Krátkodobé výsledky léčby povrchových neoplastických lézí žaludku endoskopickou submukózní disekcí

Súhrn

Prezentujeme prospektivně sledovaný soubor 25 nemocných s žaludeční lézí léčených endoskopickou submukózní disekcí (G‑ ESD). Cílem studie je posoudit krátkodobé výsledky léčby.

Metody:
Do studie byli zařazeni všichni nemocní, u kterých byla provedena G‑ ESD v období 11/ 2011– 10/ 2014. Léze byly indikovány podle rozšířených (expanded) kritérií. Za ukazatele krátkodobých výsledků léčby jsme považovali en bloc resekci, R0 resekci, kurativní resekci a výskyt komplikací.

Výsledky:
Definitivní histologické vyšetření dia­gnostikovalo neoplazii ve 20 (80 %) případech. Z nich bylo en bloc, R0 a kurativní resekce dosaženo u 17 (85 %), 17 (85 %) a 16 (80 %). Perforace se vyskytla u dvou (8 %) nemocných, u jednoho (4 %) z nich byla řešena chirurgicky. Třicetidenní mortalita byla nulová.

Závěry:
Prezentujeme první soubor G‑ ESD v České republice. Dosáhli jsme krátkodobých výsledků léčby srovnatelných s daty z východoasijských center. Limitací výsledků je výběrový charakter souboru.

Klíčová slova:
adenokarcinom žaludku –  endoskopická submukózní disekce –  R0 resekce

Adenokarcinom žaludku je celosvětově čtvrtým nejčastějším zhoubným nádorem. Je příčinou 10 % nádorových úmrtí. Nejvyšší incidence onemocnění je hlášena z Koreje, kde v roce 2012 dosáhla hodnoty 41,8 % [1]. V České republice byly v roce 2010 incidence a mortalita u mužů 18,5 %, resp. 14,5 % a u žen 11,8 %, resp. 9,3 % [2].

Jedinou nadějí na vyléčení je resekce nádoru, která je v Evropě a USA nejčastěji provedena chirurgicky. Ačkoli je standardní resekce žaludku nejradikálnějším způsobem lokoregionální léčby, je spojena se závažnými komplikacemi a sníženou kvalitou života [3]. V Japonsku a Koreji se proto standardem léčby povrchových stadií onemocnění staly endoskopická slizniční resekce (EMR) a endoskopická submukózní disekce (ESD), které ve srovnání s chirurgickou léčbou poskytují stejné dlouhodobé přežívání při nižším výskytu komplikací a vyšší kvalitě života [4].

ESD je technicky náročná metoda. V západních zemích s nízkou incidencí adenokarcinomu žaludku je dosud prováděna sporadicky v několika centrech. Rovněž publikace na téma žaludeční ESD (G‑ ESD) v západních zemích jsou nečetné.

Cílem naší studie je popsat krátkodobé výsledky 25 prospektivně sledovaných G‑ ESD provedených v moravském gastroenterologickém centru.

Soubor nemocných a metoda

Prezentujeme prospektivně sledovaný soubor nemocných léčených v Centru péče o zažívací trakt Vítkovické nemocnice v Ostravě v období 11/ 2011– 10/ 2014. Do souboru jsme zařadili všechny nemocné, kteří v uvedeném období podstoupili G‑ ESD.

Ke G‑ ESD jsme indikovali dysplazii nebo karcinom v případech, které endoskopista považoval za technicky zvládnutelné.

Karcinomy jsme ke G‑ ESD indikovali podle tzv. rozšířených kritérií (expanded criteria) podle Japonské společnosti pro karcinom žaludku (JGCA): 1. dobře diferencovaný intramukózní adenokarcinom bez ulcerace jakékoli velikosti; 2. dobře diferencovaný exulcerovaný intramukózní adenokarcinom menší 30 mm; 3. dobře diferencovaný sm1 invadující adenokarcinom menší 30 mm a 4. nízce diferencovaný intramukózní karcinom menší 20 mm [5,6].

U všech nemocných bylo provedeno endosonografické (EUS) vyšetření, nejčastěji s použitím vysokofrekvenční minisondy s pracovními frekvencemi 20 MHz nebo 30 MHz.

Za ukazatele krátkodobých výsledků léčby G‑ ESD jsme považovali en bloc resekci, R0 resekci, kurativní resekci a výskyt komplikací. Za en bloc jsme označili resekci neoplazie včetně koagulačních značek v jednom bloku bez fragmentace –  posuzoval endoskopista. Za R0 jsme považovali en bloc resekci negativní na přítomnost nádorové tkáně ve vertikální a horizontální resekční linii při histologickém vyšetření –  posuzoval patolog. V případě, kdy okraj nemohl být histologicky zhodnocen, jsme resekci označili jako Rx. V případě histologicky pozitivního resekčního okraje se jednalo o resekci R1. Za kurativní jsme považovali R0 resekci bez přítomnosti histologických známek nepříznivé prognózy, tj. lymfovaskulární invaze nebo submukózní nádorové invaze > 500 µm.

