Účinnost udržovací terapie u ulcerózní kolitidy je ovlivněna farmakokinetikou mesalazinu a adherencí k medikamentózní léčbě

Komentář ke studii PODIUM

Souhrn

V minulém roce byly prezentovány výsledky studie PODIUM, která hodnotila efekt jedné nebo dvou denních dávek postupně se uvolňujícího mesalazinu, na udržení klinické a endoskopické remise nemocných s ulcerózní kolitidou. Výsledky ukázaly, že jednorázové podání léčiva (2 g denně) je spojeno s významně lepším klinickým efektem než podávání stejné denní dávky rozdělené do dvou dílčích dávek. V komentáři jsou diskutovány možnosti vysvětlující příznivý efekt jednorázového podání léčiva. Jako nejvýznamnější se jeví pozitivní vliv na farmokinetiku mesalazinu a významně lepší adherence pacientů k medikamentózní léčbě.

Klíčová slova:
idiopatické střevní záněty – ulcerózní kolitida – udržovací terapie – mesalazin

V renomovaném americkém gastro­enterologickém časopise (Clinical Ga­stro­enterology and Hepatology 2009; 7(7): 762–769) byl v loňském roce publikován článek shrnující výsledky mezinárodní studie PODIUM (Pentasa once daily in ulcerative colitis for maintenance of remission) [1]. Článek vzbudil v odborné veřejnosti značnou pozornost, protože výsledky projektu přinesly významné a poněkud neočekávané závěry, které ovlivní naši klinickou praxi v léčbě idiopatických střevních zánětů (IBD). V čele autorského kolektivu stál prof. Axel Dignas z Frankfurtu nad Mohanem, známý ve světě jako hlavní autor poslední verze ECCO konsenzu u Crohnovy nemoci [2].

Jednalo se o multicentrickou dvojitě slepou a randomizovanou studii zaměřenou na posouzení efektivity terapie mesalazinem na udržení klinické remise u nemocných s ulcerózní kolitidou (UC). Projekt byl prováděn v 68 výzkumných centrech v 8 evropských zemích, včetně České republiky. Primárním cílem studie bylo posoudit, zda jedna denní dávka mesalazinu (2 g denně formou granulátu) bude mít stejný efekt na udržení počtu klinických remisí („non-inferiority“) jako podávání dvou denních dávek mesalazinu dvakrát 1 g ve stejné lékové formě. Do studie bylo zařazeno celkem 362 pacientů s UC, kteří měli onemocnění ve stadiu remise, která však nebyla delší než 12 měsíců. 175 nemocných dostávalo jako udržovací terapii granulát mesalazinu (Pentasa sachet 2 g) v jedné denní dávce. Kontrolní skupinu tvořilo 187 pacientů, kteří byli rovněž ve fázi remise UC a dostávali po dobu 12 měsíců mesalazin (Pentasa sachet 1 g) v dávce dvakrát 1 g denně. V průběhu sledování bylo realizováno celkem pět návštěv; před zahájením léčby byla u všech nemocných stanovena klinická, laboratorní a endoskopická aktivita nemoci. Autoři definovali remisi nemoci hodnotou celkového Schroderova indexu (Mayo index), který musel být nižší než 2.

Sekundárními cíli projektu bylo zjistit rozdíl mezi délkou doby do vzniku relapsu v obou léčebných ramenech; porovnat celkové hodnoty UC-DAI skóre v obou léčebných ramenech a porovnat hodnoty dílčích klinických subskóre v obou skupinách. Významným bodem bylo porovnání compliance k medikamentózní terapii, která byla hodnocena na podkladě objemu vrácené a nepoužité medikace, podle výsledků vyplněného dotazníku a také podle stanovení adherence k léčbě na základě vizuálního analogového skóre (VAS), které bylo stanoveno od 0 (totální nonadherence) do 100 (úplná adherence k léčbě). Rovněž byla porovnávána bezpečnost a tolerance nemocných k zavedené léčbě.

