Pankreatické cystické léze u pacientů po transplantaci jater

Súhrn

Úvod:
Pankreatické cystické léze (PCL) jsou častým nálezem v obecné populaci s narůstající prevalencí s věkem. Pankreatické cystické neoplazie reprezentují více než 50 % všech diagnostikovaných PCL. Pacienti po transplantaci solidních orgánů mají vyšší riziko nádorových onemocnění v důsledku expozice dlouhodobé imunosupresivní léčby. Přirozený vývoj PCL u pacientů po transplantaci solidních orgánů je neznámý.

Cíl a metody:
Cílem studie bylo posoudit prevalenci a chování incidentálních PCL u pacientů po transplantaci jater. Provedli jsme retrospektivní analýzu nálezů zobrazovacích metod a anamnestických údajů u všech dospělých pacientů, kteří podstoupili v Institutu klinické a experimentální medicíny transplantaci jater v období od září 1996 do listopadu 2014.

Výsledky:
Celkem bylo ve sledovaném období provedeno 967 transplantací u 578 mužů a 389 žen (průměrný věk 51 ± 11,7 let). PCL byly nalezeny u 60 pacientů (6,2 %; 26 mužů, 34 žen; průměrný věk 61 ± 8,9), z nichž u 29 byly diagnostikovány v předtransplantačním období. Medián velikosti detekovaných PCL byl 10 mm (5–85). PCL byly lokalizovány v hlavě pankreatu v 35 %, v těle v 33 % a v kaudě v 15 %, multifokální PCL mělo 17 % pacientů. Dvě a více PCL mělo 20 pacientů (33 %). Medián doby sledování byl 37,5 měsíců (6–194). U 10 pacientů (17 %) došlo ke zvětšení PCL (medián + 4 mm), u žádného z nich ale nebyla progrese klinicky relevantní. Pacienti s PCL byli signifikantně starší (p < 0,001), častěji byli ženského pohlaví (p < 0,05) a byli častěji transplantováni pro primární biliární cirhózu (p < 0,05) a deficit α-1-antitrypsinu (p < 0,05). Žádný z pacientů nezemřel v průběhu sledování v souvislosti s PCL, přežívání pacientů s PCL a bez PCL se signifikantně nelišilo.

Závěr:
Prevalence PCL u pacientů po transplantaci jater je podobná jako v obecné populaci. Jejich přítomnost byla spojena s vyšším věkem, ženským pohlavím, primárním jaterním onemocněním a neovlivňovala přežívání pacientů.

Klíčová slova:
pankreatická cysta – jaterní transplantace – imunosuprese

Úvod

Pankreatické cystické léze (PCL) jsou v dnešní populaci v důsledku širšího využití a zdokonalení zobrazovacích metod relativně častým a obvykle náhodným nálezem. Jejich prevalence roste s věkem a v závislosti na použité zobrazovací metodě se dle recentních studií pohybuje mezi 2,6 % u multidetektorové počítačové tomografie (MDCT – multidetector computer tomography) a 20 % u magnetické rezonance (MR) [1,2]. PCL tak jsou nezanedbatelnou klinickou entitou.

PCL lze rozdělit na non-neoplastické a neoplastické. Nejčastější non-neoplastické PCL jsou pankreatické pseudocysty, často vznikající v terénu zánětlivého onemocnění pankreatu (akutní či chronická pankreatitida), či jako důsledek abdominálního traumatu. Nejvíce zastoupené pankreatické cystické neoplazie jsou intraduktální papilární mucinózní neoplazie (IPMN), mucinózní cystické neoplazie (MCN) a serózní cystadenomy (SCA). Ostatní PCL, jako např. solidní pseudopapilární neoplazie, cystický adenokarcinom pankreatu, cystické pankreatické neuroendokrinní neoplazie, degenerativní cysty a další, jsou vzácné a spolu odpovídají méně než 10 % všech případů [3]. Zatímco pseudocysty a SCA jsou považovány za benigní, MCN a IPMN jsou premaligní léze, jejichž maligní potenciál se liší v závislosti od histologického typu. MCN a IPMN hlavního pankreatického vývodu mají výrazně vyšší riziko maligní transformace než IPMN vedlejších vývodů [4]. Pacienti s neoplastickými PCL jsou proto indikováni k pravidelnému sledování dle mezinárodních doporučených postupů [4–7]. Recentní studie prokazují, že neoplastické cysty představují více než 50 % PCL, a to i u pacientů s anamnézou pankreatitidy [8,9].