U nemocných s nekurativní resekcí jsme indikovali chirurgickou léčbu, bylo‑li operační riziko přijatelné a nemocný s operací souhlasil.

Před výkonem podepsal každý nemocný informovaný souhlas, jehož součástí bylo uvedení chirurgické léčby jako alternativy ESD. V případech histologicky ověřeného karcinomu jsme léčebný postup konzultovali na mezioborovém onkologickém semináři. Studie proběhla v souladu s etickými principy Helsinské deklarace a v souladu se zásadami správné klinické praxe.

Všechny výkony provedl jeden endoskopista (prim. Ondřej Urban) s předchozí praxí asi 20 G‑ ESD. Ve studijním období prováděl kromě G‑ ESD rovněž ESD v jiných lokalizacích s frekvencí 25 výkonů ročně. G‑ ESD jsme prováděli v analgosedaci nebo v celkové anestezii. Demarkační linii jsme dia­gnostikovali chromoendoskopií s 0,2% indigokarminem nebo virtuální chromoendoskopií s využitím narrow‑ band imaging (NBI) módu. Obvod léze jsme označili koagulačními značkami ve vzdálenosti 2 mm od demarkační linie. K submukózní injekci jsme použili hyperosmolární roztok nebo fyziologický roztok, vždy s příměsí adrenalinu 100 000 : 1 a několika kapek metylenové modři. Cirkulární incize a submukózní disekce byly nejčastěji provedeny nástrojem IT‑ knife 2, dále IT‑ knife, IT‑ knife nano, Dual‑ knife (všechny Olympus) a Flush‑ knife (Fujifilm). K cirkulární incizi a submukózní disekci byl použit proud Endocut (ERBE, 80/ 60 W). Krvácení ze submukózních cév bylo ošetřeno koagulací nástrojem pro disekci nebo koagulačními kleštěmi (coagrasper) s použitím koagulačního proudu.

Resekované léze byly vybaveny, rozepjaty a fixovány na korkové podložce. En bloc resekce byla potvrzena identifikací koagulačních značek. Léze byla změřena posuvným měřítkem a vyfotografována (obr. 1– 5). Preparát byl fixován ve formalinu. Histologické vyšetření bylo provedeno týmem patologů se zkušeností s hodnocením více než 1 000 EMR a několika desítek ESD.

Všichni nemocní po G‑ ESD byli hospitalizováni. V den zákroku jsme vyloučili příjem per os a aplikovali intravenózně blokátor protonové pumpy (PPI). První pooperační den jsme povolili tekutiny, druhý měkkou stravu a třetí šetřicí dietu. Délka hospitalizace nekomplikovaných případů byla 3– 4 dny. V perorálním podávání PPI jsme pokračovali do první endoskopické kontroly. V případě pozitivity jsme indikovali léčbu infekce H. pylori.

Nemocné jsme dispenzarizovali podle modifikovaných doporučení navržených Gotodou. V případech po kurativní resekci podle guidelines kritérií kontrolujeme pouze endoskopicky za tři a dvanáct měsíců a dále každoročně. V případech kurativní resekce podle expandovaných kritérií indikujeme po roce navíc také CT vyšetření. Nemocné po nekurativní resekci, kteří nepodstoupili operaci, sledujeme individuálně [6].

Výsledky

Do studie jsme zařadili 25 nemocných (14 žen a 11 mužů) průměrného věku 71,5 (40– 90) let, u kterých jsme provedli celkem 25 G‑ ESD.

Celkem 15 (60 %) lézí bylo lokalizováno v antru, tři (12 %) angulárně, tři (12 %) v těle, tři (12 %) subkardiálně a jedna (4 %) v kardii.

Průměrná velikost léze byla 20 (5– 66) mm. Průměrný operační čas od zavedení endoskopu do vybavení resekátu byl 95 (20– 240) min.

Typ léze byl 0– Is v sedmi (28 %) případech, 0– IIa v deseti (40 %), 0II– b v jednom (4 %), 0– IIa+IIc v pěti (20 %) a 0– IIa+III v jednom (4 %). V jednom (4 %) zbývajícím případě se jednalo o subepiteliální lézi.

