rodinného statusu (OP0034). Celkově bylo hodnoceno 425 pacientů s axSpA (225 mužů, 167 kuřáků, 287 s fyzicky náročnou prací). Dle výsledků byla nalezena signifikantní korelace mezi kouřením, fyzicky náročnou prací a aktivními zánětlivými změnami na magnetické rezonanci (MR) sakroiliakálních kloubů a dále se stadiem sakroiliitidy (podle Newyorských kritérií). Byl prokázán vliv dosaženého vzdělání na asociaci mezi kouřením a zánětlivými změnami na MR. V multivariační analýze bylo kouření signifikantně asociováno se zánětlivými změnami na MR v průběhu 5 let, ale pouze u pacientů s fyzicky náročnou prací nebo s nižším dosaženým vzděláním. Z dané práce vyplývá, že existuje nejen kouření, ale i další socioekonomické faktory ovlivňují nálezy na zobrazovacích metodách u pacientů s axSpA.

Zajímavou práci z terapeutického pohledu nejen spondyloartritid přednesl Dr. Palsson (OP0001), který se zabýval předpisem nesteroidních antirevmatik (NSA) u pacientů s ankylozující spondylitidou (AS), psoriatickou artritidou (PsA) a revmatoidní artritidou (RA). Prezentovaná data byla analyzována z Islandského registru (ICEBIO). Ukázalo se, že oproti zdravým kontrolám mají pacienti s vyjmenovanými typy zánětlivých artritid 6,7krát více předpisů definované denní dávky (DDD) NSA ročně (v průměru se u zdravých kontrol jedná o 23 DDD ročně). Po administraci TNF-inhibitoru se předpis NSA redukoval na 3,9 násobek DDD oproti zdravým kontrolám. Konkrétně u AS se jednalo o 47 % redukci v užívání NSA a pro PsA o 43 % redukci v užívání NSA. Ve výsledku tedy pacienti se zánětlivými artritidami vyžadující léčbu TNF-inhibitory užívají signifikantně více NSA oproti zdravým kontrolám, nicméně po zahájení biologické léčby se potřeba užívání NSA výrazně snižuje.

Dna

(Lenka Hasíková)

Asociace mezi dnou a arteriální hypertenzí je dlouhodobě diskutovaným tématem. Gaffo et al. (OP0208) prezentovali na letošním kongresu EULAR výsledky studie hodnotící, zda dochází při terapii alopurinolem ke snížení tlaku u mladých pacientů s prehypertenzí. Osmdesát dva mladých dospělých (18–40 let) s prehypertenzí nebo hypertenzí 1. stupně bylo léčeno alopurinolem (300 mg denně) nebo placebem po dobu 1 měsíce. Vstupními kritérii byl systolický tlak ≥ 120 mm Hg a < 160 mm Hg nebo diastolický tlak ≥ 80 mm Hg a < 100 mm Hg a sérová hladina kyseliny močové > 297,4 µmol/l u mužů nebo ≥ 237,9 µmol/l u žen. Alopurinol neprokázal v současné studii signifikantní snížení krevního tlaku. Studie tak nepotvrdila data z obdobné práce publikované v časopisu JAMA v roce 2008, ve které byli obézní adolescenti s hypertenzí a vyšší hladinou kyseliny močové (> 360 µmol/l) léčeni placebem nebo alopurinolem (400 mg denně). Po 4 týdnech došlo u 67 % pacientů
k normalizaci krevního tlaku. Současná práce se od předchozí lišila především věkem pacientů a vstupní hladinou kyseliny močové (KM).

