Výběr z mezinárodních časopisů

Effects of bowel cleansing on the intestinal microbiota

J. Jalanka, A. Salonen, J. Salojärvi et al

Gut 2015; 64(10): 1562–1568. doi: 10.1136/gutjnl-2014-307240.

Porucha homeostázy ekosystému střevních bakterií bývá často svým vlivem na regulaci imunitního systému a metabolizmu hostitele zmiňována jako důležitý faktor v patogenezi řady onemocnění. Zatímco dopad antibiotické terapie na toto střevní společenství byl zkoumán již řadou autorů, Jonna Jalanka s kolegy z univerzity v Helsinkách se zaměřili na výzkum poten­ciálních dopadů osmotických laxativ, která se používají pro vyprázdnění střev v rámci přípravy na koloskopické vyšetření. Při vyprázdnění dojde vlivem velkého objemu tekutiny a zvýšené peristaltiky ke spláchnutí luminálních bakterií, zároveň dojde k omezení přísunu živin a zvýšení obsahu kyslíku v normálně anaerobním ekosystému. Vzorky stolice poskytlo 23 zdravých subjektů před vyprázdněním, v jeho průběhu a 14 a 28 dní po něm a zároveň byli randomizováni do dvou skupin. Polovina pila 2 l projímadla Moviprep najednou, polovina v dělené podobě po 1 l večer a ráno. Během laváže došlo průměrně k 35násobnému poklesu počtu přítomných bakterií a tento pokles byl výraznější u skupiny s dělenou přípravou. Ve vzorku se po 14 dnech počet vrátil na původní hodnoty. Stejně tak došlo během laváže k výrazné změně kompozice mikroflóry a 22 % subjektů zcela ztratilo svůj individuální bakteriální profil. Ani během laváže nedošlo k výraznějšímu poklesu v diverzitě. Již po 14 dnech došlo k zotavení původních individuálních profilů, avšak u subjektů s jednorázovou přípravou zůstaly i po 28 dnech identifikovatelné změny v zastoupení osmi rodů, především nárůst počtu zástupců z kmene fakultativních aerobů proteo­bakterií, zatímco u subjektů s dělenou přípravou přetrvávala změna pouze u zástupce aktinomycet. Ačkoliv má tedy vyprázdnění pomocí osmotických laxativ omezený dopad na složení střevní mikroflóry, vyskytují se u jednorázového dávkování i měsíc přetrvávající identifikovatelné změny a dělenou přípravu lze považovat za šetrnější z hlediska zachování stability střevního mikrobiomu.

Proton pump inhibitors alter specific taxa in the human gastrointestinal microbiome: a crossover trial

D. E. Freedberg, N. C. Toussaint, S. P. Chen et al

Gastroenterology 2015; 149(4): 883–885. doi: 10.1053/j.gastro.2015.06.043.

Za nejvýraznější rizikový faktor rozvoje infekce Clostridium difficile (CDI) je považováno užívání širokospektrých antibiotik, avšak s rozvojem této infekce je spojováno i podávání inhibitorů protonové pumpy (PPI). Specifické změny mikrobiomu spočívající v nárůstu počtu enterokoků a poklesu zástupců klostridií byly pozorovány jako predispoziční faktory rozvoje CDI. ­Daniel Freedberg z Columbia University Medical Center v New Yorku s kolegy hledal odpověď na otázku, zda samotné podávání PPI může vést k těmto predisponujícím alteracím ve střevním mikrobiomu. Vzorky stolice byly odebrány od 12 dobrovolníků, kteří užívali omeprazol 40 mg 2× denně po čtyři nebo osm týdnů. Na rozdíl od účinku širokospektrých antibiotik působících pokles diverzity mikrobiální populace, v případě PPI výzkumný tým ani v jednom případě intraindividuální změny v diverzitě neidentifikoval. Zaznamenal ale pokles 44 % v zastoupení rodu klostridií a výrazný nárůst v počtu zástupců rodu enterokoků a také streptokoků, které osidlují predominantně horní část GIT, pravděpodobně pro PPI navozenou hypochlorhydrii a tendenci k bakteriálnímu přerůstání. Protože nebyl prokázán úbytek množství sekundárních žlučových kyselin, které se mohou významně podílet na inhibici klíčení spor Clostridium difficile, je podle autorů možné, že PPI přispívají k riziku rozvoje CDI, a to právě mechanizmem alterace zastoupení důležitých rodů bakterií, které se podílejí na rezistenci ke kolonizaci Clostridium difficile.