Postresekční histologické vyšetření zjistilo neoplastickou lézi ve 20 (80 %) případech, zbylých pět (20 %) lézí bylo neneoplastických. Ve třech (12 %) případech se jednalo o low‑ grade dysplazii (LGD), v pěti (20 %) o high‑grade dysplazii (HGD), v pěti (20 %) o intramukózní karcinom (T1m), ve třech (12 %) o karcinom s invazí do horní třetiny submukózy (T1sm1), ve dvou (8 %) o karcinom s masivní submukózní invazí (T1 > sm1) a ve dvou (8 %) o neuroendokrinní tumor (NET, dříve karcinoid). V případech neneoplastických lézí se ve třech (12 %) případech jednalo o léze hyperplastické, v jednom (4 %) o intestinální metaplazii a v jednom (4 %) o aberantní pankreas. Výsledek předresekční klešťové bio­psie se shodoval s finální histologickou dia­gnózou ve 14 (56 %) případech, ve čtyřech (16 %) případech došlo ke změně dia­gnózy, ve čtyřech (16 %) případech se jednalo o podhodnocení (understaging) a ve třech (12 %) o nadhodnocení (overstaging).

Krátkodobé výsledky léčby jsme vyhodnotili u 20 lézí s definitivní dia­gnózou neoplazie. En bloc resekce jsme dosáhli v 17 (85 %) případech, R0 resekce v 17 (85 %) případech a kurativní resekce v 16 (80 %).

Celkem ve čtyřech (20 %) případech nekurativní resekce se dvakrát jednalo o přítomnost neoplazie v laterálním resekčním okraji při histologickém vyšetření (R1). Jeden z těchto nemocných zemřel dva měsíce po výkonu z kardiálních příčin ve věku 90 let, druhý je sledován bez známek recidivy při kontrolní gastroskopii za tři a šest měsíců a stav hodnotíme jako úplnou remisi. U dalšího nemocného s hlenotvorným karcinomem invadujícím do sm1 byla realizována chirurgická léčba. Poslední nemocné s R1 resekcí nízce diferencovaného karcinomu s pozitivním laterálním resekčním okrajem byl následně zjištěn inoperabilní karcinom pankreatu.

Perforace se vyskytla u dvou (8 %) nemocných. V jednom případě se jednalo o intraprocedurální perforaci, která byla uzavřena klipováním, výkon byl dokončen s kurativním výsledkem a stav zvládnut konzervativně. Ve druhém případě se jednalo o opožděnou perforaci 24 hod po výkonu, bylo vyřešeno suturou z laparoskopického přístupu, což si vyžádalo prodloužení hospitalizace o deset dnů. Krvácení vyžadující emergentní endoskopické ošetření, transfuzi nebo chirurgický zákrok jsme nezaznamenali. Třicetidenní mortalita v souboru byla nulová.

Diskuze

Časný karcinom žaludku (EGC) je definován jako karcinom s invazí maximálně do submukózy (T1) bez ohledu na postižení lymfatických uzlin. Pokud infiltruje pouze sliznici (T1m) nebo přilehlou třetinu submukózy (T1sm1), má v zemích jihovýchodní Asie endoskopická léčba přednost před chirurgickou, protože je při stejných onkologických výsledcích zatížena menším rizikem komplikací a poskytuje vyšší kvalitu života.

G‑ ESD zavedli do klinické praxe Japonci H. Ono a M. Ohkuwa v roce 2001 [7,8]. Metoda se rychle rozšířila a v roce 2012 bylo v Japonsku provedeno 39 000 G‑ ESD, což představovalo 31 % z incidence 125 700 karcinomů žaludku. V roce 2013 toto číslo dále vzrostlo na 42 100 [9]. Ve srovnání s EMR poskytuje ESD častěji R0 resekci, čehož praktickým dopadem je nižší výskyt rekurence neoplazie. V současné době je na většině asijských pracovišť v žaludku prováděna pouze ESD.

Z Japonska se metoda rychle rozšířila nejprve na Korejský poloostrov a do Číny, později také na západní polokouli. Sdělení o první ESD v České republice jsme publikovali v roce 2006 [10]. Registr ESD v naší zemi neexistuje. Kvalifikovaným odhadem založeným na osobní komunikaci je u nás ročně provedeno asi 20 G‑ ESD. Nedostatek informací o výsledcích léčby z domácích center může být jedním z důvodů nedostatečného povědomí o možnostech endoskopické léčby především v chirurgické a onkologické obci. Převládá nesprávný názor, že jedinou nadějí pro nemocného s karcinomem žaludku je chirurgická léčba. Důsledkem tohoto stavu je, že mnozí kandidáti endoskopické léčby jsou zbytečně vystavování rizikům chirurgické intervence, přičemž se často jedná o osoby staré a polymorbidní. V jedné ze srovnávacích studií se komplikace vyskytly v 5 % endoskopicky a 33 % chirurgicky léčených nemocných [4]. Zároveň je však nutné akceptovat, že 5– 11 % endoskopicky léčených nemocných bude po G‑ ESD stejně indikováno k chirurgické resekci. V těchto případech je možné chápat G‑ ESD jako nejpřesnější stagingovou metodu. Ze studií je známo, že ESD nemá vliv na výsledek následné chirurgické resekce [11].