Profesor Lipsky prezentoval výsledky snahy o vytvoření kompozitního indexu k hodnocení odpovědi na léčbu dny, tzv. GMIM (Gout Multivariable Improvement Measure), který by reflektoval širší spektrum manifestací dny a dokázal definovat stupeň odpovědi na léčbu (OP0051). Součástí nového skóre jsou následující parametry: dosažení hladiny kyseliny močové < 360 µmol/l a 20, 50, 70% zlepšení ve ≥ čtyřech z šesti klinických kategorií (počet dnavých atak, globální hodnocení nemoci pacientem, hodnocení bolesti pacientem, přítomnost tofů, počet oteklých a počet bolestivých kloubů). Kategorie počet oteklých a bolestivých kloubů byly nově přidány k předchozím kritériím definujícím remisi. K hodnocení nového indexu využili autoři databázi pacientů s chronickou refrakterní dnou, kteří se účastnili dvou randomizovaných 6měsíčních klinických hodnocení s peglotikázou. Autoři porovnávali GMIM20, 50, 70 mezi podskupinami pacientů, kteří měli trvale sníženou hladinu kyseliny močové (respondenti), přechodně sníženou hladinu kyseliny močové (non-respondenti) a pacienty užívajícími placebo. Závěrem bylo, že GMIM kritéria dobře reflektovala změny v aktivitě choroby u pacientů s chronickou refrakterní dnou léčených peglotikázou. GMIM by společně s dosažením hladiny kyseliny močové < 360 µmol/l mohl být užitečným nástrojem pro měření odpovědi na léčbu u pacientů se dnou.

Další práce se zabývala souvislostí mezi kardiovaskulárním rizikem a aktivací neutrofilů u pacientů se dnou (OP0300). Autoři měřili NETs (Neutrophil Extracellular Traps) a další markery aktivace neutrofilů (aktivitu peroxidázy) u 75 pacientů s chronickou polyartikulární (71 %) a tofózní dnou (21 %). Aktivita peroxidázy byla asociována s 10letým rizikem kardiovaskulárních komorbidit. Autoři vytvořili skóre rizika aktivace neutrofilů (0 až 2 body) zahrnující pozitivitu peroxidázy a/nebo kalprotektinu. Vytvořené skóre silně korelovalo s kardiovaskulárním rizikem. Práce také prokázala, že markery aktivace neutrofilů jsou asociovány s několika rizikovými faktory kardiovaskulárních onemocnění (hyperlipidemií, hypertenzí a diabetem) na kohortě pacientů se dnou.

„Přeléčování“ (overtreatment) revmatických onemocnění

(Heřman Mann)

Kongres EULAR každoročně přináší kromě nových vědeckých poznatků i řadu témat k zamyšlení. Opakovaně se u různých diagnóz ukazuje, že pro dosažení nejlepších dlouhodobých výsledků je nesmírně důležité zahajovat účinnou léčbu co nejdříve. Diagnostika revmatických onemocnění se proto zaměřuje na stále časnější stadia nemocí, využívá nové laboratorní a zobrazovací metody. Dostupnost účinných léčiv umožnila zavedení strategie léčby k cíli, která je ale spojená s vyššími ekonomickými náklady a s rizikem nežádoucích účinků. U jednotlivých pacientů proto musíme více než kdy v minulosti pečlivě zvažovat poměr možného prospěchu a rizika/nákladnosti diagnostických a terapeutických postupů. V anglosaském písemnictví se v poslední době stále více zmiňují termíny overdiagnosis a overtreatment, které zatím nemají ustálené české ekvivalenty. Slovo overdiagnosis (OD; česky zbytečná diagnóza nebo naddiagnostikování) označuje situaci, kdy je sice diagnóza fakticky správná, ale nemá pro pacienta velký význam, případně může vést ke zbytečné léčbě. Klasickým případem je nová diagnóza dalšího onemocnění u pacienta s omezenou očekávanou délkou přežití. Overtreatment (OT; česky zbytečná léčba nebo přeléčování) je léčba, od níž nemůžeme očekávat významný přínos, případně je spojená s nepřiměřeným rizikem nebo náklady. V procesu OD/OT může hrát roli alibismus lékařů a tlak farmaceutických lobby. Na kongresu EULAR byla tomuto tématu věnována sekce sestávající ze čtyř příspěvků. Prof. Robert B. M. Landewé upozorňoval, že diagnóza neradiografické axiální spondyloartritidy musí být určena s přihlédnutím k celkovému stavu pacienta a nejen na základě splnění klasifikačních kritérií ASAS, která mají při nekritickém uplatnění nízkou specificitu. Jako další v klinické praxi problematické diagnózy zmínil osteopenii a klinicky suspektní artralgie. Prof. Joan Bathon na příkladu revmatoidní artritidy ukazovala, že tlak na dosažení co nejhlubší remise (klinická hodnocení zaměřená na dosažení tzv. ultrazvukové remise – ARCTIC, TaSER, IMAGINE) nemusí vést k lepším dlouhodobým výsledkům a takto vedené léčba může být navíc spojena s větším rizikem nežádoucích účinků. Duncan Porter (SP0141) se věnoval dále tématu zobrazovacích metod. Na dříve publikovaných výsledcích upozorňoval, že i u zdravých osob mohou být vyšetření abnormální (např. pozitivní ultrazvukové dopplerovské mapování na kloubech zápěstí nebo magnetická rezonance SI skloubení) a že výsledky zobrazovacích vyšetření je vždy nutné interpretovat se znalostí klinického kontextu. Mariana Luis (OP0323) na základě analýzy výsledků vyšetření 207 pacientů z ambulance pro časnou artritidu v portugalské Coimbře poukazovala na skutečnost, že rutinní vyšetření antinukleárních protilátek v této populaci bylo spojené s velmi nízkou pozitivní prediktivní hodnotou a tedy nebylo z klinického pohledu užitečné.

