Autoimunitní pankreatitida u pacientů po resekci pro ložiskový proces pankreatu – první výsledky

Súhrn

Autoimunitní pankreatitida (AIP) je vzácné chronické onemocnění pankreatu, které může svou manifestací imitovat karcinom pankreatu. AIP je charakterizována dramatickou odpovědí na léčbu kortikosteroidy. Navzdory přítomnosti podrobně definovaných diagnostických kritérií je mnoho pacientů s AIP pro podezření na tumor indikovaných k resekčnímu výkonu. Cíl: Cílem práce bylo posoudit zastoupení pacientů s AIP na celkovém počtu resekcí pankreatu provedených v Institutu klinické a experimentální medicíny (IKEM) pro suspektní tumor pankreatu a definovat klinickou charakteristiku této podskupiny.

Metodika:
Retrospektivní analýza údajů všech pacientů, kteří podstoupili od ledna 2000 do července 2013 v IKEM resekci pankreatu pro suspektní karcinom.

Výsledky:
Celkem bylo provedeno 295 resekcí pankreatu u 201 mužů a 94 žen. Průměrný věk pacientů byl 60 let (36–78 let). U 15 pacientů (5,1 %, 12 mužů, 3 ženy, průměrný věk 55 let) byla na základě histologického nálezu stanovena diagnóza AIP. U šesti pacientů s AIP (tři s AIP 1. typu, tři s AIP 2. typu) byl v resekované tkáni rovněž přítomen duktální adenokarcinom pankreatu (CP) (40 %, všichni muži, průměrný věk 60,5 ± 1,6 let). V předoperační charakteristice pacientů s AIP s karcinomem a bez karcinomu nebyly vyjma vyššího věku a nově diagnostikovaného diabetu ve skupině s tumorem pozorovány signifikantní rozdíly. U žádného z pacientů nebyla diagnóza AIP stanovena předoperačně, nicméně diagnostický algoritmus nebyl zcela kompletní.

Závěr:
Významné zastoupení AIP v resekátech pankreatu pro fokální expanzi potvrdil obtížnou diagnostiku AIP. Překvapivě vysoký výskyt karcinomu pankreatu u pacientů s AIP je nálezem, který poukazuje na AIP jako možný etiologický faktor CP, ale především upozorňuje na riziko přítomnosti synchronního CP u pacientů s prokázanou AIP. Pacienti s CP v terénu AIP byli starší a měli častěji nově zjištěný diabetes mellitus.

Klíčová slova:
autoimunitní pankreatitida – karcinom pankreatu – diabetes mellitus

Autoimunitní pankreatitida (autoimmune pancreatitis – AIP) je vzácné, benigní, chronické zánětlivé onemocnění pankreatu, které se ve skupině chronických pankreatitid vymezuje specifickým klinickým, laboratorním, radiologickým a histologickým nálezem. AIP je charakterizována odpovědí na podání kortikosteroidů.

První zmínka o chronické pankreatitidě asociované s hypergamaglobulinemií pochází z roku 1961 [1], koncept AIP jako klinické jednotky ale poprvé definovali až Yoshida et al v roce 1995 [2]. V současnosti rozeznáváme dva podtypy AIP – typ 1 neboli lymfoplazmocytární sklerozující pankreatitida (lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis – LPSP), jenž je považován za pankreatickou manifestaci IgG4 systémového sklerozujícího onemocnění, a typ 2 – idiopatická duktocentrická pankreatitida (idiopathic duct-centric pancreatitis – IDCP). Tyto dva podtypy AIP se od sebe liší nejen histologickým nálezem, ale rovněž epidemiologickou charakteristikou a přirozeným průběhem nemoci. V klinické praxi ještě rozeznáváme jinak nespecifikovanou autoimunitní pankreatitidu (autoimmune pancreatitis-not otherwise specified – AIP-NOS) u pacientů odpovídajících na léčbu kortikosteroidy, u nichž nejsme schopni na základě provedených vyšetření podtyp přesně charakterizovat (např. při absenci histologického nálezu).