Pacienti po transplantaci solidních orgánů exponovaní dlouhodobé imunosupresivní léčbě mají zvýšené riziko nádorových onemocnění, vč. nádorů gastrointestinálního traktu [10]. Recentní velké populační studie odhadly standardizovanou incidenci de novo karcinomu pankreatu u pacientů po transplantaci jater na 2,31– 3,6 [11,12]. Ztráta imunologického dozoru při chronické imunosupresivní léčbě napomáhá proliferaci a přežívání atypických buněk. Zůstává otázkou, zda není chování neoplastických PCL u transplantované populace odlišné ve smyslu akcelerace maligní transformace. Na toto téma bylo prozatím publikováno pouze několik málo prací, a není tedy známo, zda lze doporučené postupy pro sledování pacientů s PCL v obecné populaci aplikovat také u pacientů po transplantaci [13–17].

Cílem naší studie bylo stanovit prevalenci a klinický průběh PCL u pacientů po transplantaci jater.

Metody

Provedli jsme retrospektivní analýzu klinických údajů a nálezů zobrazovacích metod u všech dospělých pacientů, kteří podstoupili transplantaci jater v Institutu klinické a experimentální medicíny v období mezi zářím 1996 a listopadem 2014. Do studie byli zařazeni všichni pacienti s nálezem PCL na jakékoli zobrazovací metodě (abdominální sonografie, MDCT, MR, magnetická cholangiopankreatografie (MRCP)) jak před transplantací jater, tak po výkonu. Všichni pacienti měli v rámci předtransplantačního vyšetření provedenou sonografii a CT dutiny břišní. Podmínkou zařazení byla minimální doba follow-up šest měsíců od stanovení diagnózy PCL.

V potransplantačním období byli všichni pacienti standardně léčeni trojkombinací inhibitorů kalcineurinu (takrolimus, cyklosporin), mykofenolátu a kortikosteroidů s postupnou detrakcí kortikoidů.

Ke statistické analýze kvantitativních údajů byl použit dvouvýběrový t-test, k posouzení nezávislostí kvalitativních znaků Fisherův exaktní test s hladinou významnosti p = 0,05. Kumulativní křivka přežívání byla generována Kaplan-Meierovou metodou, přežívání mezi skupinami bylo porovnáno log-rank testem.

Výsledky

Ve sledovaném období byla provedena transplantace jater u 967 pacientů starších 18 let, z toho bylo 578 mužů (60 %) a 389 žen (40 %) průměrného věku 51 ± 11,7 let. PCL byly detekovány u 60 pacientů (6,2 %) – 26 mužů (43 %) a 34 žen (57 %) průměrného věku 61 ± 8,9 let. U 29 pacientů byla přítomnost PCL zjištěna v předtransplantačním období, u 31 byly PCL diagnostikovány po transplantaci jater. Nejčastější metodou detekce byla CT (67 %), následovaná MR (18 %) a ultrasonografií (USG) (16 %).

Pacienti s PCL byli signifikantně starší (p < 0,001) a prevalence PCL byla signifikantně vyšší u žen (8,7 vs. 4,5 %; p < 0,05). Prevalence PCL byla signifikantně vyšší u pacientů s primární biliární cirhózou (PBC) (p < 0,05) a deficitem α-1-antitrypsinu (A1AT) (p < 0,05). Tyto výsledky jsou shrnuty v tab. 1.

PCL byly nejčastěji lokalizovány v hlavě (35 %) a těle pankreatu (33 %), méně v kaudě (15 %), 17 % pacientů mělo multifokální PCL. Dvě a více lézí bylo nalezeno u 20 pacientů (33 %), tři a více PCL mělo 12 pacientů (20 %).

Průměrná velikost největší přítomné cystické léze byla 15,6 ± 13,4 mm, medián byl 10,5 mm (5–85). V průběhu střední doby sledování 37,5 měsíce (6– 194) došlo u 10 pacientů (17 %) k progresi velikosti léze, medián 4 mm (2–9), u žádného z nich ale nebyla změna klinicky relevantní. U zbylých 50 pacientů byla velikost cystoidů stacionární nebo v regresi. U dvou pacientů byla provedena transgastrická drenáž infikované pseudocysty, která vedla k úplné rezoluci cystoidu. Vývoj nálezů u ostatních pacientů si nevyžádal žádnou intervenci.

