Doporučení pro podávání bio­logické léčby pa­cientům s idiopatickými střevními záněty: čtvrté, aktualizované vydán

Souhrn

Sublitted: 20. 2. 2019

Accepted: 25. 2. 2019

Úvod

Biologická léčba (BL) idiopatických střevních zánětů (IBD –  inflam­matory bowel dis­ease), tedy Crohnovy choroby (CN –  Crohn’s dis­ease) a ulcerózní kolitidy (UC –  ulcerative colitis), je v současnosti standardní součástí medikamentózní terapie obou nemocí. Její podávání je spojeno s vyšší kvalitou života nemocných, nižší potřebou kortikoterapie, nižším počtem relapsů a s tím související redukcí pracovní neschopnosti pa­cientů [1– 3]. BL snižuje potřebu chirurgické léčby střevních zánětů a jejích dlouhodobých následků, snižuje tedy riziko závažné invalidizace spojené s nepříznivým průběhem CD a UC [4– 7].

V současné době jsou v ČR k dispozici pro BL střevních zánětů monoklonální protilátky proti tumor nekrotizujícímu faktoru α (TNF-α) –  infliximab (IFX), adalimumab (ADA), golimumab (GOL), protilátka proti integrinovým receptorům α4β7 –  vedolizumab (VDZ) a protilátka proti společné podjednotce interleukinu 12 a interleukinu 23 označované jako p40 –  ustekinumab (UST). V případě IFX a ADA jsou k dispozici i bio­similární varianty těchto léčiv.

Současný vývoj je zaměřen nejen na hledání nových bio­logických léčiv, ale probíhá i v oblasti již zavedených přípravků a jejich využití v klinické praxi. Cílem je nacházení optimálních indikací a terapeutických režimů (dávkování, intervaly, doprovodná medikace) a snižování výskytu nežádoucích účinků –  tedy zvyšování efektivity a bezpečnosti BL [8,9]. Pracovní skupina pro idiopatické střevní záněty ČGS ČLS JEP (PS IBD) připravuje pravidelné aktualizace doporučení k podávání BL nemocným s CD a UC, která vycházejí z posledních poznatků v tomto oboru a ze zkušeností odborníků podílejících se na jejich přípravě.

Metody

Předložený materiál je aktualizací posledních doporučení připravených PS IBD z roku 2016 [7]. Při jeho přípravě byl zvolen obvyklý postup: stanovená problematika byla rozdělena do několika okruhů, které byly zpracovány určenými členy pracovní skupiny. Ti vypracovali návrhy jednotlivých doporučení, které byly posléze diskutovány na zasedání pracovní skupiny v červnu 2018 v Kamenici nad Lipou. Jednotlivé body doporučení byly přijímány jako konsenzuální stanovisko po schválení více než 70 % účastníků. V případě nedostatečného souhlasu pokračovala diskuze a příslušné stanovisko bylo upraveno tak, aby bylo dosaženo alespoň 70% shody. Při zpracování finální verze textu byla úroveň důkazů (EL –  evidence level) v jednotlivých stanoviscích posouzena podle aktuální verze oxfordského Centra pro Evidence-Based Medicine (OCEBM) z roku 2011 [10].

S ohledem na rozšiřující se počet bio­logických preparátů byla aktuální doporučení rozšířena o závěrečnou kapitolu věnovanou volbě optimálního preparátu v podmínkách současné klinické praxe v ČR.

V důsledku velmi rychlého vývoje v oblasti BL se mohou ně­kte­rá předkládaná stanoviska v době jejich vydání již mírně odlišovat od aktuálního stavu poznání. Věříme, že tato doporučení vytváří ucelený přehled o BL IBD, který je v souladu s doporučeními publikovanými a prezentovanými v posledních letech na mezinárodních i domácích odborných fórech.

