Současný význam séronegativní revmatoidní artritidy

Súhrn

Séronegativní revmatoidní artritida (SNRA) je definována negativitou revmatoidních faktorů (RF) a protilátek proti citrulinovaným peptidům (anti-citrullinated peptide antibodies – ACPA). Séropozitivní revmatoidní artritida (SPRA) je definována séropozitivitou RF a/nebo ACPA, popř. i dalších validních autoprotilátkových biomarkerů. SNRA představuje asi 20 % všech RA v populaci s častějším zastoupením při pozdější manifestaci. Menšinová prevalence SNRA neznamená menší nesnáze v klinické praxi. Komparativní analýza DMARD (disease modyfying anti-rheumatic drugs) naivní SNRA a SPRA ukázala významně vyšší aktivitu SNRA v kompozitním skóre DAS28 (disease activity score), včetně parametrů bolestivých a oteklých kloubů, ale s dobrou odpovědí na csDMARD (conventional synthetic DMARD) při následném sledování po dobu 2 let. Významná vstupní aktivita SNRA neznamená predikci pro snadnější diagnózu časné SNRA, protože u časné séronegativní artritidy je řada dalších možných příčin, které je obtížné/nemožné aktuálně vyloučit. V 10leté prospektivní observační studii časné SNRA (N:435) byla zaznamenána reklasifikace nejčastěji na diagnózu polymyalgia rheumatica, psoriatická artritida, osteoartróza, dna, široké spektrum vzácnějších asociací (např. Jaccoudova artropatie u systémového lupus erythematodes) a raritních nemocí s mimikry SNRA. Analýza extraartikulárních manifestací s vyhodnocením v rozmezí 30 let ukázala signifikantní vzestup u SPRA i SNRA, ale prognosticky závažné mimokloubní projevy (fibróza plicního intersticia, periferní/centrální neuropatie, systémová revmatoidní granulomatóza) byly u SNRA vzácné. V širším kontextu je vždy třeba vyhodnotit možnost konkomitantní fibromyalgie, toxicitu dlouhodobé DMARD terapie a multimorbiditu. Včasná pozitivní identifikace SNRA novými validními biomarkery, jak to naznačují např. předběžné údaje o protilátkách proti progranulinu, detekce sul-fátových glykanů atd., je oprávněnou nadějí pro budoucnost.

Klíčová slova:

séronegativní revmatoidní artritida – revmatoidní faktory – protilátky proti citrulinovaným peptidům – protilátky proti progranulinu – sulfátové glykany – skóre DAS28 – misdiagnóza – konkomitantní fibromyalgie

ÚVOD

Revmatoidní artritida (RA) je klíčovým problémem klinické i experimentální revmatologie. Podle vztahu k asociovaným autoprotilátkám se rozlišuje na séropozitivní a séronegativní RA. Výzkum i klinická praxe se přirozeně soustřeďují na většinově séropozitivní RA, protože séronegativní RA se zdá být méně významnou nejen pro menšinovou prevalenci, ale také z hlediska diagnózy a dalšího průběhu nemoci. Cílem přehledu je upozornit na úskalí, která představuje séronegativní RA v každodenní praxi revmatologické ordinace.

DEFINICE A IMUNOLOGICKÁ CHARAKTERISTIKA

Séronegativní RA je onemocnění, které splňuje klasifikační kritéria pro diagnózu ACR/EULAR 2010 (resp. revidovaná kritéria ACR/1987 u etablované RA) a současně vykazuje dvojí autoprotilátkovou séronegativitu, tj., nebyla zjištěna diagnosticky významná hodnota („cut-off“) revmatoidních faktorů (RF) ani protilátek proti citrulinovaným peptidům (anti-citrullinated peptide antibodies – ACPA). U RF jde dominantně o IgM-RF, ale některé komparativní studie vyžadují i negativní výsledek při vyšetření izotypu IgA-RF (1). U antigenů ACPA jde standardně o protilátky proti cyklickým citrulinovaným peptidům při ACCP2 (anti-cyclic citrullinated peptide 2) testu. Pro klinické využití se však nabízí i detekce protilátek proti citrulinovanému vimentinu, resp. mutovanému citrulinovanému vimentinu (MCV), protilátek proti karbamylovaným peptidům (anti-CarP) a dalším perspektivním biomarkerům. U ACPA séronegativní RA s anti-CarP séropozitivitou byla identifikována specifická asociace s HLA-DRB1*03 (2). Séropozitivní RA je v tomto kontextu onemocnění, které splňuje uvedená klasifikační kritéria pro diagnózu včetně RF nebo ACPA nebo RF+ACPA. V každém případě to znamená, že postačuje jednoduchá séropozitivita, včetně autoprotilátek mimo RF/ACPA, pokud splňují podmínku validního biomarkeru.