Celkem zemřelo devět pacientů s PCL, čtyři z nich na maligní onemocnění (bronchogenní karcinom, karcinom ovaria, posttransplantační lymfoproliferativní nemoc a karcinom pankreatu). Karcinom pankreatu vyvstal v kaudě pankreatu u pacienta, který byl sledován s cystickými lézemi hlavy a těla, které na zobrazovacích metodách opakovaně neměly známky malignity. Další z pacientů zemřel na selhání jater při cirhóze štěpu, další na GVHD (graft vs. host disease), jeden pacient na pneumonii, jeden na komplikace v souvislosti s urologickou operací. U jednoho z pacientů není příčina úmrtí známa.

Nebyl nalezen statisticky významnýrozdíl v přežívání pacientů po transplantaci jater v závislosti na přítomnosti PCL (log-rank p = 0,245; graf 1).

Diskuze

Cílem naší studie bylo posoudit prevalenci a chování PCL u pacientů po transplantaci jater. Vzhledem k významnému riziku vzniku malignity u PCL v obecné populaci a dlouhodobému užívání imunosupresivní léčby u transplantovaných pacientů, v jejímž důsledku mají tito pacienti zvýšené riziko maligního onemocnění, zůstává otázkou, zda je výskyt a chování těchto lézí v transplantované populaci odlišný. Populaci příjemců jater jsme vybrali z důvodu existence protokolárního MDCT vyšetření břicha u všech kandidátů transplantace jater. Studovat tento fenomén u pacientů po transplantaci ledvin by se mohlo jevit s ohledem na obecně vyšší dávkování udržovací imunosupresivní léčby vhodnější, tito pacienti ale v našem centru obvykle neabsolvují v rámci předtransplantačního vyšetření CT. Navíc jsou příjemci jater v potransplantačním období častěji vyšetřováni zobrazovacími metodami vzhledem k výskytu biliárních a cévních komplikací.

V důsledku širšího využití radiologických metod bylo možné u pacientů po transplantaci jater očekávat vyšší prevalenci PCL oproti obecné populaci. Prevalence PCL v naší studii byla 6,4 %, což je vzhledem k diverzitě zobrazovacích metod (kombinace MDCT, MR a USG) srovnatelné s obecnou populací. V předchozích publikovaných pracích se prevalence PCL u pacientů po transplantaci jater výrazně lišila s hodnotami od 3,2 % až k téměř 60 % [14,16]. Extrémní nález italských autorů je možné z části vysvětlit využitím MRCP jako zobrazovací metody a rovněž selekčním biasem – do studie byli zahrnuti pouze pacienti, kteří absolvovali vyšetření z důvodu biliárních komplikací.

Vyšší výskyt PCL u starších pacientů je obecně známý [2,18]. Neočekávaným výsledkem byl téměř dvojnásobný výskyt PCL u žen ve srovnání s muži. Pohlavní predominance nebyla u obecné populace popsána [18,19], 1,5× vyšší prevalence PCL u žen po transplantaci solidních orgánů byla ale pozorována i v recentní studii autorů z Mayo Clinic [17]. Příčina tohoto rozdílu není známá. Výskyt některých cystických neoplazií je sice vyšší v ženské populaci (MCN 9 : 1, SCN 3 : 1), výskyt IPMN je ale lehce vyšší u mužů (3 : 2) [20].