AIP je vzácná klinická jednotka, jejíž incidence se odhaduje na 0,82//100 000 obyvatel v Japonsku a 1,5//100 000 v západních zemích. Představuje pouze asi 2–4 % pacientů s chronickou pankreatitidou. AIP 1. typu bývá diagnostikována v 6.–7. decenniu s výraznou predominancí u mužů, AIP 2. typu se naopak obvykle manifestuje v mladším věku (v páté dekádě) s rovnoměrným rozložením u obou pohlaví. Podíl pacientů s AIP 2. typu na celkovém počtu je výrazně nižší, avšak stoupá od východu k západu [3]. AIP 1. typu je asociována s postižením jiných orgánů při IgG4 sklerozujícím onemocnění, AIP 2. typu s vyšší prevalencí idiopatických střevních zánětů.

Častými symptomy u pacientů s AIP jsou ikterus, bolesti břicha či příznaky funkčního postižení slinivky jako diabetes nebo exokrinní pankreatická insuficience. Až 15 % pacientů ale může být asymptomatických. U pacientů s AIP 1. typu může být klinický obraz modifikován postižením jiných orgánů při IgG4 sklerozujícím onemocnění.

V průběhu posledního desetiletí bylo navrženo několik diagnostických algoritmů pocházejících z Japonska, Jižní Koreje, USA, Německa a Itálie [4–6]. V roce 2011 byla publikována mezinárodní konsenzuální diagnostická kritéria [7], která sjednocují předchozí diagnostické strategie a zároveň respektují odlišnosti v klinické praxi v různých regionech. Hodnotí nález na pankreatickém parenchymu na zobrazovacích metodách (CT, MR), strukturu pankreatického vývodu, histologický nález, sérologii, postižení jiných orgánů a odpověď na terapii kortikoidy. Pro každý sledovaný parametr existují dvě úrovně průkaznosti, jejichž kombinací je možné určit pravděpodobnou či definitivní diagnózu AIP 1. typu, definitivní diagnóza u AIP 2. typu je pouze histologická.

Typickým (nikoli nejčastějším) nálezem zobrazovacích metod je difuzní zvětšení pankreatu, které je někdy provázeno opožděným sycením (sausage-like pancreas, rim-like enhacement), často ale bývá patrno pouze segmentální nebo fokální zvětšení pankreatu, a to častěji u AIP 2. typu. AIP je tak onemocnění, které svou klinickou manifestací i nálezem zobrazovacích metod velice sugestivně napodobuje karcinom pankreatu. Nemálo pacientů s AIP má atypický nález neodpovídající plně diagnostickým kritériím. Je tudíž pochopitelné, že navzdory podrobně definovaným diagnostickým kritériím má 6–8 % pacientů indikovaných k resekci pankreatu pro suspektní malignitu v resekátu nález autoimunitní pankreatitidy [8]. Resekce pankreatu v terénu AIP je vzhledem k probíhajícím zánětlivým změnám technicky náročná a zatížená nemalou mírou morbidity. Navíc dochází u 3–28 % pacientů s AIP po resekčním výkonu k rekurenci onemocnění [9].

Cílem naší práce bylo posoudit zastoupení pacientů s AIP na celkovém počtu resekcí pankreatu provedených v Institutu klinické a experimentální medicíny (IKEM) pro suspektní tumor pankreatu a definovat klinickou charakteristiku této podskupiny.

Materiál a metody

Provedli jsme retrospektivní analýzu údajů všech pacientů, kteří od ledna 2000 do července 2013 podstoupili v IKEM resekci pankreatu pro suspektní tumor slinivky. Indikací k chirurgickému zákroku bylo podezření na nádor pankreatu založené na klinickém obrazu, nálezu zobrazovacích metod a laboratorním vyšetření. V případě podezření na AIP vyjádřené patologem vyšetřujícím resekát bylo provedeno druhé čtení zkušeným patologem specializujícím se na onemocnění pankreatu. Histologická diagnóza AIP byla stanovena na základě ICDC kritérií, podmínkou byla přítomnost storiformní fibrózy, obliterativní flebitidy a abundantní zastoupení IgG4+ plazmocytů u AIP 1. typu, pro AIP 2. typu byla patognomická přítomnost granulocytárních epiteloidních lézí (GEL).

Ke statistické analýze kvantitativních údajů byl využit dvouvýběrový t-test, k posouzení nezávislosti kvalitativních znaků Fisherův exaktní test s hladinou významnosti p = 0,05.