Výsledky studie byly překvapivé. Primární cíl studie byl nejen splněn (potvrzena noninferiorita), ale jednoznačně byla potvrzena dokonce superiorita podávání mesalazinu 2 g v jedné denní dávce oproti aplikaci mesalazinu dvakrát 1 g denně. Ve skupině nemocných léčených 2 g denně v jedné dávce bylo na konci sledování prvního roku léčby potvrzeno 70,9 % pacientů v remisi, kdežto v kontrolním ramenu, které bylo léčeno dávkou 1 g dvakrát denně dosahoval počet udržených remisí na konci sledování pouze u 58,9 %. Rozdíl v počtu udržených remisí 11,9 % (95% CI, 1,4–22,5) byl statisticky významně odlišný (p = 0,024). Významnost zjištěné diference byla potvrzena v ITT („intention to treat“) analýze zahrnující všechny pacienty zařazené do studie, kteří dostali alespoň jednu dávku léku. Výsledek studie hodnocené u nemocných, kteří dokončili celé sledování v tzv. PP analýze („per protocol“), byl počet remisí na konci sledování ve sledované skupině (2 g jednou denně) 73,8 % (121/164; 95% CI, ­67,0–80,6) v porovnání s kontrolní skupinou (jednou 2 g denně) 63,6 % (110/173; 95% CI, 56,4–70,8). Rozdíly byly rovněž statisticky významně odlišné (p = 0,009). Celková doba do vzniku dalšího relapsu UC byla významně delší v ramenu s dávkováním jednou denně (medián 220 dnů), proti kontrolní skupině (medián 148 dnů). Rovněž normální UC-DAI klinické subskóre (frekvence stolic; krvácení z konečníku; celkový stav) byl v ramenu s jednou denní dávkou (81,5 %, 79,6 % a 72,3 %) významně vyšší v porovnání s kontrolním ramenem (67,7 %, 70,7 %, 62,5 %). Celková průměrná hodnota UC-DAI skóre na konci studie byla 1,74; v kontrolním ramenu byla průměrná hodnota 2,33. Rozdíl mezi oběma hodnotami Mayo indexu nedosáhl jednoznačné statistické významnosti p = 0,061. Zásadní rozdíly byly zjištěny při vyhodnocení compliance k léčbě. Téměř 45 % pacientů na dvou denních dávkách mesalazinu deklarovalo, že zapomnělo brát pravidelně léky, v porovnání se skupinou s jednodenním dávkováním, ve které byla snížená adherence k medikamentózní terapii prokázána u 26 % z nich. Jestliže nemocní vyjadřovali svou adherenci k léčbě na základě VAS skóre, pak celková hodnota VAS na konci studie byla 96,3 ve sledované skupině v porovnání s kontrolní skupinou (dvě denní dávky), u kterých dosáhla celkové průměrné hodnoty pouze 85,6.

Komentář

Postavení mesalazinových preparátů u pacientů s ulcerózní kolitidou, na rozdíl od Crohnovy nemoci, je v léčbě mírně až středně vysoké aktivity choroby v perorálním a/nebo lokálním podávání zcela dominantní. Protože všechny preparáty obsahující mesalazin jsou pacienty výborně snášeny a mají minimum nežádoucích účinků, mohou se dobře uplatnit i v dlouhodobé terapii zaměřené na udržení remise. Mesalazin se svým protizánětlivým efektem podílí nejen na udržení a prodloužení klidové fáze nemoci, ale také má významné postavení i z hlediska chemoprofylaxe vzniku dysplazie a kolorektálního karcinomu u pacientů se střevními záněty. Zda se jedná o „sekundární“ protinádorový efekt mesalazinu, který je zprostředkován potlačením zánětlivé aktivity ve sliznici tlustého střeva, nebo zda se jedná o vlastní a specifický zásah do mechanizmu nádorové transformace, zůstává stále ještě otevřenou a nevyřešenou otázkou. Rozsáhlá klinická pozorování a retrospektivní analýzy kohortových studií ukázaly, že extenzivní postižení tlustého střeva, průběh ulcerózní nebo Crohnovy kolitidy delší než osm let, přítomnost primární sklerozující cholangitidy a chronicky aktivní průběh nemoci s těžkými slizničními změnami jsou významnými rizikovými faktory pro vznik dysplazie a kolorektálního karcinomu. Dispenzární programy u těchto vysokorizikových skupin nemocných jsou postaveny na pravidelném provádění koloskopických prohlídek a mnohočetných odběrů bioptických vzorků. Efektivita těchto programů není zdaleka ideální. Dosud však nebyl všeobecně akceptován nový a moderní přístup k dispenzarizaci vysokorizikových nemocných s UC a CN, který je založený na chromoendoskopii celého tlustého střeva a odebrání cílených biopsií z podezřelých ložisek. V tomto ohledu představuje trvalá terapie mesalazinem velmi dobrou alternativu. Bylo prokázáno, že dlouhodobá terapie mesalazinem snižuje riziko vzniku dysplazie nebo kolorektálního karcinomu u těchto rizikových nemocných až o 80 % [3].

