Komentář k článku „Účinnosť a bezpečnosť silymarínu u pacientov s chronickými chorobami pečene – multicentrická, prospektívna, otvorená klinická štúdia IMHOTEP“

V Gastroenterologii a hepatologii 4/2014 byl publikován článek s výsledky studie s podáváním silymarinu pacientům s jaterními chorobami „Účinnosť a bezpečnosť silymarínu u pacientov s chronickými chorobami pečene – multicentrická, prospektívna, otvorená klinická štúdia IMHOTEP“ autorů Holomáň J et al [1]. V prvé řadě musím autorům pogratulovat k zorganizování a provedení tak rozsáhlé studie. Počet pacientů je mimořádně velký a umožňuje udělat mnoho závěrů. Jedním z nejpodstatnějších výstupů studie je vlastně zmapování situace pacientů s jaterním postižením v ambulantní praxi na Slovensku. Více než poloviční počet pacientů s NAFLD (graf 1 ve zmíněném článku) jen dokladuje to, co se předpokládalo, ale zatím nikdo ve střední Evropě neprokázal – nárůst pacientů s jaterním postižením v souvislosti s nadváhou, metabolickým syndromem a diabetem. Na druhé straně nelze souhlasit se všemi závěry a teoretickými východisky studie uvedenými v textu.

Především nelze říci, že podávání silymarinu je standardním léčebným postupem u jaterních chorob. Jedná se spíše o doplňkovou léčbu, jejíž jednoznačný účinek byl prokázán pouze ve specifických situacích (nitrožilní podání silymarinu při intoxikaci amanita phalloides a u HCV infekce). Ve všech ostatních indikacích jsou data, která by opravňovala k rutinnímu používání, velmi sporá až problematická či vysloveně negativní. Čtenář by po přečtení článku neměl získat dojem, že podávání silymarinu je běžně používanou a doporučovanou léčbou.

Poznámky k východiskům studie

Autoři v úvodu práce zmiňují postup založený na EBM (evidence-based medicine). Dovoluji si uvést komentáře k jednotlivým literárním podkladům a východiskům zmiňované studie.

Citace 1 ve zmiňovaném článku (Rambaldi et al, 2005) [2] je Cochrane review a metaanalýza klinických studií hodnotící účinky silymarinu. Závěrem je uvedeno, že nebylo prokázáno, že by silymarin významně ovlivňoval průběh alkoholické jaterní choroby či jaterní choroby při hepatitidě B/C. Je konstatována potřeba provedení randomizovaných studií v této problematice.

Závěrem citace 2 v úvodu článku (Saller et al, 2008) [3] je konstatování, že je vhodné podávat silymarin jako podpůrnou léčbu u pacientů s akutní intoxikací amanita phalloides a pak též u alkoholické cirhózy Child-Pugh A. Je konstatováno, že nemá žádný efekt u virových hepatitid (jedná se o přehled dosud publikovaných studií se silymarinem).

Další citace v úvodu článku (Berger and Kowdley, 2003) [4] je editorial komentující původní práci ve stejném čísle časopisu. Původní komentovaná práce se zabývá experimentálním modelem alkoholického jaterního poškození u paviána a jeho ovlivnění silymarinem – z textu editorialu vyplývá, že takový model je daleko od reálné klinické praxe a je zde zmíněna potřeba klinických studií, které by účinek silymarinu posuzovaly u lidí.

V citaci 4 v úvodu zmiňovaného článku (Trappoliere et al, 2005) [5] je uváděno, že některá nekontrolovaná „preliminary“ data (z pracoviště autora) ukazují, že silybin může u lidí snižovat inzulinovou rezistenci, jaterní steatózu a plazmatické markery fibrózy. Nejedná se o EBM práci dokladující klinickou účinnost této látky.

K citaci 5 v uvedeném článku lze podotknout, že výsledky SyNC NASH TRIAL (Navarro VJ, EASL Satellite symposium 2011) nebyly dosud publikovány v literatuře a její výsledky nejsou uvedeny ani v centrálním registru klinických studií (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT00680342); v centrálním registru je uveden pouze odkaz na studii uváděnou ve zmiňovaném článku jako citace 21 (Fried et al, 2012) [6], která neprokázala žádný efekt silymarinu v léčbě chronické virové hepatitidy C.