Výsledky

Ve sledovaném období bylo pro suspektní tumor provedeno celkem 295 resekcí pankreatu u 201 mužů (68 %) a 94 žen (32 %). Průměrný věk pacientů byl 60 let (36–78 let). U 15 pacientů (5,1 %, 12 mužů, 3 ženy, průměrný věk 55 let) byla na základě histologického nálezu stanovena diagnóza AIP. U dvou z těchto pacientů byla diagnóza AIP zvažována předoperačně, nicméně nebyla definitivně potvrzena. Indikací k výkonu byla u 13 pacientů (87 %) suspektní léze v oblasti hlavy pankreatu, u dvou pacientů byla expanze v oblasti kaudy. Devět pacientů (60 %) bylo diagnostikovaných jako AIP 1. typu (osm mužů, jedna žena, průměrný věk 54,6 ± 3,3 let), šest pacientů (40 %) mělo v resekátu nález charakteristický pro AIP 2. typu (čtyři muži, dvě ženy, průměrný věk 55,3 ± 2,7 let). U šesti pacientů s AIP (tři s AIP 1. typu, tři s AIP 2. typu) byl v resekované tkáni rovněž přítomen duktální adenokarcinom pankreatu (CP) (40 %, všichni muži, průměrný věk 60,5 ± 1,6 let) (obr. 1).

Šest pacientů s AIP mělo v anamnéze onemocnění pankreatu, tři chronickou pankreatitidu (z toho jeden s AIP + CP) a tři ataku akutní pankreatitidy neurčené etiologie (všichni s AIP bez CP). Anamnézu jiných autoimunitních onemocnění měli pozitivní pouze čtyři pacienti s AIP bez CP – dva pacienti s AIP 1. typu (22 %) měli postižení jiných orgánů (IgG4-cholangitidu a sialoadenitidu), jeden pacient s AIP 1. typu autoimunitní thyroiditidu a jedna pacientka s AIP 2. typu (17 %) měla v anamnéze Crohnovu chorobu. U jedenácti pacientů (sedm s AIP a tři s AIP + CP) byla provedena biopsie suspektní pankreatické léze tenkou jehlou. Aspirát byl dvakrát správně pozitivní a jednou nevýtěžný u pacientů s AIP + CP a čtyřikrát správně negativní, dvakrát falešně pozitivní a jednou nevýtěžný u pacientů s AIP.

Všichni pacienti s AIP + CP měli v anamnéze výrazný váhový úbytek (průměr 20,2 ± 5,7 kg), který byl větší než váhový úbytek přítomný u šesti pacientů s AIP bez CP (8,3 ± 1,1 kg). Tento rozdíl však nedosáhl statistické významnosti (p = 0,12). Pacienti s AIP + CP byli významně starší (p = 0,04) a častěji byl u nich diagnostikován diabetes v předoperačním období (p = 0,09). Kompletní charakteristika pacientů s AIP a AIP + CP je uvedena v tab. 1.

Hodnoty sérových hladin IgG4 v předoperačním období nejsou doposud dostupné u všech pacientů. Ze stejného důvodu v souhrnu absentuje i velikost fokální léze pankreatu.

Diskuze

AIP a karcinom pankreatu mají v řadě případů podobnou klinickou manifestaci. U staršího pacienta s bolestí břicha je prokázána fokální expanze pankreatu způsobující obstrukční ikterus. Pacient, u kterého prokážeme AIP, je léčen kortikosteroidy s rychlým ústupem expanze a ikteru. Tato léčba pacienta ušetří náročné a rizikové operace zatížené vysokou morbiditou. Naopak pacient, u kterého je příčinou CP, má jedinou šanci na přežití při promptní chirurgické léčbě. Přesná diferenciální diagnostika AIP + CP je tak pro léčbu a prognózu pacientů zásadní, v řadě případů je však mimořádně obtížná až nemožná. V případě, že nelze s jistotou vyloučit přítomnost karcinomu pankreatu, je indikována resekce pankreatu. Cílem naší studie bylo zhodnotit podíl AIP u pacientů resekovaných pro suspektní tumor. Pětiprocentní zastoupení AIP na celkovém počtu resekcí v našem souboru dobře koreluje s údaji publikovanými v minulosti. Výskyt AIP byl prokázán u 6–8 % pacientů po resekci pankreatu [8]. Toto vysoké zastoupení je způsobeno jednak výše popsanou podobností obou onemocnění a často také obtížnou diagnostikou AIP. Relativně vyšší počet pacientů s AIP 2. typu (40 %) v našem souboru lze vysvětlit jednak častějším zastoupením tohoto typu v naší geografické oblasti, jednak také častější manifestací tohoto podtypu fokální pankreatickou lézí, která navíc vzhledem k absenci sérového markeru či přítomnosti extrapankreatického postižení představuje obtížnější diagnostický úkol. Dá se tedy předpokládat, že tento podtyp bude ve skupině nerozpoznaných pacientů četnější a nebude zcela odpovídat běžné populační charakteristice pacientů s AIP. Dále je pravděpodobné, že by řada pacientů s AIP-NOS (hojně zastoupená skupina v západních zemích) byla po vyšetření histologického materiálu překlasifikována na AIP 2. typu.