Prevalence PCL v námi studované populaci byla ovlivněna i primárním jaterním onemocněním. Až pětina pacientů s PCL byla transplantována pro PBC v porovnání s 8,4 % u transplantovaných pacientů bez PCL. Pro vyšší výskyt PCL u pacientů s PBC není jasné vysvětlení, jelikož toto onemocnění není obecně spojeno s onemocněním pankreatu. Na druhou stranu bývá PBC často sdružena se Sjögrenovým syndromem, který může vzácně doprovázet autoimunitní pankreatitidu [21]. Abnormální wirsungogram byl v jedné studii popsán u 43 % studovaných pacientů s PBC, u stejné skupiny pak byla prokázána sekretinovým testem pankreatická hyposekrece [22]. Zastoupení pacientů s deficitem A1AT bylo 4× vyšší ve skupině pacientů s PCL (6,7 vs. 1,3 %). Asociace deficitu A1AT s chronickou pankreatitidou byla postulována několika pracemi [23], recentní genetická studie ale neprokázala vyšší frekvenci Z nebo S alely genu pro A1AT u pacientů s idiopatickou či hereditární chronickou pankreatitidou [24]. Polycystóza jater byla 2× častěji indikací k transplantaci jater u pacientů s PCL než u pacientů bez PCL (8,3 vs. 4,2 %), rozdíl ale nedosáhl statistické významnosti. Toto pozorování není překvapivé, cysty pankreatu se vyskytují až u 9 % pacientů s polycystickým onemocněním jater [25]. Nejčastější indikací k transplantaci jater u pacientů s PCL byla alkoholická cirhóza jater, nicméně relativní zastoupení této indikace bylo u pacientů s PCL nižší než u pacientů bez PCL (23,3 vs. 34 %). Chronický abúzus alkoholu je rizikovým faktorem rozvoje chronické pankreatitidy, nicméně koincidence alkoholické jaterní cirhózy a chronické pankreatitidy je popisována vzácně, patofyziologický mechanizmus tohoto fenoménu je nejasný [26,27].

Odlišení non-neoplastických a neoplastických lézí a přesná specifikace jednotlivých neoplastických lézí je v klinické praxi velmi obtížné. Vyžadují většinou užití kombinace zobrazovacích metod, v řadě případů i jejich opakování v čase, 100% v určení typu léze je pouze histologické hodnocení resekátu. Svízelnost přesné diagnostiky je v našem souboru ještě umocněna jejím retrospektivním charakterem, kdy u části pacientů nebyl diagnostický algoritmus kompletní. Pouze šest pacientů s PCL mělo v anamnéze chronickou či akutní pankreatitidu, pět pacientů bylo transplantováno pro polycystózu jater, 12 pacientů mělo na zobrazovacích metodách nález slučitelný s diagnózou IPMN vedlejších vývodů. Zbylí pacienti byli vzhledem k necharakteristickému nálezu na zobrazovacích metodách sledováni bez definitivní diagnózy, u mnoha z nich ale bylo pomýšleno na neoplastickou cystickou lézi, nejčastěji IPMN z vedlejších vývodů. Tento nález je kompatibilní s názorem některých expertů, že IPMN vedlejších vývodů reprezentují většinu malých incidentálních cystických lézí [28].

Toho času je dostupných pouze velice málo informací o přirozeném průběhu PCL u pacientů po transplantaci solidních orgánů. V našem souboru, který je druhý největší z doposud publikovaných, došlo k mírné progresi velikosti (medián + 4 mm, 2–9 mm) největšího cystoidu pouze u 10 pacientů (17 %), u žádného z nich ale nebyla progrese nálezu klinicky relevantní. U žádného z pacientů nevzniklo v průběhu sledování podezření na maligní proces, které by vedlo ke změně sledovacího algoritmu či k operačnímu řešení. Naše pozorování je tak v souladu s předchozími studiemi [13,17]. Z těchto výsledků tedy nelze zatím doporučit odlišný přístup k pacientům s PCL po transplantaci. K definitivnímu potvrzení tohoto závěru budou nutné prospektivní kontrolované studie s vyšším počtem pa­cientů a delší dobou sledování.

Shrnutí

Prevalence PCL po transplantaci jater je obdobná jako ve všeobecné populaci. Pacienti s PCL byli signifikantně starší a prevalence PCL byla signifikantně vyšší u žen, pacientů s PBC a deficitem A1AT. V průběhu sledování došlo u menšiny pacientů k progresi velikosti cysty, která nebyla klinicky relevantní a nevyžádala si změnu sledování či intervenci. Přítomnost PCL nekompromitovala přežívání pacientů po transplantaci jater.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 8. 7. 2016

Přijato: 1. 8. 2016

doc. MU Dr. Tomáš Hucl, Ph.D.

Klinika hepatogastroenterologie

Transplantcentrum, IKEM

Vídeňská 1958/ 9

140 21 Praha 4

tomas.hucl@ikem.cz