Na základě literatury citované v úvodu práce tedy nelze říci, že by silymarin patřil do standardní léčby chronických jaterních chorob. Spíše naopak, jeho účinnost nebyla dosud prokázána.

Poznámky k metodice a výsledkům

Z textu nevyplývá, jak byla potvrzena diagnóza chronické hepatopatie. Není uvedeno, zda všichni pacienti měli provedenou sonografii jater, a pokud ano, jak byl její výsledek zahrnut do diagnózy. Autoři uvádějí rozdělení pacientů podle stupně fibrózy (graf 2 ve zmiňovaném článku). Není však zřejmé, jak byl stupeň fibrózy hodnocen – toto hodnocení lze provést pouze na základě jaterní biopsie, vyšetření metodou elastografie či vyšetření sérových markerů fibrózy. Také není definováno, jak byla hodnocena aktivita chronické hepatopatie (graf 3 ve zmiňovaném článku). Bez těchto informací je obtížné posoudit správně definici léčené skupiny.

Další důležitá chybějící informace se týká rozhodování o dávce silymarinu. Z textu nevyplývá, zda dávka byla zvyšována u pacientů, jejichž laboratorní nález se během sledování nelepšil, nebo naopak byla zvyšována tam, kde se lepšil, a lékaři tak předpokládali příznivý účinek léčby, či byl zvolen nějaký jiný model navyšování léčebné dávky?

Autoři uvádějí, že vstupně byly vyšetřeny parametry lipidového metabolizmu i antropometrické údaje. Vzhledem k tomu, že více než polovina pacientů měla NAFLD, by bylo zajímavé znát tyto parametry i v době ukončení studie – zlepšení parametrů jaterního poškození může souviset např. s redukcí hmotnosti. Je obecně známo, že v léčbě NAFLD je zásadním opatřením změna životního stylu, stravy a redukce hmotnosti. K těmto všem změnám může pacienta motivovat zařazení do jakékoli studie.

Poznámky k diskuzi

Dovoluji si uvést komentáře k citovaným publikacím týkající se účinnosti silymarinu u nejčastějších zmiňovaných jaterních chorob.

Účinnost u virové hepatitidy C

Autoři správně zmiňují studie, které prokázaly efekt silymarinu na potlačení virové replikace v i.v. podání u pacientů rezistentních na běžnou dvojkombinační léčbu i u pacientů v peritransplantačním období (Ferenci et al; 2008, Marino et al, 2013) [7,8]. Příznivý efekt silymarinu na potlačení virové replikace u genotypu 1 a,b byl dokumentován in vitro i in vivo a byl i teoreticky zdůvodněn (Esser-Nobis et al, 2013) [9]. Jedná se však výlučně o nitrožilní podání silybinu navázaného se succinylem. U perorálního podání silymarinu (v různých dávkách) žádná jiná klinická studie efekt silymarinu na průběh hepatitidy C neprokazuje – viz např. citace 21 ve zmiňovaném článku (Fried et al, 2012) [6].

V článku je zmíněna práce popisující pacienty ve studii HALT-C (Freedman et al, 2011) [10]. Jednalo se o observační studii, ve které skupina pacientů sledovaných v rámci HALT-C studie (dlouhodobá léčba pegylovaným interferonem pacientů s chronickou HCV infekcí a cirhózou po předchozí neúspěšné standardní dvojkombinační léčbě) užívala silymarin. Pacienti užívající silymarin měli nižší stupeň fibrózy, ale to nemělo žádný vliv na klinický vývoj choroby. V této práci je konstatováno, že případný efekt silymarinu nelze odlišit od jiných vlivů a může se jednat o náhodné změny. Je třeba zdůraznit, že pacienti ve studii HALT-C nedostávali silymarin na základě lékařského doporučení, ale užívali ho spontánně jako doplněk. Sami autoři této práce zmiňují, že takoví pacienti jsou většinou lépe motivováni i k lékové adherenci a dodržování režimových opatření při standardní léčbě virové hepatitidy. Nelze říci, že na základě dostupných dat silymarin nějak zásadně ovlivňuje vývoj chronické HCV infekce, výstupem provedených studií je konstatování, že výsledky opravňují k naplánování a provedení skutečné randomizované kontrolované studie, která by na otázku efektu silymarinu odpověděla.