Překvapujícím nálezem v naší studii je vysoký výskyt adenokarcinomu pankreatu u pacientů s AIP, který dosáhl 40 %. Dle našeho názoru se tak jedná o doposud největší soubor pacientů s karcinomem pankreatu v terénu AIP. Karcinom pankreatu byl prozatím v terénu AIP dokumentován pouze v jednotlivých případech [10–14]. U žádného z našich pacientů nebyla diagnóza AIP stanovena předoperačně a žádný z pacientů nepodstoupil imunosupresivní léčbu. Na základě retrospektivní analýzy dostupných údajů by tito pacienti nesplnili ICDC kritéria, nicméně diagnostický algoritmus nebyl při absenci několika sledovaných parametrů kompletní.

Naše překvapení však není zcela opodstatněné. Chronická pankreatitida je známý rizikový faktor vzniku karcinomu pankreatu [15] zvyšující riziko rozvoje nádoru až 13,3násobně [16]. Kumulativní riziko rozvoje karcinomu pankreatu u pacientů s CHP se odhaduje na 4 % [17]. Obdobná asociace u pacientů s AIP prozatím nebyla prokázána, nicméně existují práce, které tento předpoklad nepřímo podporují. Kromě výše uvedených případů CP v terénu AIP např. Gupta et al na základě retrospektivní analýzy resekátů pankreatů pacientů s AIP potvrdili minimálně stejnou až vyšší (byť ne signifikantně) prevalenci premaligních lézí (PanIN-1-2) v terénu AIP jako u pacientů s jinak nespecifikovanou chronickou pankreatitidou [18]. Navíc zaznamenali rozvoj karcinomu pankreatu u dvou pacientů v prospektivně sledované kohortě 84 pacientů s AIP. Pro asociaci AIP s karcinomem pankreatu svědčí i vysoká frekvence K-ras mutací v pankreatické tkáni u pacientů s AIP [19].

V prospektivně sledovaných kohortách pacientů s AIP prozatím nebyla zaznamenána vyšší prevalence karcinomu pankreatu, nicméně populační studie jsou vzhledem k nízkému výskytu onemocnění limitovány malým počtem pacientů a obvykle i kratší dobou sledování. Rovněž je nutno vzít v úvahu, že prospektivně sledovaní pacienti s AIP jsou na rozdíl od pacientů s nerozpoznanou AIP a od pacientů s jinou etiologií pankreatitidy adekvátně léčeni, přičemž potlačení zánětlivé aktivity může snižovat riziko rozvoje malignity, jak je tomu např. u idiopatických střevních zánětů [20]. Zvýšený výskyt karcinomu pankreatu by se tedy nabízel zejména u pacientů neléčených nebo nedostatečně reagujících na imunosupresivní léčbu. V takovém případě by pak bylo možné spekulovat, že jednou z indikací imunosupresivní léčby u AIP je prevence vzniku karcinomu pankreatu. Doba sledování pacientů je rovněž důležitý faktor. Vyvinou-li totiž pacienti se „standardní“ chronickou pankreatitidou karcinom pankreatu, pak obvykle s odstupem jedné až dvou dekád od stanovení diagnózy chronické pankreatitidy [16]. Pro existenci pacientů, kteří léta stonají s nerozpoznanou AIP při absenci kardinálních symptomů (jako např. ikterus) nebo radiologických nálezů, svědčí i nemalý (a dosud neprezentovaný) vlastní soubor pacientů s AIP, kteří byli v IKEM resekováni z jiné indikace, např. pro algický syndrom. Toto pozorování je kompatibilní s výsledky recentně publikovaných prací, které naznačují, že až třetina pacientů sledovaných s AIP může vyvinout známky typické pro pokročilou chronickou pankreatitidu (atrofie parenchymu, kalcifikace, litiáza) [21,22]. Zvýšené riziko progrese onemocnění mají pacienti s rekurujícím onemocněním či s postižením hlavy pankreatu.

