Komentář k článku v časopise Gut
Screening jaterního poškození u pa­cientů s diabetes mellitus 2. typu

V časopise Gut byl „online first“ publikován v dubnu 2015 článek Screening diabetic patients for non‑alcoholic fatty liver disease with control attenuation parameter and liver stiffness measurement: a prospective study [1].

Autoři v této prospektivní studii vyšetřili přístrojem FibroScan skupinu téměř 2 000 pa­cientů s diabetem a zjišťovali u nich prevalenci jaterní steatózy a fibrózy.

Do studie bylo původně zařazeno 2 466 pa­cientů s diabetes mellitus 2. typu (DM2), kteří byli vyšetřeni ve specializovaném diabetologickém centru. Po vyřazení pa­cientů s malignitami, hepatitidou B a C, polékovým poškozením jater a pa­cientů s abúzem alkoholu (> 20 g/ den u mužů a > 10 g/ den u žen) a neúplnými klinickými daty zůstalo 1 918 pa­cientů s diabetem, kteří byli indikováni k vyšetření FibroScanem. Od pa­cientů byla získána kompletní anamnestická a antropometrická data, byl proveden screening komplikací diabetu a byla odebrána krev na základní laboratorní vyšetření. Následně byli všichni pa­cienti vyšetřeni na přístroji FibroScan, který krom měření „tuhosti“ jaterní tkáně (liver stiffness measurement –  LSM) umožňuje ve své novější verzi kvantifikovat také jaterní steatózu pomocí tzv. parametru oslabení signálu (controlled attenuation parameter –  CAP). Validního vyšetření LSM bylo nakonec dosaženo u 1 884 pa­cientů (při použití běžné M‑ sondy či XL‑ sondy), validní měření CAP bylo u 1 799 pa­cientů. Pa­cienti, u nichž bylo na základě vyšetření LSM vysloveno podezření na přítomnost pokročilé fibrózy nebo cirhózy (celkem 334 pa­cientů –  17,7 %) byli pozváni k jaterní bio­psii. Ta byla nakonec provedena u 94 pa­cientů.

Provedenými neinvazivními vyšetřeními autoři zjistili, že celkem 1 309 pa­­cientů (72,8 %) mělo jaterní steatózu: stupeň 1 mělo 92 pa­cientů (5,1 %), stupeň 2 byl zjištěn u 533 pa­cientů (29,6 %) a se stupněm 3 bylo hodnoceno 684 pa­cientů (38 %). Hodnotu LSM ≥ 9,6 kPa ukazující na pokročilou fibrózu či cirhózu mělo celkem 334 pa­cientů (17,7 %); LSM hodnotu ≥ 11,0 kPa připouštějící přítomnost jaterní cirhózy mělo 224 pa­cientů (11,9 %). Dle očekávání byla pokročilá fibróza či cirhóza dia­gnostikována především u pa­cientů s přítomností steatózy (u 21 % pa­cientů s vyšší CAP hodnotou oproti 7 % mezi pa­cienty s normální hodnotou CAP.

S vyšší hodnotou CAP byly nezávisle spojeny tyto parametry: ženské pohlaví, vyšší BMI, vyšší plazmatická koncentrace triglyceridů a glukózy, vyšší hodnota ALT a absence léčby inzulinem. S vyšší hodnotou LSM byly nezávisle spojeny tyto faktory: delší doba trvání diabetu, vyšší BMI, ALT, albumin‑kreatinin poměr v moči a nižší HDL cholesterol.

Podstatné zjištění se týká přítomnosti steatózy a pokročilé fibrózy u pa­cientů s normálními hodnotami ALT –  vyšší hodnota CAP byla zjištěna u 65 % a vyšší hodnota LSM u 11 % pa­cientů, kteří měli ALT v mezích normy.

Mezi pa­cienty, kteří nakonec podstoupili jaterní bio­psii (tj. měli dle LSM podezření na pokročilou fibrózu či cirhózu), byly zaznamenány tyto výsledky: pokročilou fibrózu mělo 21 %, cirhózu 29 % a mírnější formy fibrózy mělo 45 % bio­ptovaných pa­cientů. Celkem tedy mělo pokročilou fibrózu nebo cirhózu 50 % a fibrózu jakéhokoli stupně 95 % pa­cientů, kteří byli indikováni k jaterní bio­psii.

Pro detekci pokročilé fibrózy (F3) či cirhózy (F4) byla senzitivita LSM 94 % specificita 34 %, pozitivní prediktivní hodnota 59 % a negativní prediktivní hodnota 84 %.