Účinnost u NASH

Práce uvedená v článku jako citace 30 (Velussi et al, 1997) [11] popisuje výsledky randomizované otevřené (tj. placebem nekontrolované) studie posuzující vliv silymarinu podávaného 12 měsíců u cirhotických pacientů s diabetem léčeným inzulinem. U léčených pacientů bylo popsáno snížení glykemie, glykosylovaného hemoglobinu, inzulinemie, celkové potřeby inzulinu i snížení ALT, AST. Je též uvedeno, že pacienti v léčené skupině měli na konci studie nižší BMI než neléčená skupina (–2,5 %). Je známo, že i malá změna hmotnosti ovlivní parametry glukózového metabolizmu, proto je nutno brát výsledky této studie s určitou opatrností.

Další citace (Loguercio et al, 2007) [12] popisuje randomizovanou otevřenou studii na pacientech s NASH a chronickou HCV infekcí. Léčené skupiny dostávaly směs silybinu + vitaminu E + fosfolipidů v tabletách. Je popsán příznivý efekt léčby na hodnoty transamináz, sérové parametry fibrózy (hyaluronová kyselina) a sonografické hodnocení steatózy. V této studii však nelze odlišit vliv jednotlivých součástí podávaného preparátu.

Citace 33 ve zmiňovaném článku (Hajaghamohammadi et al, 2008) [13] obsahuje mnoho jednoduchých číselných chyb (posunuté desetinné čárky), u výsledků nejsou uvedeny standardní odchylky či medián a IQ interval. Kvalita této práce (bez jakéhokoli ohledu na to, že pochází z Íránu) je velmi špatná.

Další citace pochází také z Íránu (Hashemi et al, 2009) [14], ale je provedená daleko precizněji na více pacientech, s hodnověrně uvedenými výsledky a je to nejspíše jediná dostupná studie, která efekt silymarinu u NASH ukazuje.

Citace uvedená v článku pod číslem 35 (Cacciapuoti et al, 2013) [15] je observační studie, ve které autoři následujících šest měsíců podávali pacientům s NAFLD po tříměsíční periodě „restrikční diety“ potravinový doplněk obsahující krom silymarinu také vitamin E, L-gluthation, L-cystein a L-methionin. K léčebnému účinku silymarinu se tak na základě této studie vyjádřit nelze. Tato studie také hodnotila vliv podávané léčby na parametry glukózového metabolizmu a neprokázala změny v hodnotách glykemie či HOMA-IR.

Účinnost u cirhózy

Bylo publikováno celkem pět randomizovaných, placebem kontrolovaných studií (Velussi et al 1997; Ferenci et al, 1989; Trinchet et al, 1989; Bunout et al, 1992; Pares et al, 1998) [11,16–19]. Pouze jedna studie prokázala prodloužení přežití u pacientů léčených silymarinem oproti neléčené skupině i nižší mortalitu na jaterní onemocnění (Ferenci et al, 1989) [16]. Nutno však podotknout, že v této studii bylo v neléčené skupině více pacientů, kteří pokračovali v abúzu alkoholu (30 % v léčené a 40 % v neléčené skupině pokračovalo v abúzu alkoholu). Je přitom známo, že pokračující abúzus alkoholu je jedním z nejvýraznějších negativních prognostických faktorů u pacientů s jaterní cirhózou. Žádná další z výše jmenovaných studií neprokázala prodloužení přežití u pacientů léčených silymarinem.

Závěr

Lze konstatovat, že práce autorů Holomáň J et al [1] detailně popisuje spektrum pacientů s jaterními chorobami na Slovensku a ukazuje „přirozený“ vývoj jaterní choroby v určitém časovém úseku a při určitém léčebném režimu (samotné pravidelné kontroly u lékaře a skutečnost, že pacient je součástí výzkumu, přimějí mnoho jedinců k odpovědnějšímu přístupu k režimovým a dietním opatřením při jaterních chorobách). Případný vliv léčby silymarinem nelze z tohoto pozorování posoudit. Takový účinek by bylo možné hodnotit jen na základě randomizované, placebem kontrolované studie.

Tento komentář vyjadřuje stanovisko výboru České hepatologické společnosti ČLS JEP k uvedené problematice.

doc. MUDr. Radan Brůha, CSc.

IV. interní klinika 1. LF UK a VFN

U Nemocnice 2, 128 08 Praha 2

bruha@cesnet.cz