A. Indikace k zahájení bio­logické terapie u CD (infliximab, adalimumab, vedolizumab, ustekinumab)

Stanovisko A1

BL CD je indikována u nemocných se závažnou formou nemoci při nedostatečném efektu konvenční léčby, u pa­cientů s perianálními píštělemi, při kortikodependentním průběhu onemocnění (EL1), u nemocných ve vysokém riziku nepříznivého (invalidizujícího) průběhu onemocnění (EL5) a při výskytu ně­kte­rých mimostřevních projevů (EL2). Vhodnou indikací je také časná rekurence CD po resekčním výkonu (EL2).

Základní terapií střední a vysoké aktivity CD jsou topické nebo systémové glukokortikoidy a imunosupresiva (thiopuriny, event. metotrexát). U nemocných, u kterých nedošlo k remisi při terapii podávané v doporučených dávkách po dostatečnou dobu (kortikorezistence), nebo u nemocných, u kterých je léčba spojena s nežádoucími účinky nebo projevy intolerance, je indikováno zahájení BL [3,11– 17].

Perianální projevy CD, zejména komplexní píštěle, jsou projevem těžké formy CD bez ohledu na přítomnost a aktivitu luminálního postižení. U nemocných se složitými (komplexními) perianálními píštělemi je nejúčin­nější terapií kombinace chirurgické léčby a anti-TNF protilátek (IFX nebo ADA), nejlépe je dokumentována účin­nost IFX [18– 24]. Konkomitantní terapie thiopuriny zvyšuje dále efekt terapie. Účin­nost samotných imunosupresiv (bez anti-TNF) není u perianální choroby dostatečně dokumentována. BL je vhodná před chirurgickým řešením v podobě lalokové plastiky (advance­ment flap) ke zhojení zánětlivých změn v oblasti anorektální [18]. Před podáním BL je nutné vyloučit přítomnost abscesu, event. zajistit jeho drenáž [18,24]. Omezené množství dat z klinických studií s UST a VDZ svědčí pro možný efekt těchto přípravků na hojení perianálních píštělí [25– 27]. Nicméně, je potřeba dalších studií k ověření jejich účin­nosti v této 
indikaci.

Při kortikodependentním průběhu nemoci (nemožnost v průběhu 3 měsíců snížit den­ní dávku kortikosteroidů pod 10 mg prednisonu nebo ekvipotentní dávku metylprednisolonu nebo dojde-li k relapsu choroby do 3 měsíců po vysazení léčby kortikoidy) a neúčin­nosti nebo intoleranci imunosupresivní terapie je indikována BL. Cílem BL je snížení a vysazení glukokortikoidů a minimalizace jejich nežádoucích účinků.

Za akcelerovanou step-up (též časně akcelerovanou) léčbu se považuje zahájení BL (obvykle v kombinaci s imunosupresivy) v krátkém odstupu od stanovení dia­gnózy u pa­cientů, kteří mají prognosticky nepříznivé známky průběhu onemocnění [7,28]. Jde především o nemocné ve věku nižším než 17 let v době dia­gnózy, nemocné s perianálním postižením, s postižením anorektální oblasti, s extenzivním nebo plurisegmentálním postižením tenkého střeva, pa­cienty s rychlou progresí choroby do stadia penetrujících komplikací v podobě intraabdominálních abscesů nebo píštělí a nemocné s proximální lokalizací CD [29– 31]. Vhodnou indikací je rovněž časná rekurence CD po provedeném resekčním výkonu [32– 36].

BL (především anti-TNF protilátky) je účin­ná v léčbě ně­kte­rých extraintestinálních komplikací. Jde především o projevy kožní (pyoderma gangrenosum, erythema nodosum), oční (iridocyklitida, recidivující episkleritida) a kloubní (enteropatická artritida I. typu) [37– 41]. Podání BL je v těchto situacích vhodné při neúčin­nosti nebo intoleranci konvenční terapie. Po konzultaci s revmatologem je vhodné zvážit BL u nemocných s IBD a koincidující ankylózující spondylitidou, sakroileitidou nebo revmatoidní artritidou [24,42]. UST a VDZ mohou být rovněž účin­né v terapii mimostřevních projevů IBD, data o jejich efektivitě v této indikaci jsou zatím limitovaná [43– 45].