Persistent or recurrent anemia is associated with severe and disabling inflammatory bowel disease

I. E. Koutroubakis, C. Ramos-Rivers, M. Regueiro et al

Clin Gastroenterol Hepatol 2015; 13(10): 1760–1766. doi: 10.1016/j.cgh.2015.03.029.

Pacienti trpící agresivní formou IBD jsou vystaveni častým relapsům, přetrvávající zánětlivé aktivitě, nutnosti chirurgických zákroků a hospitalizací a vyžadují intenzivnější kontakt se zdravotnickým zařízením. Zároveň absence prediktivních biomarkerů brání možnosti takové pacienty včas identifikovat. Jednou z výrazných manifestací IBD, kterou trpí okolo třetiny pacientů, je anémie. Pět let trvající longitudinální studie Ioannise Koutroubakise z University of Pittsburgh Medical Center a jeho kolegů je zaměřená na hodnocení vztahu mezi trvající anémií a agresivním klinickým průběhem choroby. Zahrnuje 410 pacientů rozdělených do tří skupin podle délky trvání anémie, u kterých byly sledovány klinické a biochemické parametry choroby, kvalita života, četnost návštěv a jiných kontaktů s IBD centrem a způsob terapie. Přestože se léčba pacientů v jednotlivých skupinách výrazně nelišila, byla u pacientů s nejdéle trvající anémií průběžně zjišťována vyšší aktivita choroby, častější kontakt s pracovištěm a horší kvalita života. Zároveň nedošlo i přes léčbu IBD a cílenou léčbu anémie během pěti let ke snížení prevalence anémie ve sledovaném vzorku. I přes příznivé účinky anti-TNF terapie se nelišila hladina hemoglobinu u pacientů odpovídajících na tuto léčbu a nonrespondérů a i po jednom roce léčby anti-TNF zůstala anémie u těchto pacientů výrazným projevem choroby. Logistická regrese potvrdila anémii jako nezávislý prediktor těžšího průběhu choroby a výskytu komplikací a její hodnocení by tak mělo být důležitou součástí v terapeutickém rozhodování.

A trial of calcium and vitamin D for the prevention of colorectal adenomas

J. A. Baron, E. L. Barry, L. A. Mott et al

N Engl J Med 2015; 373(16): 1519–1530. doi: 10.1056/NEJMoa1500409.

Preklinická data naznačují, že zvýšené sérové hladiny vitaminu D a vyšší příjem kalcia snižují riziko vzniku kolorektální neo­plazie. John Baron a kolegové z University of North Carolina v Chapel Hill ověřovali tuto hypotézu v randomizované, placebem kontrolované a dvojitě zaslepené studii, kdy 2 259 pacientů, kteří byli dispenzarizováni pro nález a odstranění adenomu při kompletní koloskopii, bylo rozděleno do skupin užívajících denně vitamin D₃, kalcium ve formě karbonátu, obě látky současně nebo žádnou z nich. Kontrolní koloskopie byla plánována po 3–5 letech od původního nálezu. Při ní byl nalezen jeden nebo více adenomů u 43 % pacientů. Relativní riziko rekurence adenomu bylo 0,99 (95% CI 0,89–1,09) pro vitamin D, 0,95 (95% CI 0,85–1,06) pro kalcium a 0,93 (95% CI 0,80–1,08) pro užívání obou látek oproti žádné. Výzkumný tým tedy ­uzavřel, že suplementace těmito látkami po odstranění kolorektálního adenomu výrazně nesnižuje riziko jeho rekurence v intervalu 3–5 let od jeho prvního nálezu.

The relationship between infliximab concetrations, antibodies to infliximab and disease activity in Crohn’s disease

N. Vande Casteele, R. Khanna, B. G. Levesque et al

Gut 2015; 61(10): 1539–1545. doi: 10.1136/gutjnl-2014-307883.