Aktuální koncept dvojitě séronegativní RA je východiskem zvláště pro klinické a epidemiologické studie. Nechybí mu však ani patofyziologická rovina modelových hypotéz o vzájemném vztahu RA a ACPA (obr. 1), která je záchytným bodem v obtížném rozpoznávání překryvů a rozdílností v patogenních drahách u séropozitivní a séronegativní RA (3). Analýza na úrovni pracovních modelů je inspirativní, ale nejdůležitější je zřejmě to, že u séronegativní RA se a priori neuplatňují patogenní dráhy imanentní pro RF a ACPA. Nepřímo o tom svědčí i data z 10leté prospektivní studie časné séronegativní RA: pozdní séropozitivita byla zjištěna jenom u čtyř ze 435 nemocných (4).

Analýza prevalence dvojitě séronegativní RA je otevřena průběžné redukci při identifikaci nových biomarkerů na bázi autoprotilátek nebo i jinak. Podnětným přístupem je detekce proinflamatorních autoprotilátek proti progranulinu (PGRN); patofyziologickým důsledkem je narušení rovnováhy v antagonismu protizánětlivého PGRN a prozánětlivé aktivity TNF. Anti-PGRN protilátky signalizují autoimunitní mechanismy už u nediferencovaného kloubního zánětu a podle předběžných údajů mohou redukovat status séronegativní RA zhruba o 20 % (5).

Glykosylace molekuly IgG se uplatňuje mimo jiné při rozpoznávání antigenů. Ve vztahu k pozitivnímu vymezení séronegativní RA se přikládá význam glykanům s N vazbou na asparagin v pozici 297 na obou doménách CH2 IgG molekuly (6); bližší analýzou se zjistilo, že důležité jsou hlavně sulfátové glykany (obr. 2) (7, 8). Podle některých údajů představují glykany veličinu s prvky umělé inteligence, které umožnily pozitivní identifikaci u 43,8 % nemocných zkoumané kohorty séronegativních RA (9). Příkladem z hlediska molekulární genetiky je analýza anti-CCP2 pozitivních a negativních RA ve vztahu k pozici aspartové kyseliny ve struktuře HLA-DRB1 (10). Jednotící motivací všech nestejných přístupů k bližší identifikaci séronegativní RA je klinická naléhavost pro řešení tohoto úkolu i metodami experimentální revmatologie.

EPIDEMIOLOGIE

Údaje o prevalenci séronegativní RA v populaci většinou vycházejí z extrapolace epidemiologických dat o RA; přibližně jde o 20 % všech RA, což je asi 20/10 000 obyvatel s tím, že častější je manifestace u starších osob (11). Přesnější analýzu relace mezi faktorem věku a manifestací RA umožnila data Celonárodního registru zdravotních sester v USA (12): u žen po menopauze bylo zjištěno HR 2,1 (95% CI 1,4–3,0), ale u žen s přirozenou menopauzou ve věku ≤ 44 let HR 2,4 (95% CI 1,5–5,0). V genderové studii byla hodnota mediánu pro dobu od primoataky kloubního zánětu do splnění kritérií ACR/EULAR 2010 významně delší u žen než u mužů (p = 0,035) (13). Z vyhodnocení obsáhlých vstupních dat (status ACPA hodnocen u 53 849 a status RF u 79 926 RA) vyplynulo, že dvojitě séropozitivní RA má významně vyšší riziko mortality než dvojitě séronegativní RA (p < 0,001) (14). Za předpokladu 0,8 % prevalence RA v populaci ČR (15) lze usuzovat 15–20 tisíc nemocných séronegativní RA.