B. Indikace k zahájení bio­logické léčby u UC (infliximab, adalimumab, golimumab, vedolizumab)

Stanovisko B1

BL u UC je indikována u pacientů se střední a vysokou aktivitou nemoci při neúčin­nosti konvenční terapie (EL1), akutní těžká ataka UC (tzv. záchran­ná terapie) (EL2), kortikodependence a výskyt ně­kte­rých mimostřevních projevů (EL1).

U pa­cientů s UC, kteří nereagují na adekvátní dávku glukokortikoidů a/ nebo imunosupresiv nebo je u nich terapie spojena s intolerancí nebo výskytem nežádoucích účinků těchto léčiv, je indikována BL [11,28,46– 55].

Ve standardním dávkovacím režimu je IFX stejně účin­ný jako cyklosporin v záchran­né léčbě u nemocných s vysokou aktivitou UC, kteří neodpovídají na několikaden­ní (3– 5den­ní) podávání intravenózních glukokortikoidů [56– 58]. Podání IFX v tzv. intenzifikovaném režimu významně zvyšuje účin­nost terapie a je v současné době považováno za nejúčin­nější formu medikamentózní terapie akutní těžké ataky UC [59,60]. Intenzifikovaným režimem rozumíme podání zvýšené dávky (10 mg/ kg) na počátku terapie nebo zkrácení intervalu mezi aplikacemi první a druhé, resp. druhé a třetí infuze na 1– 2 týdny. Cyklosporin je alternativou v této indikaci u nemocných, kteří dosud nebyli léčeni thiopuriny. Léčba IFX po kúře cyklosporinu a opačně je zatížena zvýšeným rizikem závažných komplikací [61].

U pa­cientů s kortikodependentním průběhem, kteří nereagují na terapii thiopuriny nebo u kterých je tato léčba spojena s výskytem nežádoucích účinků nebo intolerancí, je vhodná BL [46].

BL (především anti-TNF protilátky) je účin­ná v léčbě ně­kte­rých extraintestinálních komplikací u pa­cientů s UC, podobně jako je tomu v případě CD [37]. U pa­cientů s koincidující primární sklerozující cholangitidou (PSC) je preferovaným preparátem VDZ z důvodu zvýšeného rizika infekčních komplikací (cholangitid) při léčbě anti-TNF protilátkami (P. Drastich, osobní komunikace).

C. Kontraindikace bio­logické léčby

Stanovisko C1

Kontraikdikací k podání anti-TNF jsou: předchozí těžká alergická reakce, aktivní infekční onemocnění, přítomnost nedrénovaného abscesu, demyelinizační onemocnění, závažná kardiální insuficience a vznik náhlé příhody břišní (EL3). Relativní kontraindikací je nádorové a autoimunitní onemocnění v anamnéze (EL3). Kontraindikací léčby VDZ a UST je alergická reakce a aktivní těžká infekce (EL4).

Vznik těžké alergické reakce nebo anafylaktického šoku je indikací k ukončení terapie anti-TNF protilátkou. V takovém případě je možné pa­cienta převést na jiný anti-TNF preparát, VDZ nebo UST [62,63].

Probíhající těžká infekce či dokonce sepse je absolutní kontraindikací jakékoli imunosupresivní léčby, vč. BL [64,65]. Terapie anti-TNF protilátkami zvyšuje riziko intracelulárních infekcí (tuberkulóza (TBC), histoplasmóza, listerióza), proto je nutné před jejím zahájením provést screen­­ing latentní TBC. BL je při pozitivním nálezu možno podat až po dohodě s pneumologem, zpravidla po zavedení profylaktické léčby antituberkulotiky (isoniazid) [64– 66].