Sledování hladin léčiva a protilátek (ATI) proti němu při léčbě infliximabem (IFX) u Crohnovy choroby je doporučováno jako potenciální nástroj pro optimalizaci rozhodování při sekundární ztrátě odpovědi na léčbu. V minulosti bylo totiž prokázáno, že přítomnost ATI je spojena s rychlejším relapsem a trojnásobným rizikem ztráty odpovědi, stejně tak že vyšší hladiny IFX zvyšují pravděpodobnost setrvalé odpovědi na léčbu. Doposud ale není pro problematickou současnou detekci ATI v přítomnosti IFX jasné, zda je jediným negativním efektem přítomnosti ATI právě snížení hladin léku a s ním spojené důsledky nebo zda je mechanizmus vlivu ATI i jiný. Niels Vande Casteele z belgického Leuven s kolegy hodnotil na vzorku 483 pacientů vztah sedlových hladin IFX a ATI a klinického efektu léčby pomocí eseje umožňující hodnocení ATI i v přítomnosti vyšších koncentrací IFX. Pomocí ROC analýzy stanovili cut-off hladiny IFX (≤ 2,79 μg/ml) i ATI (≥ 3,15 U/ml), které byly rozhodující pro přítomnost aktivní choroby definované pomocí hladin C-reaktivního proteinu. Výsledky potvrdily ATI jako negativní prediktor účinku léčby IFX, a to i při jejich nízké hodnotě a za přítomnosti adekvátních hladin IFX v séru, naznačujíce alternativní mechanizmus snižování účinku léku mimo předpokládaného dopadu na farmakokinetiku IFX a jeho rychlejší clearance.

Mongersen, an oral SMAD7 antisense oligonucleotide, and Crohn’s disease

G. Monteleone, F. Pallone

N Engl J Med 2015; 372(25): 2461. doi: 10.1056/NEJMc1504845.

Střevní zánět asociovaný s Crohnovou chorobou je mimo jiné charakteristický abnormálně nízkou aktivitou protizánětlivého cytokinu TGF-β1 v důsledku nárůstu množství intracelulárního proteinu SMAD7, který vazbou TGF-β receptoru inhibuje jeho signální dráhu. Giovanni Monteleone z římské univerzity Tor Vergata a tým kolegů publikoval výsledky klinické studie fáze II probíhající v 17 centrech v Itálii a Německu, která hodnotila účinek přípravku Mongersen u pacientů s Crohnovou chorobou. Účinek léku, antisense oligonukleotidu, je založen na inhibici SMAD7 vazbou na jeho mRNA. Ve studii bylo 166 pacientů rozděleno do čtyř skupin dostávajících placebo a tři různé dávky léku (10, 40 a 160 mg) po dva týdny. Jako primární cíl bylo hodnoceno dosažení remise v 15. dni trvající min. 14 dní v podobě poklesu CDAI skóre < 150 bodů a míra aktivace komplementu. Sekundární cíle zahrnovaly klinickou odpověď poklesem CDAI o alespoň 100 bodů a změny v plazmatických hladinách prozánětlivých cytokinů. Poměr subjektů dosahujících primární cíl byl 10 % pro placebo a 12 %, 55 % a 65 % pro skupiny s dávkou v pořadí 10, 40 a 160 mg. Významná klinická odpověď byla dosažena u dvou nejvyšších dávek. Vzhledem k rostoucí potřebě hodnotit nejen klinickou, ale také biologickou účinnost léků především v podobě slizničního hojení a normalizace CRP a fekálního kalprotektinu pro častou inkongruenci mezi klinickou a biologickou remisí je nutné tyto nadějné výsledky ověřit dalšími studiemi a zároveň potvrdit bezpečnost přípravku vzhledem k očekávaným profibrotizačním účinkům molekuly TGF-β1.

Články vybrali a komentovali prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. a MUC. Martin Kolář

Klinické a výzkumné centrum pro idiopatické střevní záněty, ISCARE I.V.F. a.s., Praha