Fyzioterapie a kvalita života

(Barbora Heřmánková)

Zdá se, že v posledních letech vzrůstá počet vědeckých prací zaměřených na zlepšování kvality života pacientů s revmatickými chorobami. Tento trend zaznamenal i EULAR kongres, na němž bylo prezentováno poměrně velké množství příspěvků zabývající se možnostmi nefarmakologické terapie a jejími účinky, hodnocením dopadu onemocnění na jednotlivé složky kvality života včetně fyzických schopností, psychické pohody, sexuálního a reprodukčního zdraví pacientů.

Mete et al. (FRI0717-HPR) porovnávali účinnost cvičení hlubokého stabilizačního systému páteře (HSSP) a kombinovaného cvičení (KC) na bolest, únavu, spánkovou deprivaci a zdravotní stav u žen s fibromyalgií (FM). Do první skupiny, která absolvovala cvičení na HSSP s frekvencí 2krát týdně po dobu 6 týdnů, bylo zařazeno celkem 18 žen s FM v průměrném věku 43 let. Druhá skupina, jež absolvovala ve stejném časovém úseku KC, obsahovala 16 žen s FM v průměrném věku 38 let. Vizuální analogové škály a Fibromyalgia Impact Questionnaire, jež obě skupiny vyplnily před a po intervenci, ukázaly, že u obou skupin došlo ke snížení bolesti, únavy, zlepšení kvality spánku a celkového zdravotního stavu.

Jiná studie (Çoban et al., THU0714-HPR) se zaměřila na hodnocení vztahu mezi somatognozií, posturální vytrvalostí svalstva trupu a trupovou stabilizací u 25 žen s FM. Schopnost vnímání tělesného schématu byla měřena pomocí digitálního inklinometru, vytrvalost svalů trupu za pomoci McGill’s Trunk Muscle Endurance Tests a pro hodnocení stability trupu byl použit Mini-Balance Evaluation Systems Test. Výsledky ukazují mírnou až vysokou korelaci mezi somatognozií, vytrvalostí a rovnováhou trupu. Proto může být nácvik prostorového vnímání těla užitečným doplňkem k rehabilitačním programům, jenž cílí na zlepšení stabilizace trupu u pacientek s FM.