Podávání anti-TNF protilátek a imunosupresivní terapie u pa­cientů s infekcí virem hepatitidy B (HBV) je spojeno s vysokým rizikem reaktivace HBV a možností rozvoje jaterního selhání. Před zahájením terapie anti-TNF protilátkami je nutno provést vyšetření infekce HBV a dle výsledku rozhodnout o dalších opatřeních (vakcinace, terapie antivirotiky, sledování) [67– 69]. Na rozdíl od HBV, bio­logická (anti-TNF) a imunosupresivní terapie neovliv­ňuje průběh infekce virem hepatitidy C (HCV), a proto se zdá být podání BL bezpečné, a to i u aktivní chronické HCV infekce.

Nedrénované abscesové ložisko, zejména v dutině břišní, v pánvi nebo v perianální oblasti, představuje vysoké riziko vzniku těžkého septického stavu. Podání anti-TNF preparátů je možné až po zajištění drenáže abscesu [18].

Z důvodu rizika exacerbace preexistujícího demyelinizačního onemocnění (roztroušená skleróza, optická neuritida) je takové onemocnění považováno za kontraindikaci léčby anti-TNF protilátkami. Rovněž nemocní s auto­imunitními chorobami (např. vaskulitidy, systémový lupus erythematodes (SLE) a sklerodermie) jsou ve vysokém riziku aktivizace onemocnění po podání této léčby [70– 72]. U těchto pa­cientů je preferována terapie VDZ nebo UST.

Pokročilé srdeční selhávání NYHA III– IV je absolutní kontraindikací anti-TNF terapie. U nemocných s mírnými, avšak manifestními projevy srdeční nedostatečnosti (NYHA I– II) je vhodné před eventuálním zahájením BL konzultovat ošetřujícího kardiologa [73].

Maligní onemocnění v anamnéze je relativní kontraindikací k zavedení terapie anti-TNF protilátkami. Důvodem je možné riziko recidivy nádorového procesu při potlačení imunitní reaktibility. Léčba by proto měla být zahájena až po poradě s onkologem. V případě anamnézy kolorektální dysplazie chybí v současné době důkazy, které by podporovaly nebo bránily použití BL [74].

Kontraindikací léčby VDZ a UST jsou alergické projevy na uvedené preparáty, těžká aktivní infekce, vč. nedrénovaného abscesu, a náhlá příhoda břišní. Vzhledem k odlišnému mechanizmu účinku ve srovnání s anti-TNF protilátkami a s ohledem na skutečnost, že výskyt nežádoucích účinků je při léčbě VDZ a UST srovnatelný s placebem, jsou oba léky použitelné u většiny pa­cientů s kontraindikacemi léčby anti-TNF protilátkou.

D. Screeningová vyšetření před zahájením bio­logické léčby a prevence infekčních komplikací

D1. Screeningová vyšetření

Stanovisko D1

Před zahájením BL je nutno provést screen­­ing latentní TBC zahrnující RTG plic ve 2 projekcích, Quantiferon test a/ nebo TBSpot test a/ nebo kožní test Mantoux II (EL5). Před podáním anti-TNF protilátek je navíc indikováno vyšetření infekce HBV (EL2). K vyšetření HBV je třeba stanovit HBsAg, anti-HBs a anti-HBc. Dále se před BL doporučuje vyloučit nasedající střevní infekci bakterií Clostridium dif­ficile a cytomegalovirem (EL5).