Při porovnání pacientů ve skupině AIP a AIP + CP byly i při malém počtu pacientů nalezeny dva signifikantní rozdíly, z nichž jeden byl statisticky významný. Vyšší věk pacientů s CP lze vzhledem k předpokládanému mechanizmu vzniku (chronický dlouhodobý zánětlivý proces) očekávat a je v souladu s popisovaným výskytem CP jako pozdní komplikace chronické pankreatitidy jiné etiologie či kolorektálního karcinomu jako pozdní komplikace ulcerózní kolitidy. Zajímavé je vyšší zastoupení recentně zjištěného diabetu u pacientů s AIP + CP při jeho téměř absenci ve skupině AIP. Literárně se diabetes mellitus může vyskytnout u 42–78 % pacientů s akutním vzplanutím AIP [23], v našem souboru byl však recentně zjištěný diabetes přítomný pouze v 11 % pacientů s AIP bez PC. Diabetes se tak nabízí jako marker CP, který může karcinom odlišit od samotné AIP bez CP. Nově zjištěný diabetes mellitus jako příznak karcinomu pankreatu byl bohatě doložen v řadě studií [24], jeho užití v diferenciální diagnostice karcinomu a chronické pankreatitidy však bylo doposud obtížné, neboť je častou komplikací pokročilé pankreatidy jiné než autoimunitní etiologie. Nedostatkem naší studie je mimo její malou velikost a retrospektivní charakter i diagnostický proces postavený na histologickém nálezu resekátu. Mnohé údaje tudíž nebyly v předoperačním období cíleně získávány (např. sérová hladina IgG4). Vzhledem k charakteru našeho pracoviště jako terciálního centra bylo navíc mnoho pacientů před provedenou resekcí a po ní sledováno ve spádových zdravotnických zařízeních, a mnohé údaje se tak v dostupné dokumentaci nedochovaly (např. anamnéza IBD, postižení jiných orgánů). Jejich získávání a zpracování k přesnější charakteristice souboru stále probíhá. Nebezpečí diagnostiky na histopatologickém podkladě tkví i v nespecifických zánětlivých změnách v peritumorózní tkáni, které mohou oku nezkušeného patologa imitovat AIP 1. typu [25]. Vědomi si rizika dezinterpretace jsme sporné nálezy ze studie vyřadili.

Závěr

AIP je benigní chronické zánětlivé onemocnění pankreatu charakteristické specifickým klinickým, laboratorním, radiologickým i histologickým nálezem a odpovědí na léčbu kortikosteroidy. AIP může svou manifestací často imitovat karcinom pankreatu. Rozpoznání AIP je indikací k imunosupresivní léčbě, nerozpoznání AIP je indikací k chirurgické léčbě, která je pak považována za zbytečnou. Významné zastoupení AIP v resekátech pankreatu pro fokální expanzi potvrdilo obtížnou diagnostiku AIP. Vysoký výskyt karcinomu pankreatu u pacientů s AIP je však překvapivým nálezem, který poukazuje na AIP jako možný etiologický faktor CP, ale především upozorňuje na riziko přítomnosti synchronního CP u pacientů s prokázanou AIP. Pacienti s CP v terénu AIP byli starší a měli častěji nově zjištěný diabetes mellitus. K definitivnímu potvrzení těchto prvotních pozorování však budou nezbytné další prospektivní studie s větším počtem pacientů.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 28. 7. 2014

Přijato: 11. 8. 2014

MUDr. Tomáš Hucl, Ph.D.

Klinika hepatogastroenterologie, IKEM

Vídeňská 1958/9, 140 21 Praha 4

tomas.hucl@ikem.cz