Hlavní závěry práce jsou dle autorů následující:

• Kolem 70 % pa­cientů s DM2 má pravděpodobně NAFLD (non‑alcoholic fatty liver disease). Přibližně pětina pa­cientů (18 %) má zvýšené hodnoty tuhosti jaterní tkáně (LSM) a polovina těchto pa­cientů s vyšší LSM má histologicky buď cirhózu, nebo pokročilou fibrózu.
• Fibrózu jakéhokoli stupně mají téměř všichni pa­cienti s vyšší hodnotou LSM, kteří podstoupili jaterní bio­psii.
• Zvýšené riziko jaterní fibrózy mají pa­cienti s vyšším BMI, dyslipidemií a vyššími hodnotami ALT.
• Téměř 10 % pa­cientů s diabetem tak trpí závažným jaterním postižením.
• Díky vysoké prevalenci NAFLD u DM2 by tito pa­cienti mohli profitovat ze screeningu a vhodnou metodou screeningu by mohlo být vyšetření přístrojem FibroScan.
• Z výsledků neinvazivního vyšetření pomocí LSM si autoři cení především vysoké negativní prediktivní hodnoty –  tzn., že jsou schopni s velkou přesností označit pa­cienty, kteří pokročilou fibrózu určitě nemají.

Hlavním východiskem studie byla snaha posoudit možnost využití neinvazivních technik ve screeningu fibrózy v rizikové skupině pa­cientů. Je známo, že většina pa­cientů s diabetem má jaterní steatózu a určitá část má pokročilou fibrózu, ale neexistují jednotná doporučení kdy, jakým způsobem, v jaké fázi diabetu a u kterých pa­cientů případný screening jaterního onemocnění provádět. Data jednoznačně prokazující existenci pokročilé fibrózy či cirhózy u části pa­cientů s diabetem jsou známa z histologických vyšetření; provádět jaterní bio­psii ve screeningu pokročilé fibrózy je samozřejmě nemyslitelné. Proto se hledají neinvazivní postupy, které by mohly pokročilou fibrózu či cirhózu detekovat. Zjištění přítomnosti pokročilé fibrózy či cirhózy má pro osud pa­cienta podstatný význam –  přinejmenším v tom, že může být zařazen do programu screeningu hepatocelulárního karcinomu a přítomnosti rizikových jícnových varixů. Je známo, že prosté vyšetření jaterních testů (ALT a AST) v dia­gnostice pokročilé fibrózy nemá žádný význam –  podstatná část pa­cientů s pokročilou fibrózou či cirhózou může mít normální ALT a naopak vysoké ALT mohou mít i pa­cienti s prostou steatózou bez fibrózy. Všechna tato fakta ukazují na potřebu jednoduché neinvazivní dia­gnostiky. Ta se dnes ubírá dvěma směry –  jednak využitím metod založených na měření rychlosti šíření ultrazvukových vln v jaterní tkáni a jednak využitím hodnocení koncentrace sérových markerů, které souvisejí se zánětlivou reakcí při steatohepatitidě nebo s procesem fibrotizace [2]. Oba postupy jsou používané u definovaných skupin pa­cientů a za určitých podmínek –  nejvíce dat existuje pro pa­cienty s chronickou virovou hepatitidou C v souvislosti s indikací k léčbě a následným sledováním. Nicméně význam využití těchto metod ve screeningu pokročilosti jaterní choroby v rizikových skupinách pa­cientů (jako jsou např. pa­cienti s diabetem) není znám. Není zřejmý „cost‑benefit“ takových postupů, není známa citlivost různých metod v těchto populacích a není zřejmé, zda pozitivní výsledek případných testů ovlivní další osud pa­cientů. Na část těchto otázek mohou podobné studie jako tato odpovědět –  zhodnotí citlivost použitých metod. Autoři si vybrali jednu ze současně dostupných metod hodnocení tuhosti jaterní tkáně (FibroScan). Lze předpokládat, že při použití alternativních metod založených na podobném principu hodnocení elastografie budou výsledky podobné. Podrobný přehled neinvazivních metod v hodnocení fibrózy byl publikován např. v letošním druhém čísle Gastroenterologie a hepatologie [2]. Určitou výhodou jiných metod (jako je např. ARFI) je možnost současného vyšetření ultrazvukem –  v našich podmínkách je obtížně představitelné, že by pa­cient s podezřením na jaterní chorobu neměl provedenou standardní sonografii, ale byl by vyšetřen „jen“ pomocí přístroje FibroScan. Je pak otázkou, do jaké míry má u diabetiků praktický význam kvantifikace jaterní steatózy pomocí metody CAP. Přítomnost steatózy lze velmi dobře posoudit při běžném ultrazvukovém vyšetření, tíže steatózy nesouvisí přímo s přítomností zánětlivé složky (steatohepatitidou) a údaj, který je z pohledu dalšího vývoje choroby zásadní, je přítomnost fibrózy hodnocená vyšetřením tuhosti jaterní tkáně.