Protilátky proti TNF potlačují tvorbu granulomů a ohraničení mykobakteriální infekce. U pa­cientů se skrytou (latentní) TBC hrozí proto riziko její reaktivace [75]. V případě reaktivace jsou častěji pozorovány formy extrapulmonální a diseminované [64,75]. Před zahájením BL je nutno provést screen­­ing latentní TBC, který zahrnuje RTG plic ve dvou projekcích (předozadní a boční snímek), Quantiferon test a/ nebo TBSpot test a/ nebo kožní test Mantoux II [64,65]. Ačkoli zavedení screeningu vedlo ke snížení výskytu TBC mezi pa­cienty s IBD léčenými BL, anti-TNF terapii je stále nutno považovat za rizikový faktor tuberkulózní infekce, zejména v geograficky rizikových oblastech [76]. Přestože podávání VDZ a UST není spojeno s teoretickým rizikem reaktivace TBC, je uvedený postup doporučen i před podáním těchto léčiv [77].

Pa­cienti s chronickou HBV infekcí léčení imunosupresivní a/ nebo bio­logickou léčbou (anti-TNF protilátkami) mají zvýšené riziko reaktivace HBV replikace s následnou hepatitidou a možným jaterním selháním. Před zahájením léčby anti-TNF preparáty je nutno provést vyšetření infekce HBV, screeningová vyšetření zahrnují stanovení HBsAg, anti-HBs a anti-HBc [64,65,67– 69]. Séronegativita je indikací k vakcinaci, pozitivní výsledek HBsAg nebo anti-HBc je vhodné konzultovat s hepatologem. Izolovaná pozitivita anti-HBc 
(± anti-HBs) vyžaduje stanovení viremie (metodou polymerázové řetězové reakce (PCR – polymerase chain reaction)), negativní výsledek obvykle nevylučuje možnost BL. U chronických nosičů HBsAg je vhodná antivirová profylaxe podávaná po konzultaci 
s hepatologem.

Vznik cytomegalovirové (CMV) kolitidy v rámci reaktivace CMV infekce je poměrně častou infekční komplikací u pa­cientů s UC nebo CD kolitidou, kteří jsou léčeni imunosupresivy a/ nebo glukokortikoidy [64]. Dia­gnostika se opírá o průkaz CMV infekce z bio­ptických vzorků sliznice střeva pomocí imunohistochemického vyšetření nebo metodou PCR. Pa­cienti s UC a CD kolitidou, mají zvýšené riziko infekce Clostridium dif­ficile ve srovnání s non-IBD populací. Dalšími rizikovými faktory pro rozvoj infekce je kromě antibio­tické terapie a vyššího věku také terapie imunosupresivy a kortikoidy [78– 80]. Vzhledem k tomu, že projevy infekce Clostridium dif­ficile klinicky napodobují relaps onemocnění (UC), měli by mít všichni pa­cienti s UC a CD kolitidou před zahájením BL vyloučenu klostridiovou superinfekci.

D2. Prevence infekčních komplikací

Stanovisko D2

Před zahájením BL je doporučena aplikace vakcíny proti infekci Streptococcus pneumoniae (EL5) a v případě potřeby (séronegativita) vakcíny proti HBV infekci (EL1). Vhodná je každoroční vakcinace proti viru chřipky polyvalentní subjednotkovou vakcínou (EL5).

Přestože výsledky většiny kontrolovaných studií neprokazují významně zvýšené riziko infekčních komplikací u pa­cientů léčených anti-TNF preparáty, kohortové studie a registry nárůst rizika potvrzují [81]. Výskyt infekčních komplikací není při léčbě VDZ zvýšen oproti placebu, nejčastější komplikací ve studiích GEMINI byla nazofaryngitida a infekce horních cest dýchacích [16]. Dosavadní data taktéž neprokazují nárůst infekčních komplikací při léčbě UST [17]. V klinické praxi je vhodné před zahájením BL provést očkování proti infekci Streptococcus pneumoniae, provádět každoroční očkování proti chřipce a u séronegativních pa­cientů provést vakcinaci proti HBV infekci [64,65]. Další podrobnosti o infekčních komplikacích BL jsou uvedeny v kapitole H1.