Studie PODIUM potvrdila, že 12měsíční podávání 2 g mesalazinu v jedné denní dávce je významně lepší než podávání stejné denní dávky léčiva rozdělené do dvou dávek dílčích. Pro zjištěný závěr studie se nabízejí nejméně dvě vysvětlení. Významně lepší dlouhodobé výsledky udržovací terapie mohou ukazovat na to, že farmakokinetika mesalazinu připraveného ve formě granulí, ve kterých je účinná látka obalena etylcelulózou a ze které se postupně mesalazin uvolňuje, je významně efektivnější, když je podávána jako bolusová dávka. Při jednorázovém „bolusovém“ podání mesalazinu dojde pravděpodobně k daleko většímu uvolnění aktivního léčiva v lumen tlustého střeva. Protože protizánětlivý účinek mesalazinu je zprostředkován jeho lokálním působením na sliznici tlustého střeva a jeho pronikáním do sliznice, je možné spekulovat, že vyšší množství látky uvolněné z jednorázového podání mesalazinu je spojeno s vyšší „slizniční“ koncentrací látky a silnějším protizánětlivým efektem ve sliznici tračníku. Uvedená spekulace je podložena výsledky italských autorů, kteří potvrdili, že protizánětlivý vliv mesalazinu je přímo úměrný koncentraci 5-aminosalicylové kyseliny ve sliznici střeva. Pacienti s vyšší koncentrací mesalazinu ve sliznici měli lepší histologický nález a trvalejší remisi nemoci než pacienti s nižšími koncentracemi mesalazinu ve sliznici [4]. Farmakokinetika léčiva může být jedním z vysvětlení, proč byl jednorázově podávaný mesalazin efektivnějším klinickým postupem, který se projevil o 12 % vyšším počtem udržených remisí na konci prvního roku. Ve studii, která monitorovala efekt mesalazinu u nemocných s aktivní UC s mírnou až střední aktivitou, bylo potvrzeno, že jednorázové podání 3 g mesalazinu v pH depentním obalu je stejně efektivní jako aplikace 1 g mesalazinu ve třech denních dávkách [5]. Obě studie není možné blíže srovnávat, protože se lišily délkou podávání, typem preparátu (pH dependentní s postupným uvolněním léčiva) a především typem léčby (udržovací a útočná). Lze však oprávněně spekulovat, že vliv aktivního zánětu na pH intraluminálního prostředí může být velmi razantní. Tyto informace však nelze kompletně přenášet na výsledky léčby pacientů, kteří jsou v remisi, u kterých není tak silně narušeno pH intraluminálního obsahu.