V této práci seznamujeme s výsledky léčby 20 nemocných. Jak en bloc, tak R0 resekce jsme dosáhli v 85 % případů. Toto číslo je srovnatelné s 92 %, resp. 82 % z metaanalýzy asijských dat a mírně horší než 92 %, resp. 91 % z recentně publikovaného portugalského souboru [12,13]. Kurativní resekce jsme dosáhli v 80 %. Toto číslo je shodné s výsledkem uvedeným v největším japonském souboru čítajícím 3 788 nemocných a 82 % v souboru portugalském, čítajícím 136 nemocných [14].

Významnými komplikacemi G‑ ESD jsou zejména perforace a opožděné krvácení. Jsou reportovány v 1,2– 9,7 %, resp. 1,8– 16 % [12,13]. V recentní metaanalýze 28 japonských publikací, z nichž každá obsahovala soubor nejméně 300 ESD, bylo riziko perforace 1,2– 5 %, opožděné perforace 0,5 % a opožděného krvácení 0– 15,6 %. Rizikovým faktorem byla ESD v orální třetině žaludku. Perforaci bylo možné většinou uzavřít endoskopicky pomocí klipů, ale tato komplikace měla vliv na výsledek léčby, protože úspěšnost en bloc resekce klesla z 94 % na 74 % [15]. V našem souboru se vyskytla jediná intraprocedurální perforace při G‑ ESD léze lokalizované subkardiálně u pa­cienta s pořadovým číslem 2, která byla vyřešena klipováním a neměla vliv na kurativní výsledek výkonu. Jediná opožděná perforace byla lokalizována v antru a vyskytla se u pa­cienta číslo 17. Byla vyřešena suturou z laparoskopického přístupu, G‑ ESD byla kurativní. Významné krvácení se v našem souboru nevyskytlo, což je ovlivněno malou velikostí souboru. Z dalších komplikací jsme zaznamenali substenózu antra u jednoho nemocného.

Naše práce má celou řadu limitací. Především je náš soubor malý a zatížený chybou výběru způsobenou snahou minimalizovat výskyt komplikací. Dále musíme připustit, že karcinomy tvořily pouze 50 % našeho souboru. V dalších 20 % se však jednalo o HGD, která je v Asii často popisována jako neinvazivní intramukózní karcinom a v dalších 8 % se jednalo o NET, dříve karcinoid. Navíc, jak již bylo zmíněno výše, shoda mezi předintervenční a definitivní histologickou dia­gnózou byla pouze v 56 %. Podobné číslo nacházíme i v jiných pracích a to potvrzuje, že v mnoha případech rozhodne až definitivní histologické vyšetření o tom, zda se jedná o ESD kurativní nebo stagingovou. Lze také namítat, že prezentujeme pouze krátkodobá data. Nicméně je známo, že dosažení kurativní resekce je prediktivní pro dlouhodobou remisi onemocnění. Nemocné dále sledujeme. A konečně, výsledky léčby selektovaného souboru v jediném centru samozřejmě nelze zobecňovat. Zůstává však otázkou, kolik center, resp. endoskopických týmů kompetentních pro G‑ ESD v naší zemi potřebujeme.

Závěr

Prezentujeme soubor 25 G‑ ESD provedených v moravském gastroenterologickém centru. Podle našeho vědomí se jedná o první prezentovaný soubor v České republice. Prokazujeme, že G‑ ESD je v našem centru zavedenou metodou. V selektovaném souboru nemocných jsme dosáhli krátkodobých výsledků srovnatelných s východoasijskými a nejlepšími evropskými centry. Metodu G‑ ESD proto považujeme za zavedenou do klinické praxe. G‑ ESD se také v naší zemi stala metodou první volby v léčbě povrchových neoplazií žaludku a její „nedostupnost“ by již neměla být důvodem k indikaci chirurgické terapie.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 24. 12. 2014

Přijato: 27. 1. 2015

MU Dr. Ondřej Urban, Ph.D.

Centrum péče o zažívací trakt

Vítkovická nemocnice a. s.

Zalužanského 1195/ 15 703 84 Ostrava

ondrej.urban@nemvitkovice.cz