V dnešní době se předpokládá, že nealkoholové jaterní ztukovatění (NAFLD), spjaté především s DM2 a metabolickým syndromem, je celosvětově nejčastější chronické jaterní onemocnění postihující 15– 40 % světové populace [3]. Zahrnuje široké spektrum jaterního postižení od prosté steatózy přes nealkoholovou steatohepatitidu (NASH), tvorbu vaziva (fibrotizace) až k jaterní cirhóze. Cirhóza při NAFLD se dříve označovala jako kryptogenní (tj. není způsobena virovými hepatitidami, alkoholem či jinými jasně definovanými stavy). Kryptogenní jaterní cirhóza je dnes třetí nejčastější indikací k jaterní transplantaci (po etylické cirhóze a cirhóze způsobené chronickou hepatitidou C) a do budoucna se předpokládá, že bude v indikacích pravděpodobně dominovat. Epidemiologické studie ukázaly, že pa­cienti s NAFLD mají vyšší mortalitu než běžná populace [4] a ta je dána nejen samotnou cirhózou, ale především kardiovaskulárními chorobami a mimojaterními malignitami [5].

Existuje mnoho faktů, které ukazují, že DM2 se podílí na vzniku chronických jaterních onemocnění včetně rizika vývoje hepatocelulárního karcinomu. Rozsáhlá kohortní studie srovnávala vývoj různých chorob ve skupině 173 000 pa­cientů s DM2 a 650 000 kontrolních pa­cientů bez diabetu. Žádný z pa­cientů neměl vstupně známky jaterního postižení. Během desetiletého období byla incidence NAFLD 2× větší u pa­cientů s DM2 ve srovnání s kontrolami.

Prevalence NAFLD či NASH v popu­laci ČR není známa, nicméně asi není důvod, aby se příliš lišila od údajů z ostatních západních zemí. Z pohledu rizikových skupin jsme na našem pracovišti popsali možnou přítomnost NAFLD téměř u 80 % pa­cientů s DM2 sledovaných na našich ambulancích [6]. Při vyšetření běžným ultrazvukem byly v této skupině popsány u 13 % pa­cientů změny ukazující na možnou fibrózu či cirhózu. Bohužel jsme ještě neměli možnost všechny tyto pa­cienty vyšetřit metodou elastografie. Při počtu cca 800 000 pa­cientů s diabetem v ČR lze předpokládat, že jenom v této skupině obyvatel bude kolem 600 000 jedinců s NAFLD a pravděpodobně až 100 000 jedinců s pokročilou fibrózou a rizikem vzniku jaterní cirhózy. Určitě by si všichni tito pa­cienti zasloužili screening na přítomnost jaterní choroby. Je potěšitelné, že dostupnost vyšetření elastografií jater se v poslední době zlepšuje, je nyní k dispozici ve většině center zabývajících se jaterními chorobami a pravděpodobně bude brzy zařazeno do výkonů hrazených zdravotními pojišťovnami. Provádět screening pomocí sérových markerů asi není zatím v běžné praxi reálné. K dispozici je méně dat něž pro metody elastografie a navíc žádný z těchto laboratorních testů není hrazen z veřejného zdravotního pojištění.

Závěrem lze konstatovat, že NAFLD je u nás stále ještě podceňovanou chorobou, navíc je možné, že posouvá vznik pokročilých fází jaterních chorob do vyššího věku ve srovnání např. s poškozením alkoholem. Pa­cienti s rizikovými faktory, jako jsou např. diabetici, by si screening NAFLD zasloužili.

Podpořeno: MZ ČR‑ RVO VFN64165.

doc. MU Dr. Radan Brůha, CSc.

IV. interní klinika 1. LF UK a VFN v Praze

U Nemocnice 2

128 08 Praha 2

bruha@cesnet.cz