KLINICKÝ OBRAZ, DIAGNÓZA A ODPOVĚĎ NA TERAPII

Východiskem pro hodnocení klinické manifestace séronegativní RA jsou nepočetné komparativní studie DMARD (disease modyfying anti-rheumatic drugs) naivních pacientů se séropozitivní a séronegativní RA. Oproti očekávání se ukázalo, že séronegativní RA má významně bouřlivější začátek při hodnocení aktivity ve formátu DAS28 (disease activity score) v počtu bolestivých i oteklých kloubů (obr. 3 a 4), ale s komparativně významně dobrou odpovědí na csDMARD (conventional synthetic DMARD) při následném hodnocení v rozmezí 2 let; ve vzestupu CRP a sedimentace nebyly zjištěny významné rozdíly vstupně ani při poklesu obou ukazatelů během dvouletého sledování. Kohorta séronegativní RA měla signifikantně vyšší vstupní DAS28/SE (p = 0,043) a v podskupině s výchozí hodnotou nad 5,1 i signifikantně lepší odpověď na csDMARD při hodnocení za dobu 1 roku (p = 0,037) (16). Norská multicentrická komparativní studie disponuje daty 234 DMARD naivních RA (u séronegativní RA, včetně absence IgA-RF) (1): Ve formátu 44 kloubů byl medián oteklých kloubů u séronegativní RA 17, u séropozitivní RA jenom 7 (p = 0,001). Paralelní hodnocení podle ultrasonografického (US) skóre kloubů a US skóre šlach ukázalo v obou případech výrazně vyšší mediánové hodnoty u séronegativní RA s významným rozdílem oproti séropozitivní RA (p = 0,001). Údaje o dobré odpovědi séronegativní RA na csDMARD terapii přirozeně nevylučují dílčí rezistenci a indikaci cílené terapie: pro boDMARD (biologic original DMARD) a pro bsDMARD (biologic similar DMARD) zatím není komparativní RKS (randomizovaná kontrolovaná studie) k dispozici, pro tsDMARD (target synthetic DMARD), jmenovitě via tofacitinib, se předběžně ukázalo, že u anti-CCP+/RF+ RA byla odpověď (ACR20/50/70 nebo remise) významnější než u dvojitě séronegativní RA (17). Je nutné dodat, že podle epidemiologických analýz má séropozitivní RA s csDMARD terapií setrvale vyšší mortalitní riziko než séronegativní RA, ale bDMARD (biologic DMARD) medikace je eliminuje na úroveň séronegativní RA (14).

Bouřlivější začátek klinické manifestace séronegativní RA neznamená předpoklad spolehlivé diagnózy s poměrně malým rizikem reklasifikace. Příkladem, který nabádá k obezřetnosti, je desetiletá monocentrická prospektivní studie (centrální Finsko) 435 nemocných s časnou séronegativní RA (3), protože ne vždy vyústila do definitivní diagnózy séronegativní RA; k nejčastějším alternativám patřila polymyalgia rheumatica (16 %), psoriatická artritida (11 %), osteoartróza (10 %), dna/pseudodna (5,3 %). Významným poznatkem je v této studii také skutečnosti, že u 32 % nebylo možné ani při dlouhodobém sledování nemocných stanovit jednoznačnou definitivní diagnózu nebo bylo rozpoznáno některé ze vzácných onemocnění s mimikry séronegativní RA. V tomto kontextu může jít např. o RS3PE (remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema) syndrom (obr. 5) (18, 19), deformity typu Jaccoudovy artropatie (obr. 6), t. č. zpravidla u systémového lupus erythematodes (20), popř. o artropatii u hereditární hemochromatózy (obr. 7). Do této skupiny lze zařadit i postižení drobných ručních kloubů u vzácné, ale antibiotiky dobře léčitelné Whippleovy nemoci (21), u mnohočetného myelomu, choroby IgG4, a dokonce u lepry (22–24). Záměna kloubních projevů napodobujících séronegativní RA má u vzácných onemocnění tuto rámcovou charakteristiku:

1. dlouhá doba (měsíce – léta) do stanovení definitivní diagnózy
2. neúčinnost DMARD terapie, která může být i kontraindikována
3. riziko kritického opoždění startu účinné medikace potom, co byla rozpoznána diagnóza vzácného onemocnění

Nehledě na tuto náročnou diferenciální diagnostiku by mělo být už při vstupním vyšetření jednoznačně zjištěno, že opravdu jde o první epizodu kloubního zánětu. Zvláště u mladších pacientů totiž může jít o reaktivaci některého ze syndromů většinově RF i ACPA séronegativní juvenilní idiopatické artritidy (JIA) a nelze vyloučit ani vzácnou pozdně začínající JIA (25). Za určitých okolností je včasná diagnóza séronegativní RA natolik neobvyklá, že to opravňuje kazuistickou publikaci (26).

