Ledipasvir/ sofosbuvir –  rychlý vývoj poznatků vede ke zkrácení léčby u cirhotických pa­cientů s chronickou hepatitidou C

Súhrn

Ledipasvir a sofosbuvir ve fixní jednotabletové kombinaci má široké pole uplatnění v léčbě pa­cientů infikovaných genotypy 1, 3 a 4 viru hepatitidy C. Podle platných doporučení Evropské asociace pro studium jater je u cirhotiků infikovaných genotypy 1 nebo 4 viru hepatitidy C doba léčby kombinací ledipasviru/ sofosbuviru a ribavirinu 12 týdnů. Toto doporučení se týká pa­cientů s jaterní cirhózou kompenzovanou i dekompenzovanou, před transplantací jater i po ní. Prodloužení délky kombinované léčby na 24 týdnů se týká pouze cirhotiků s negativními prediktivními faktory pro dosažení setrvalé virologické odpovědi, zejména s výraznou trombocytopenií nebo pokud je ribavirin kontraindikován či špatně tolerován. Poslední revize Souhrnu údajů o přípravku Harvoni z června 2015 doporučuje 24 týdnů léčby –  u kompenzované cirhózy se má podávat samotný ledipasvir/ sofosbuvir, u dekompenzované cirhózy, před transplantací jater a po ní ledipasvir/ sofosbuvir s ribavirinem. Analýza uvedeného rozporu je obsahem tohoto sdělení.

Klíčová slova:
chronická hepatitida C –  virus hepatitidy C –  HCV –  sofosbuvir –  ledipasvir –  ribavirin

Úvod

Léčba chronické hepatitidy C prodělává v posledních pěti letech zcela mimořádné změny. Do praxe se postupně zavádějí přímo působící antivirotika (DAA –  direct‑ acting antivirals), která se podávají buď v kombinaci s pegylovaným interferonem a ribavirinem, nebo v tzv. interferon‑free režimech, nebo dokonce v ribavirin‑free režimech. Výrazné změny v možnostech léčby chronické hepatitidy C vedly k rychlým inovacím doporučených postupů. Evropská asociace pro studium jater (EASL –  European Association for the Study of the Liver) vydala doporučení léčby hepatitidy C v dubnu 2014 [1] a během jednoho roku došlo k takovému vývoji léčebných možností, že v rámci 50. výročního zasedání EASL ve Vídni v dubnu 2015 byla představena doporučení nová [2]. Americká asociace pro studium jater (AASLD –  American Association for the Study of Liver Diseases) dokonce přestala svá doporučení vydávat v tištěné formě a zpřístupnila je pouze online na webových stránkách, kde jsou plynule doplňována o výsledky nových klinických hodnocení. Při každém stažení tohoto doporučeného postupu se k textu automaticky přiřadí datum, ve kterém daná verze platila a byla uživatelem získána [3]. Tento rychlý příliv informací vede k tomu, že poznatky obsažené v Souhrnech údajů o přípravku (SPC) se v řadě aspektů liší od doporučených postupů renomovaných hepatologických společností, které reagují na výsledky klinických studií pružněji než SPC. Toto platí i pro fixní kombinaci ledipasviru (LDV) a sofosbuviru (SOF). Disproporce se v současnosti týkají léčby pa­cientů s jaterní cirhózou, a to kompenzovanou i dekompenzovanou, a léčby pa­cientů před transplantací jater a po ní. Ve všech uvedených případech se jedná o pa­cienty infikované genotypem 1 nebo 4 viru hepatitidy C (HCV).

Sofosbuvir a ledipasvir

SOF je nukleotidový inhibitor NS5B polymerázy HCV, který in vitro vykazuje aktivitu vůči všem genotypům HCV. LDV působí jako inhibitor komplexu NS5A. Blokuje dvě fáze virového replikačního cyklu, a sice syntézu RNA, ale také kompletaci virionu a pravděpodobně i proces jeho uvolnění z hepatocytu. LDV a SOF má ve fixní jednotabletové kombinaci široké pole uplatnění v léčbě pa­cientů infikovaných genotypy HCV 1, 3 a 4. ­Kombinovaná tableta obsahuje 400 mg SOF a 90 mg LDV.

Léčba kompenzované jaterní cirhózy

Podle poslední revize textu SPC Harvoni z června 2015 je základní délka léčby pa­cientů infikovaných genotypy HCV 1 nebo 4, s kompenzovanou cirhózou (Child‑ Pugh A), podávání LDV/ SOF po dobu 24 týdnů, a to bez ribavirinu. O 12 týdnech léčby lze uvažovat u pa­cientů, kteří jsou považováni za nemocné s nízkým rizikem klinické progrese onemocnění a u kterých existuje možnost pozdějšího opakování léčby (tab. 1) [4].

