Ustekinumab – nová biologická léčba pro pacienty s Crohnovou chorobou

Charakteristika

Ustekinumab je kompletně humánní, monoklonální IgG1 protilátka, která je složena z těžkých a lehkých řetězců kappa. Biologický poločas ustekinumabu je v průměru 3 týdny s individuální variabilitou (15–32 dnů). Při intravenózním podání indukční dávky byla vrcholová hodnota léku v týdnu 8 v průměru 125,2 ± 33,6 µg/ml, při podávání udržovací terapie 90 mg s.c. každých 8 týdnů byl rovnovážný stav dosažen po druhém podání subkutánní dávky a plazmatické hodnoty dosahovaly v průměru 2,51 ± 2,02 µg/ml. Nebyla prokázána sérová kumulace koncentrace ustekinumabu při udržovací terapii podávané v 8týdenních intervalech [1].

Farmakodynamický efekt

Farmakodynamický efekt spočívá ve vazbě ustekinumabu na proteinovou podjednotku p40, která je společná pro dva interleukiny IL-12 a IL-23. IL-12 a IL-23 jsou přirozeně se vyskytující cytokiny, které mají velký význam v zánětlivé a imunitní odpovědi. Jsou odpovědné za aktivaci tzv. NK buněk a diferenciaci CD4⁺ lymfocytů do Th1 a Th17 klonů. Po navázání ustekinumabu na podjednotku p40 je přerušena interakce těchto interleukinů s povrchovými receptory IL-12Rβ1, IL-12Rβ2 a IL-23Rβ1. Výsledkem je zablokování prozánětlivé signální dráhy IL-12/IL-23, s následným snížením aktivity Th1 a Th17 lymfocytů a potlačení tvorby dalších prozánětlivých cytokinů (obr. 1).

Klinické zkušenosti

Klinická studie na menším počtu nemocných prokázala dobrou účinnost ustekinumabu v porovnání s placebem u nemocných, kteří byli převážně biologicky naivní. Klinická odpověď v týdnu 8, jež byla definována snížením hodnoty CDAI o > 70 bodů, byla zaznamenána u 53 % pacientů na terapii ustekinumabem a u 30 % nemocných, kteří dostávali placebo (p = 0,02). Jestliže se porovnala efektivita subkutánního a intravenózního podání léčiva, potvrdilo se, že intravenózní aplikace je účinnější (43, resp. 54 % odpovědí) [2]. Ve druhé studii fáze IIb byl ustekinumab použit pouze u nemocných, kteří selhali na předcházející terapii min. jednou anti-TNF-α monoklonální protilátkou. Probandi byli randomizováni do jednoho z ramen dostávajících ustekinumab v dávce 1, 3 a 6 mg/kg nebo placebo. Výsledky ukázaly, že v týdnu 6 je poměr pacientů s prokazatelnou odpovědí na vyšším dávkování (6 mg/kg) nejvyšší, dosahoval 40 %. Nemocní, kteří odpověděli v týdnu 6, byli následně rerandomizováni na udržovací terapii podávanou subkutánně v dávce 90 mg s.c. nebo k placebu v týdnu 8 a 16. Opět se potvrdilo, že pacienti, kteří dostávali ustekinumab, měli významně lepší výsledky, vyjádřené v termínech remise (CDAI < 150) 41,7 vs. 27,4 % (p = 0,03) a klinické odpovědi (pokles CDAI o ≥ 100 bodů) 69,4 vs. 42,5 % (p < 0,001) [3].