PROGNÓZA A KONKOMITANCE

Po zklidnění počátečních projevů aktivity je dlouhodobá prognóza séronegativní RA otázkou základního významu. Věrohodnost mají zejména dlouhodobé studie s paralelním hodnocením séropozitivní a séronegativní RA v rozsahu 10–30 let. K základním ukazatelům dlouhodobé prognózy patří hodnocení strukturních změn postižených kloubů. Radiografické diference mezi séropozitivní a séronegativní RA přitom nezahrnují jenom rozsah poškození (např. početnost erozí), ale také nestejnou topografickou prevalenci a dílčí charakteristiky strukturních změn (27). Při analýze radiografických změn na ručních kloubech formou Sharpova skóre (v modifikaci van der Heide) v horizontu 10 let se ukázalo, že kumulativní hodnoty jsou dlouhodobě výrazně rozdílné (28). Širší posouzení radiografických odlišností vedlo i k úvaze o nestejných patogenetických mechanismech u séropozitivní a séronegativní RA (27). V kloubní manifestaci RA (s rizikem náhlé smrti) má prvořadý význam nestabilita atlanto-axiálního skloubení, vyjádřená hodnotou atlanto-axiálního intervalu: Ve studii se sledováním ≥ 5 let byla zjištěna výrazně častěji u RF séropozitivní RA (29). Frekvence extraartikulárních manifestací RA byla vyhodnocena v rozmezí 30 let (30): Signifikantní vzestup byl zjištěn u séropozitivní i séronegativní RA, ale s rozdíly v jejich závažnosti. Riziko intersticiální plicní fibrózy, centrální/periferní neuropatie nebo systémové revmatoidní granulomatózy je u séronegativní RA menší, ale nedá se zcela vyloučit. U 56letého pacienta se séronegativní RA tak např. došlo k náhlé cévní mozkové příhodě při vmetku z abakteriální vegetace na mitrální chlopni a mikroskopickou analýzou OP preparátu byl následně prokázán revmatoidní granulom (31). Na mimokloubních projevech se může podílet i toxicita mnohaleté, zvláště nedostatečně kontrolované DMARD terapie a překryvná multimorbidita, zvláště u chronicky nemocných (diabetes mellitus aj.).

Konkomitancí je nejčastěji syndrom fibromyalgie (FM), který může při souběhu s RA navyšovat některé deskriptory DAS28, jako např. VAS (vizuální analogová škála) bolesti. Kumulativní incidence FM a ACPA séropozitivní RA (N:1198, doba sledování 36 měsíců) s HR 0,48 (95% CI 0,26–0,88) umožňuje předpokládat inverzně pozitivní vztah mezi FM a séronegativní RA (32); pro toto hodnocení svědčí i data souboru RA s konkomitantní RA v české populaci (33).

ZÁVĚR

V revmatologické ordinaci je séronegativní RA výzvou pro uvážlivé rozhodování o nemocných, kteří splňují skóre klasifikačních kritérií ACR/EULAR 2010, ale jsou dvojitě séronegativní, tj. RF i ACPA; nedílnou součástí tohoto normativu je totiž i vstupní podmínka o nemožnosti lepšího vysvětlení jiným onemocněním. Je důležité si uvědomit, že při první návštěvě nebo jednorázovém (konsiliárním) vyšetření může být obtížné, popř. nemožné, splnit věrohodně tuto podmínku. Racionální přístup k posouzení dilema naléhavosti a obezřetnosti vyžaduje kvalitní analýzu u každého konkrétního nemocného s možností revize při následných kontrolách. Minimálně u části nemocných je vstupní diagnóza séronegativní RA diagnózou pracovní a náročnost finálního dořešení se může stát testem pro sebehodnocení. Bouřlivý začátek séronegativní RA nevylučuje možnost reklasifikace; platí to hlavně u nemocí s věkovým překryvem, jako např. u polymyalgia rheumatica, ale i jinak. Séronegativní RA vesměs dobře reaguje na repertoár csDMARD; o cílené terapii zatím nejsou spolehlivá data k dispozici. V dlouhodobé prognóze séronegativní RA se významně zvyšuje frekvence extraartikulárních manifestací, ale prognosticky závažné mimokloubní projevy jsou vzácné, popř. jsou projevem toxicity DMARD nebo multimorbidity. Konkomitantní fibromyalgie může zkreslit DAS28, např. ukazatel VAS bolesti. Optimistickým předpokladem je to, že s novými validními biomarkery bude v budoucnu možné alespoň část séronegativních RA identifikovat pozitivně a dříve redukovat pracovní povahu vstupní diagnózy; s redukcí intelektuální náročnosti ovšem počítat nelze.

Práce byla podpořena výzkumným projektem Univerzity Karlovy PROGRES Q40-15.

Konflikt zájmů: žádný.

adresa pro korespondenci:

prof. MUDr. Zbyněk Hrnčíř, DrSc.

II. interní gastroenterologická klinika LF UK a FN

Sokolská 581, 500 05 Hradec Králové

e-mail: hrncir@fnhk.cz