Kritériem úspěšnosti eradikace HCV je obecně při léčbě přímo působícími antivirotiky nedetekovatelná HCV RNA (≤ 15 IU/ ml) 12 týdnů po ukončení léčby –  setrvalá virologická odpověď (SVR –  sustained virologic response) 12. Doporučený postup EASL z dubna 2015 cituje v části věnované léčbě fixní kombinací SOF a LDV výsledky integrované analýzy 513 pa­cientů infikovaných genotypem HCV 1 s kompenzovanou jaterní cirhózou léčených v různých studiích fází II a III s ribavirinem/bez ribavirinu. Setrvalé virologické odpovědi 12 bylo dosaženo po 12 týdnech léčby u 305 z 322 léčených osob (95 %), po 24 týdnech léčby byl úspěch zaznamenán u 188 ze 191 pa­cientů (98 %). Na úspěšnost léčby dosud neléčených pa­cientů (naiv­ních) neměla vliv ani délka léčby ani přidání či nepřidání ribavirinu –  SVR 12 mezi 96 a 100 %. Naopak u pa­cientů již v minulosti antivirově léčených byly patrné rozdíly v úspěšnosti léčby v závislosti na její délce a podání ribavirinu –  SVR 12 dosaženo po 12 týdnech terapie LDV/ SOF u 90 % léčených, po 12 týdnech kombinace LDV/ SOF a ribavirin u 96 %, po 24 týdnech léčby LDV/ SOF u 98 % a po 24 týdnech kombinace LDV/ SOF s ribavirinem u všech léčených. Počet destiček < 75 × 10⁹/ l byl spojen s nižší pravděpodobností dosažení SVR 12 u již léčených pa­cientů [5].

Ve studii SIRIUS bylo dosaženo SVR 12 u 74 ze 77 pa­cientů (96 %) léčených 12 týdnů kombinací LDV/ SOF a ribavirinu a u 75 ze 77 osob (97 %) léčených 24 týdnů pouze LDV/ SOF. Jednalo se v obou případech o pa­cienty s kompenzovanou jaterní cirhózou, u kterých selhala předchozí léčba pegylovaným interferonem, ribavirinem a proteázovým inhibitorem 1. generace –  boceprevirem nebo telaprevirem [6].

Na základě výsledků studie SIRIUS a výše uvedené integrované analýzy více než 500 pa­cientů s kompenzovanou jaterní cirhózou mají být podle doporučení EASL z dubna 2015 pa­cienti infikovaní genotypy HCV 1 nebo 4 léčeni následovně:

• Pa­cienti s kompenzovanou cirhózou, naivní nebo v minulosti neúspěšně léčení mají dostat kombinaci LDV/ SOF a ribavirinu po dobu 12 týdnů.
• Pa­cienti s kompenzovanou cirhózou, s kontraindikacemi podávání ribavirinu nebo s jeho špatnou tolerancí mají být léčeni pouze LDV/ SOF po dobu 24 týdnů.
• Pa­cienti s kompenzovanou cirhózou a negativními prediktivními faktory dosažení SVR (počet destiček < 75 × 10⁹/ l) jsou indikováni pro prodlouženou léčbu (24 týdnů) kombinací LDV/ SOF a ribavirinu [2].

Tedy základním způsobem léčby je u pa­cientů s kompenzovanou jaterní cirhózou infikovaných genotypy HCV 1nebo 4 po dobu 12 týdnů kombinace LDV/ SOF a ribavirinu. Tato kombinovaná léčba se prodlužuje na 24 týdnů v případě přítomnosti negativních prediktivních faktorů pro dosažení SVR 12, zejména při výrazné trombocytopenii. Podávání LDV/ SOF po dobu 24 týdnů, které je uvedeno v SPC, je doporučeno jen pro pa­cienty s kontraindikacemi podávání ribavirinu nebo s jeho špatnou snášenlivostí.

Léčba dekompenzované jaterní cirhózy nebo pa­cientů před transplantací jater a po ní

Pa­cienti infikovaní genotypy HCV 1 nebo 4 s dekompenzovanou jaterní cirhózou nebo před transplantací jater či po ní mají být léčeni kombinací LDV/ SOF a ribavirinu po dobu 24 týdnů (SPC Harvoni z června 2015).

Doporučený postup EASL 2015 zmiňuje v této souvislosti předběžné výsledky prospektivní americké multicentrické studie, ve které se hodnotila účinnost kombinace LDV/ SOF a ribavirinu podávaná 12 nebo 24 týdnů pa­cientům s jaterní cirhózou kompenzovanou (Child‑ Pugh A) nebo dekompenzovanou (Child‑ Pugh B nebo C, do 12 bodů). U pa­cientů ve stadiu Child‑ Pugh B a C bylo dosaženo SVR 12 u 50 z 57 pa­cientů (88 %), resp. 37 z 42 pa­cientů (88 %). V obou případech rovněž bez závislosti na délce léčby. V týdnu 4 po skončení léčby došlo ke snížení hodnoty skóre MELD, kterým se hodnotí naléhavost provedení transplantace jater, o 1– 8 bodů u 64 % pa­cientů ve stadiu Child‑ Pugh B a u 70 % nemocných ve stadiu Child‑-­ Pugh C. Zhruba u 2/ 3 léčených se zlepšilo skóre Child‑ Pugh o 1– 3 body. Bezpečnostní profil LDV/ SOF byl dobrý a většina hlášených závažných nežádoucích účinků nebyla v příčinné souvislosti s touto léčbou [2,7]. Studie nebyla specificky designována pro pa­cienty čekající na transplantaci jater, ale její výsledky podporují použití LDV/ SOF a ribavirinu u pa­cientů s kompenzovanou a dekompenzovanou jaterní cirhózou na čekací listině před transplantací jater.