E. Podávání bio­logické terapie

E1. Indukční fáze léčby

Stanovisko E1

Základní schéma indukční fáze BL je shodné u nemocných s CD a UC a pro jednotlivé preparáty jsou obvyklé následující režimy:

• infliximab (i.v. infuze) v dávce 5 mg/ kg v týdnech 0, 2 a 6;
• adalimumab (s.c.) v dávce 160 mg v týdnu 0, 80 mg v týdnu 2;
• golimumab (pouze UC) (s.c.) v dávce 200 mg v týdnu 0 a 100 mg v týdnu 2;
• vedolizumab (i.v. infuze) v dávce 300 mg v týdnu 0, 2 a 6; u nemocných s CD lze při nedostatečném efektu zvážit další aplikaci v týdnu 10
• ustekinumab (pouze CD) (i.v. infuze) v dávce 260 mg při váze pa­cienta do 55 kg, 390 mg při váze pa­cienta 56– 85 kg a 520 mg při váze pa­cienta > 85 kg.

Cílem indukční léčby je navození odpovědi nebo remise onemocnění. Optimálně se účin­nost indukční fáze hodnotí v 10.– 14. týdnu od zahájení terapie [9,11]. V případě VDZ a UST dochází u části pa­cientů k pozdnímu nástupu efektu léčby v období 4.–6. měsíce [82– 84].

K posouzení efektu BL u CD a UC lze v závislosti na prvotní indikaci, lokalizaci a celkovém stavu pa­cienta použít klinické vyšetření, laboratorní vyšetření krve a/ nebo stolice, endoskopické vyšetření a/ nebo další zobrazovací vyšetření, zejména transabdominální sonografii, CT nebo MR enterografii, MR malé pánve a/ nebo anorektální endosonografii. U nemocných s UC je vhodné provést endoskopické vyšetření před rozhodnutím o dlouhodobém podávání BL. Za pozitivní odpověď je považováno zlepšení výsledku kteréhokoli z výše uvedených vyšetření. V případě pozitivní odpovědi je nejvhodnějším postupem pokračování v dlouhodobé udržovací terapii příslušným preparátem [7,9,11,12,46]. Není-li dosaženo žádné odpovědi v indukční fázi terapie, není vhodné pokračovat v terapii daným lékem a je vhodné zvážit převedení pa­cienta na přípravek s jiným mechanizmem účinku. Ně­kte­ré práce ukazují na možnost úspěšného převedení primárních anti-TNF non-respondérů na jiný anti-TNFα preparát [63].

E2. Záchran­ná terapie UC

Stanovisko E2

U nemocných s těžkou atakou UC je v indikaci tzv. záchran­né terapie efektivnější intenzifikovaný režim podávání IFX od počátku léčby ve srovnání se standardním indukčním režimem, který je spojen s vyšším rizikem kolektomie u takto léčených pa­cientů (EL3). Za intenzifikovaný režim v tomto smyslu je považována aplikace vyšší dávky IFX (10 mg/ kg) od počátku léčby a/ nebo zkrácení intervalu mezi aplikacemi na 1– 2 týdny mezi první a druhou, popř. druhou a třetí infuzí. Konkrétní režim (dávka, interval) volí ošetřující lékař na základě posouzení stavu pa­cienta a efektu podávané léčby.