Výsledky fáze III klinického hodnocení (UNITI) byly publikovány před několika měsíci [2]. Ve studii UNITI-1 se jednalo o randomizovanou, placebem kontrolovanou a dvojitě zaslepenou studii u nemocných s Crohnovou chorobou (CD – Crohn’s disease), kteří selhali na předcházející léčbě min. jednou monoklonální anti-TNF protilátkou. S ohledem na primární cíl (podíl nemocných s klinickou odpovědí v týdnu 6 – pokles CDAI o ≥ 100 bodů) se ukázalo, že ustekinumab je významně efektivnější než placebo. V rameni probandů, kteří dostali dávku ustekinumabu 6 mg/kg, byl počet významných klinických odpovědí zjištěn u 33,7 % z nich; u pacientů, u kterých byla indukční dávka 130 mg i.v. bez ohledu na tělesnou hmotnost, byla u 34,3 % z nich zjištěna klinická odpověď. Klinická remise (CDAI < 150) v týdnu 8 byla zjištěna u 20,9 % pacientů s indukční dávkou ~6 mg/kg tělesné hmotnosti. Významné rozdíly byly také zaznamenány u klinické odpovědi v týdnu 8 (37,8 vs. 33,5 vs. 20,2 %; p ≤ 0,001). Ve druhé indukční, randomizované, placebem kontrolované studii UNITI-2 zaměřené na pacienty se střední až vysokou aktivitou CD, kteří neodpověděli na léčbu konvenčními medikamenty – glukokortikoidy a/nebo imunosupresivy nebo měli při této léčbě závažné projevy intolerance nebo nežádoucí účinky, a dále pacienty, kteří mohli již dříve užívat ≥ 1 antagonistů TNF-α za předpokladu, že neměli nepřijatelné nežádoucí účinky antagonistů TNF-α a nebyli primárními nebo sekundárními nonrespondéry na anti-TNF-α. Klinická odpověď (pokles CDAI o ≥ 100 bodů) v týdnu 6 byla v rameni s adjustovaným dávkováním (~6 mg/kg i.v.) zjištěna u 55,5 % probandů, ve skupině s konstantní dávkou (130 mg i.v.) u 51,7 % a v rameni používající placebo u 28,7 %. Rozdíl oproti placebu byl statisticky významný (p < 0,01). V týdnu 8 byla klinická remise (CDAI < 150) dosažena u nemocných s adjustovanou léčbou ustekinumabem u 40,2 %; v rameni s konstantní dávkou u 30,6 % léčených. V placebové skupině byla remise potvrzena pouze u 19,6 % pacientů. Rozdíl byl statisticky vysoce signifikantní (p < 0,001). Dosažení odpovědi v týdnu 8 ve studiích UNITI-1 a UNITI-2 bylo podmínkou proto, aby byli nemocní rerandomizováni do udržovací fáze. Celkem bylo 397 nemocných zařazeno do tří udržovacích větví. V první dostávali probandi udržovací léčbu ustekinumab v dávce 90 mg s.c. 1× za 8 týdnů, ve druhé skupině ustekinumab 90 mg s.c. 1× za 12 týdnů subkutánně a ve třetí větvi dostávali léčení probandi placebo. Významně větší podíl nemocných na udržovací léčbě ustekinumabem v porovnání s placebem dosáhlo klinické remise v týdnu 44, celkem 53,1, resp. 48,8 % z nich. U nemocných na placebu byla klinická remise detekována u 35,9 % z nich. Rozdíl oproti skupinám dostávajícím účinnou látku byl statisticky signifikantní. V týdnu 44 celkem 46,9 % nemocných na ustekinumabu dosáhlo klinické remise bez nutnosti podávat glukokortikoidy, což byl významně vyšší poměr v porovnání s placebovou skupinou (29,8 %; p = 0,004). Diference v dosažení remise na ustekinumabu dávkovaného 1× za 8 týdnů byl oproti placebu 17,2 % a v režimu 1× za 12 týdnů 12,9 % [1].

Nežádoucí účinky

Výskyt závažných nežádoucích účinků byl ve studii IM-UNITI v porovnání s placebem nižší (9,9 vs. 15,0 %). Nebyly pozorovány žádné imunitně zprostředkované komplikace, jako jsou psoriáza, roztroušená skleróza nebo systémový lupus erythematodes. Imunogenicita ustekinumabu je nízká a detekce neutralizačních protilátek se pohybovala ve studiích s CD od 2,3 do 3,9 %. Sérové koncentrace léčiva korelovaly s počtem remisí. Hladina (trough) ustekinumabu v týdnu 8 vyšší než 4,5, resp. 5 µg/ml korelovala s klinickou, biologickou a endoskopickou odpovědí [4].

Lékové interakce

Nebyly zjištěny žádné závažné lékové interakce in vivo. V průběhu léčby ustekinumabem je kontraindikováno podávání živých vakcín. U pacientů s CD nebyla ovlivněna farmakokinetika ustekinumabu současným podáváním metotrexátu, nesteroidních antirevmatik, 6-merkaptopurinu, azathioprinu, perorálních kortikosteroidů nebo předchozí expozicí anti-TNF-α léky [5].

Slizniční hojení

Post hoc analýza pacientů léčených v udržovací fázi v týdnu 44 v projektu IM-UNITI ukázala, že při dávkování 90 mg s.c. 1× za 8 týdnů vykazuje 48,6 % snížení indexu SES-CD o > 3 body; 33,8 % má významnou endoskopickou odpověď a 21,6 % dosáhlo slizničního zhojení.

Odpověď pacientů s píštělemi

V podskupině pacientů s odtékajícími píštělemi při vstupu do studie (8,8 %; n = 26), dosáhlo za 44 týdnů 12 z 15 (80 %) ustekinumabem léčených pacientů reakce píštěle (definováno jako ≥ 50% snížení výchozích hodnot počtu odtékajících píštělí z indukční studie) v porovnání s 5 z 11 (45,5 %) pacienty exponovanými placebu [5].

Indikace a dávkování

Ustekinumab je indikován k léčbě nemocných s aktivní CD ve stadiu střední až vysoké aktivity, kteří:

• nereagují na konvenční terapii,
• nebo na ni dostatečně neodpověděli,
• nebo selhali na terapii anti-TNF preparáty,
• nebo u pacientů, kteří mají závažné nežádoucí účinky nebo projevy intolerance konvenční nebo anti-TNF terapie.

Indukční dávka ustekinumabu spočívá v intravenózním podání v závislosti na tělesné hmotnosti – u pacientů s hmotnosti ≤ 55 kg se podává intravenózní infuze v dávce 260 mg (dvě ampule à 130 mg); u osob s váhou 55 až ≤ 85 kg je doporučena dávka 390 mg (tři ampule à 130 mg) a pro pacienty s váhou > 85 kg dávka 520 mg i.v. (čtyři ampule i.v. à 130 mg). Udržovací terapie spočívá v subkutánním podávání 90 mg ustekinumabu. První dávku je doporučeno aplikovat v týdnu 8 a dále podle odpovědi a stavu pacienta ve 12-, resp. 8týdenních intervalech [5].

Tento článek vznikl s podporou společnosti Jans­sen-Cilag s.r.o.

prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc.

Klinické a výzkumné centrumpro střevní záněty

ISCARE I.V.F. a. s.

Jankovcova 1569/2c

170 00 Praha

milan.lukas@email.cz