Předběžná data z dosud probíhající americké multicentrické studie neprokázala významný rozdíl v účinnosti 12 nebo 24 týdnů léčby kombinací LDV/ SOF a ribavirinu u nemocných po transplantaci jater. Do studie byli zahrnuti pa­cienti infikovaní genotypy HCV 1 nebo 4 dosud neléčení nebo již dříve léčení po transplantaci jater se všemi vývojovými stupni jaterní fibrózy dle klasifikace METAVIR (F0– F4). Setrvalé virologické odpovědi 12 bylo dosaženo u 108 ze 111 (97 %) pa­cientů bez cirhózy (F0– F3), 49 z 51 (96 %) nemocných s cirhózou ve stadiu Child‑ Pugh A, 37 ze 44 (84 %) osob s cirhózou ve stadiu Child‑ Pugh B a zatím 5 z 8 (62 %) ve stadiu Child‑ Pugh C. Bezpečností profil byl u pa­cientů po transplantaci jater excelentní a u většiny pa­cientů s jaterní cirhózou ve stadiu Child‑ Pugh A nebo B došlo ke zlepšení MELD skóre (hodnoceno čtyři týdny po skončení léčby) [8]. K analogickým výsledkům dospěla i studie SOLAR‑ 2 prezentovaná na EASL 2015, ve které převažovali evropští pa­cienti. Ani v této studii nebyl prokázán rozdíl v dosažení SVR 12 při léčbě LDV/ SOF s ribavirinem trvající 12 nebo 24 týdnů. Dosažení virologické odpovědi bylo provázeno zlepšením MELD a Child‑ Pugh skóre [9].

Doporučení EASL z dubna 2015 je pro pa­cienty infikované genotypy HCV 1a 4 s dekompenzovanou jaterní cirhózou čekající na transplantaci jater a pro nemocné s chronickou infekcí HCV po transplantaci jater následující:

Pa­cienti s dekompenzovanou jaterní cirhózou (Child‑ Pugh B nebo C) čekající na transplantaci jater mohou být léčeni kombinací LDV/ SOF a ribavirinu po dobu 12 týdnů.

Pa­cienti po transplantaci jater, bez cirhózy, s jaterní cirhózou kompenzovanou (Child‑ Pugh A) nebo dekompenzovanou (Child‑ Pugh B nebo C) mohou být léčeni kombinací LDV/ SOF a ribavirinu po dobu 12 týdnů. Při této léčbě není nutná úprava dávky takrolimu nebo cyklosporinu.

I u těchto pa­cientů lze tedy nalézt rozpor mezi doporučenou dobou délky kombinací LDV/ SOV a ribavirinu uvedenou v SPC (24 týdnů) a v posledních doporučeních EASL z roku 2015 (12 týdnů).

Závěr

Podle platných doporučení EASL 2015 je u cirhotiků infikovaných genotypy HCV 1 nebo 4 doba léčby kombinací LDV/ SOF a ribavirinu 12 týdnů. Toto doporučení se týká pa­cientů s jaterní cirhózou kompenzovanou i dekompenzovanou, před transplantací jater i po ní. Prodloužení délky kombinované léčby na 24 týdnů se týká pouze cirhotiků s negativními prediktivními faktory pro dosažení setrvalé virologické odpovědi, zejména s výraznou trombocytopenií nebo pokud je ribavirin kontraindikován či špatně tolerován. Poslední revize textu SPC Harvoni z června 2015 doporučuje 24 týdnů léčby –  u kompenzované cirhózy se má podávat samotná fixní kombinace LDV/ SOF, u dekompenzované cirhózy, před transplantací jater a po ní LDV/ SOF s ribavirinem. Vzhledem k vyšším ekonomickým nákladům na léčbu LDV/ SOF představuje zkrácení léčby na 12 týdnů oproti 24 týdnům výraznou úsporu.

Publikace je podpořena firmou Gilead Sciences, s.r.o.

Autor deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 14. 8. 2015

Přijato: 7. 9. 2015

prof. MU Dr. Petr Husa, CSc.

Klinika infekčních chorob LF MU a FN Brno

Jihlavská 20

625 00 Brno

phusa@fnbrno.cz