Tzv. záchran­ná terapie představuje specifickou situaci u nemocných s UC (popř. neklasifikovatelnou formou IBD, IBD-U), při níž nemocný s vysokou aktivitou zánětu v tlustém střevě nereaguje dostatečně na intenzivní konvenční terapii (plná dávka i.v. kortikoidů) v průběhu 3– 5 dnů a je vystaven vysokému riziku kolektomie (viz též kapitola B). Podání IFX je u většiny takových pa­cientů léčbou volby [56,60]. Z důvodu vysoké aktivity zánětu spojené s vysokou koncentrací TNF a následnou nadměrnou konzumpcí anti-TNF protilátek, nepříznivého katabolického stavu vedoucího k degradaci bílkovin (hypoalbuminemie) nebo v důsledku vysokých ztrát anti-TNF proteinů do lumen střeva při těžkém střevním zánětu je v této indikaci efektivnější intenzifikovaný režim podávání IFX ve srovnání se standardním režimem [59,60,85– 89]. Tento režim může spočívat v podání zvýšené dávky (10 mg/ kg) na počátku terapie a/ nebo ve zkrácení intervalu mezi aplikacemi první a druhé, resp. druhé a třetí infuze na 1– 2 týdny.

E3. Udržovací léčba

Stanovisko E3

Při dosažení pozitivní odpovědi indukční terapie je vhodné pokračovat dlouhodobou udržovací léčbou daným preparátem. Jednotlivé přípravky jsou standardně v udržovací terapii podávány následovně:

• infliximab (i.v. infuze) v dávce 5 mg/ kg v intervalu 8 týdnů;
• adalimumab (s.c.) v dávce 40 mg každé 2 týdny;
• golimumab (s.c.) v dávce 50 mg každé 4 týdny, u nemocných s tělesnou váhou ≥ 80 kg by tato dávka měla být 100 mg;
• vedolizumab (i.v. infuze) v dávce 300 mg v intervalu 8 týdnů;
• ustekinumab (s.c.) v dávce 90 mg v 8. týdnu a poté v intervalu 8 nebo 12 týdnů.

Délka udržovací terapie není předem stanovena, cílem léčby je dosažení a udržení kompletní (hluboké) remise. Ta je definována jako absence klinických, laboratorních i endoskopických známek aktivity střevního zánětu. U nemocných s komplikovaným průběhem onemocnění, při přetrvávající potřebě kortikoidů, při perzistující endoskopické aktivitě nemoci a přítomnosti perianální píštěle nebo známkách jejího nekompletního zhojení na MR a/ nebo endosonografii je vhodné dlouhodobé pokračování v BL [9,12,90]. Pravidelná udržovací léčba je preferována před terapií epizodickou (nepravidelnou) z důvodu vyšší efektivity a bezpečnosti [12,46]. Tzv. bridg­­ing terapie (ukončení BL po úspěšné indukci a pokračování v léčbě samotnými imunosupresivy) není u nemocných s CD a UC efektivní [12,46].

E4. Konkomitantní imunosupresivní terapie

Stanovisko E4

Konkomitantní terapie thiopuriny a IFX je vhodná nejméně po dobu 6– 12 měsíců (EL1). V současné době nejsou jednoznačná data o vyšší efektivitě kombinované terapie thiopuriny s ADA (EL1). O délce trvání konkomitantní terapie musí rozhodnout ošetřující lékař na základě posouzení poměru rizika a přínosu této léčby. V případě VDZ a UST nebyl prokázán benefit kombinované léčby s imunosupresivy (EL 4).

Konkomitantní imunosupresivní terapie thiopuriny zvyšuje nejméně po dobu 6– 12 měsíců účin­nost léčby IFX u pa­cientů s CD i UC, kteří v minulosti nebyli léčeni imunosupresivy a anti-TNF protilátkami [91,92]. Konkomitantní terapie má příznivý vliv na farmakokinetiku IFX –  zvyšuje sérové koncentrace léku a snižuje tvorbu protilátek proti IFX [93–95]. Příznivý vliv na farmakokinetiku IFX má i konkomitantní terapie metotrexátem, přestože klinický benefit této kombinace nebyl spolehlivě prokázán [96]. Kombinace s metotrexátem je proto vhodnou alternativou při intoleranci či kontraindikaci léčby thiopuriny.