Výsledky studie svědčí především proto, že jedna denní dávka mesalazinu v dlouhodobém podávání je spojena s významně vyšší adherencí pacientů k medikamentózní terapii. Představa, že nemocný v kompletní klinické remisi bude užívat trvale udržovací terapii mesalazinem rozdělnou do dvou nebo třech denních dávek, se ukázala být přinejmenším naivní. Uvědomíme-li si, že IBD pacienti jsou většinou mladého věku, kteří žijí aktivním životem a jsou pracovně plně vytížení, je vysvětlení nasnadě. V každém případě může redukce počtu dávek u těchto nemocných významně zlepšit jejich adherenci k terapii a zvýšit efektivitu léčebných postupů. Nedostatečná adherence k léčbě IBD může být v mnoha případech příčinou selhávání léčby. Zahraniční studie konstatují, že adherence u pacientů s idiopatickým střevním zánětem je překvapivě nízká. Z důvodu chybějících tuzemských studií byla provedena analýza adherence k farmakologické léčbě nejprve v jediném gastroenterologickém centru a následně byl výzkum rozšířen plošně na celou Českou republiku. Metodou interview kombinovanou s odběrem biologického materiálu v pilotní studii a následně dotazníkovým šetřením mezi pacienty s IBD z celé České republiky došli autoři k závěrům, že vědomá i nevědomá non-adherence je v populaci těchto pacientů poměrně rozšířená. Mezi pacienty je rozšířené samovolné přerušování léčby, snižování dávek a nedoplňování dalších balení léčivých přípravků včas. Důvodem prvních dvou forem nonadherence je většinou zlepšení zdravotního stavu pacienta. Dalšími důvody jsou nežádoucí účinky léčivých přípravků, dobírání posledního balení léčivého přípravku, u žen těhotenství nebo kojení. Podle tohoto průzkumu se ukázalo, že více než 40 % nemocných, kteří jsou dlouhodobě léčení pro IBD, jsou vědomě nonadherentní.

Testováním závislosti adherence k farmakoterapii na demografických, klinických a ostatních proměnných se ve výzkumu nepodařilo dospět k jednoznačným výsledkům. Po zpracování dat faktorovou analýzou je však shodným výsledkem obou částí studie důležité zjištění, že nonadherence k farmakoterapii je spojena s vyšší aktivitou choroby. Shodně též bylo prokázáno, že nežádoucí účinky léčivých přípravků, které pacient během léčby zaregistruje, působí negativně na adherenci k léčbě [6].

Na nízkou adherenci k léčbě by měl lékař též myslet u pacientů, u nichž je nedostatečná terapeutická odpověď. Pacienti by měli být optimálním způsobem informováni o svém onemocnění a terapii. Na místě je i zdůrazňování důležitosti udržovací terapie u IBD.

Na závěr je uvedeno několik typů na krátkou edukaci IBD pacienta ze strany lékaře s cílem zvýšení adherence ke dlouhodobé medikamentózní terapii:

• a) Nevysazovat samovolně léčbu. Přestože se pacient cítí dobře a má pocit, že není třeba dále v léčbě pokračovat, vždy by se měl poradit se svým gastroenterologem.
• b) Ze stejného důvodu si samovolně nesnižovat předepsané dávky léčivých přípravků.
• c) V případě odjezdu na dovolenou nebo delší pobyt mimo domov pamatovat na dostatečnou zásobu léků na celou dobu pobytu.
• d) V případě užívání většího počtu léčivých přípravků nabídnout pro přehlednost dávkovač léků.
• e) Apelovat na důsledné doplňování dalších balení léčivých přípravků pravidelnými návštěvami ošetřujícího lékaře.
• f) V případě podezření na výskyt nežádoucích účinků neprodleně navštívit svého ošetřujícího lékaře a poradit se o dalším postupu.
• g) Upozornit na nutnost informovanosti ošetřujícího lékaře o všech ostatních léčivých přípravcích nebo potravinových doplňcích, které pacient užívá.
• h) Upozornění pro ženy: plánuje-li žena otěhotnět nebo zjistí-li, že je těhotná, neprodleně informovat svého ošetřujícího lékaře a poradit se o vhodnosti užívaných léčivých přípravků v těhotenství, popř. následně při kojení.

prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc.
Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE a 1. LF UK v Praze
Jankovcova 1569/2c
Praha 7, 170 00
milan.lukas@email.cz