Je známo, že zůstat fyzicky aktivní i po manifestaci revmatického onemocnění je obtížné a intervence prováděné v klinickém prostředí často vedou jen ke krátkodobým přínosům. Z tohoto důvodu zkoumala skupina vědců z Velké Británie (Domaille et al., FRI0707-HPR) efekt chůze s Nordic Walking holemi u skupiny 18 žen a 6 mužů (průměrný věk 60 let) se zánětlivým revmatickým onemocněním včetně revmatoidní artritidy, psoriatické artritidy, ankylozující spondylitidy, onemocnění pojivové tkáně a systémových vaskulitid. Intervence trvala 10 týdnů, během nichž každý z probandů absolvoval deset hodinových procházek s Nordic Walking holemi s individuálně stanoveným tempem a délkou trasy. Účinnost aktivity byla hodnocena pomocí Short Form (36) Health Survey, jenž byl vyplněn před a po intervenci. Ukázalo se, že cvičení zlepšilo držení těla, stabilitu a celkový stav probandů, a má tudíž potenciál nabídnout přijatelnou, prospěšnou a udržitelnou formu fyzické aktivity pro pacienty se zánětlivými revmatickými onemocněními.

Účinky nefarmakologických a nechirurgických intervencí na symptomy spojené s revmatoidní artritidou (RA) porovnal a zhodnotil systematický přehled provedený v Portugalsku (Santos et al., FRI0721-HPR). Výsledky z 8 systematických přehledů, 91 randomizovaných kontrolovaných studií (RCT) a devíti observačních studií, jež dohromady zahrnuly 6740 účastníků, ukazují, že pohybové intervence, psychosociální intervence a aplikace ortéz na oblast kotníků a nohy mají významný efekt na redukci bolesti a snížení funkčního omezení. Zdá se, že implementace pohybových aktivit a psychosociální terapie má též dobrý efekt v léčbě únavy. Zásadním poznatkem je fakt, že nebyl zaznamenán účinek balneoterapie/hydroterapie na redukci bolesti, snížení únavy a zlepšení funkčních schopností pacientů s RA, a také, že jediným účinným prostředkem ke zlepšení globálního dopadu nemoci jsou pohybové intervence.

Bylo by jistě chybou nezmínit příspěvek kolegyně Mgr. Maji Špiritović (OP0066), která prostřednictvím přednášky prezentovala výsledky výzkumného projektu, jehož cílem bylo zhodnotit vliv specializované fyzioterapeutické intervence na kvalitu života pacientů se systémovou sklerodermií (SSc). Výsledky ukázaly statisticky významné zlepšení v intervenční skupině (n = 25) v objektivně hodnocené funkci a síle ruky, vzdálenosti mezi řezáky a funkční schopnosti (Scleroderma Health Assesment Questionnaire), která absolvovala 6měsíční pohybovou intervenci, oproti kontrolní skupině (n = 30), jež obdržela pouze edukační materiál o cvičení na doma.

Sexuálnímu a reprodukční zdraví mužů s revmatickými nemocemi se věnoval systematický přehled provedený v Holandsku (Perez et al., THU0681). Do závěrečné analýzy bylo celkem zahrnuto 104 příspěvků s nízkou až střední kvalitou. Sexuální dysfunkce byla zaznamenána přibližně u poloviny mužů s RA, SLE a SpA a téměř všech mužů se SSc. Dále se ukázalo, že hypogonadismus je běžným problémem u mužů s RA a SLE. U pacientů se SLE a RA byly nalezeny abnormality endokrinní osy a u SLE byly také často pozorovány abnormality spermatu, jež byly asociovány s toxicitou léků a aktivitou onemocnění.

Gonen a kolektivet al. (THU0705-HPR) hodnotili prevalenci sexuálních dysfunkcí a poruch funkce pánevního dna u 23 žen (průměrný věk 49 let) se Sjögrenovým syndromem (SS). Výsledky z dotazníkového šetření (Pelvic Floor Impact Questtionare-7, Pelvic Floor Distress Inventory-20, Pelvic Organ Prolapsed/Urinary Incontinence Sexual Questionnaire) poukazují na poruchy funkce pánevní dna a sexuální funkce. Limitací studie může být absence kontrolní skupiny.

Léčba bolesti

(Olga Šléglová)

Z hlediska léčby bolesti byl nejzajímavější návrat ke studiím s tanezumabem, který pomohl významně rozšířit dosud nedostačující léčebné možnosti u chronické bolesti, zvláště u osteoartrózy (OA) kloubů i páteře.

Důležitou roli při přenosu informace z místa poškození do mozku hraje nervový růstový faktor (nerve growth factor – NGF), který patří mezi neutrofiny. Neurotrofiny podporují přežívání, vývoj a funkci sensorických neuronů a neuronů sympatiku v různých oblastech nervového systému. NGF moduluje bolest a citlivost. Je produkován různými typy buněk a jeho syntéze je indukována mimo jiné i prozánětlivými cytokiny.

Tanezumab je humanizovaná monoklonální protilátka selektivně se vázající na NGF. Její účinek byl prokázán u OA kolena a chronické bolesti zad, avšak FDA v roce 2010 klinický výzkum pozastavila z důvodu obav o bezpečnost všech programů anti-NGF protilátek. V roce 2018 bylo pozastavení odvoláno. Nyní na EULARu byly prezentovány další studie týkající se této problematiky. Berenhaum et al. (LB0007) provedl studii s cílem posoudit účinnost a bezpečnost tanezumabu u pacientů se středně těžkou až těžkou bolestí u OA. Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii. Pacienti dostávali subkutánní tanezumab (2,5 či 5 mg) nebo placebo v 0., 8. a 16. týdnu. Primárním cílem byla změna oproti výchozímu stavu hodnocená pomocí WOMAC indexu, McMasterova indexu a pacientova celkového hodnocení OA (PGA-OA). Byla hodnocena bezpečnost léčby. Tanezumab 5 mg splnil všechny primární cílové parametry, tanezumab v dávce 2,5 mg se dosáhl zlepšení bolesti a fyzických funkcí hodnocených indexem WOMAC, ale nedosáhl požadovaného poklesu PGA-OA. Výskyt nežádoucích účinků (NÚ) a přerušení léčby v důsledku NÚ byl u všech skupinách podobný, ačkoliv vážné NÚ se vyskytovaly častěji v obou skupinách tanezumabu oproti placebu. Potřeba implantace kloubní náhrady se vyskytla u 6,7 %, 7,8 % a 7,0 % pacientů ve skupině s placebem, tanezumabem 2,5 mg a tanezumabem 5 mg. Sledované případy byly většinou posuzovány jako přirozená progrese OA (58/79; 73,4 %). Zvlášť sledované kloubní události se vyskytly u 14 pacientů (2,5 %) a pouze ve skupinách léčených tanezumabem (1,8 % u dávky 2,5 mg, 3,2 % u dávky 5 mg). Jednalo se o rychle progredující OA (2,5 mg, n = 4; 5 mg, n = 8), subchondrální zlomeninu (2,5 mg, n = 1) a primární osteonekrózu (5 mg, n = 1). Závěrem lze konstatovat, že tanezumab 5 mg významně zlepšil všechny primární sledované cíle, tj. zmírnění bolesti, zlepšení fyzických funkcí a PGA-OA, tanezumab 2,5 mg významně zlepšil bolest a fyzickou funkci, ale při hodnocení PGA-OA nedosáhl statistické významnosti. Výskyt NÚ je v souladu s předchozími studiemi s tanezumabem u OA. Podobný počet implantace endoprotéz byl hlášen napříč skupinami, i když zvláště závažné kloubní příhody byly u tanezumabu častější než u placeba.

Snahou studie provedenou Seidelem et al. (THU0482) bylo popsat tkáňovou distribuci NGF, TrkA, SP a makrofágů v OA fasetového kloubu (FJOA) bederní páteře a jejich asociaci se stupněm OA. Vzorky tkáně byly získány facetektomií od pacientů podstupujících meziobratlovou fúzi (n = 10, pět mužů – průměrný věk 69 let). Závažnost OA fasetového kloubu a přítomnost synoviální hypertrofie byly odstupňovány pomocí předoperačního zobrazování magnetickou rezonancí (MR). Studie prokázala, že exprese a signalizace NGF je evidentní ve vzorcích bederní páteře, ale není silně spojena se synoviální hypertrofií nebo závažností onemocnění. Tyto výsledky jsou v souladu s nedávnými studiemi OA lidského kolena, které prokázaly expresi osteochondrálního NGF jako charakteristického znaku symptomatické OA nezávisle na chondropatii nebo synovitidě.