Klinický benefit konkomitantní terapie u nemocných již léčených imunosupresivy je otazný a výsledky studií nejsou jednoznačné [97,98]. Ukončení konkomitantní imunosupresivní léčby u nemocných se současnou léčbou IFX může zvýšit riziko selhání terapie [99,100].

Ačkoli nejsou spolehlivá data potvrzující vliv konkomitantní imunosupresivní terapie na léčbu ADA, v klinické praxi se jeví kombinovaná léčba účin­nější oproti monoterapii ADA, zejména v indukční fázi terapie [101]. Dvě rozsáhlé metaanalýzy z posledních let dospěly k různým výsledkům; zatímco práce Kopylovova et al svědčí pro možný benefit kombinované terapie v indukční fázi léčby [102], studie Chalhouba et al neprokázala benefit kombinované léčby v žádné fázi terapie ADA [103]. Podobně jako při terapii IFX je zvýšené riziko infekčních komplikací při kombinované léčbě.

Konkomitantní imunosupresivní terapie snižuje imunogenicitu VDZ, vliv na účin­nost léčby VDZ však prokázán nebyl [16,53]. Nebyl prokázán pozitivní vliv imunosupresiv na léčbu UST [17].

E5. Ztráta odpovědi

Stanovisko E5

Při ztrátě odpovědi je nutno vyloučit komplikace onemocnění a zvážit možnost intenzifikace léčby ně­kte­rým z následujících způsobů:

• nfliximab: zkrácením intervalu až na 4 týdny nebo navýšení dávky až na 10 mg/ kg nebo kombinace obou postupů;
• adalimumab: zkrácením intervalu mezi aplikacemi na 1 týden;
• vedolizumab: zkrácením intervalu mezi aplikacemi na 4 týdny;
• ustekinumab: zkrácením intervalu na 8 týdnů, resp. 4 týdny v závislosti na aktuálním intervalu v době ztráty odpovědi.

Ztráta odpovědi (tzv. sekundární non-response) postihuje 25– 30 % pa­cientů v průběhu prvního roku léčby anti-TNF protilátkami, v dalších letech ztrácí odpověď 10– 15 % takto léčených pa­cientů ročně [90,104,105]. V případě VDZ ukazují data z klinických studií i klinické praxe, že podíl nemocných v remisi v průběhu prvního roku léčby narůstal [16,53,106] a zůstává stabilní po dobu až 3 let [107]. Efekt UST se zdá být setrvalý nejméně po dobu prvních 2 let léčby [108].

Při ztrátě odpovědi na BL je doporučeno ověřit aktivitu střevního zánětu a vyloučit komplikaci onemocnění (stenóza, absces) nebo jeho léčby (zejména infekční komplikace). V případě vyloučení komplikací se doporučuje intenzifikovat bio­logickou léčbu navýšením dávky nebo zkrácením intervalu, popř. oběma způsoby dle použitého preparátu [7,11,12].

Délka podávání léčby v intenzifikovaném režimu není jasně stanovena. V případě obnovení efektu léčby intenzifikovaným režimem je vhodné zvážit návrat ke standardnímu režimu; tento postup je však spojen s rizikem relapsu onemocnění, zejména u pa­cientů, u nichž byla intenzifikace nutná v minulosti, proto je potřeba postupovat individuálně [90]. V případě anti-TNF protilátek je vhodné v této situaci k úpravě dávkování využít monitorace farmakokinetických parametrů tak, aby byla zachována terapeutická hladina léčiva [109,110].

E6. Farmakokinetické monitorování při ztrátě odpovědi nebo nedostatečném efektu

Stanovisko E6

Při léčbě protilátkami proti TNF je využití reaktivního monitoringu farmakokinetických parametrů standardní součástí léčby. Využívá měření tzv. údolních koncentrací léku (na konci dávkovacího intervalu, „trough level“) a protilátek proti léčivu při sekundární ztrátě odpovědi nebo při nedostatečné primární odpovědi (EL1). Při léčbě IFX je cílová hladina 5 µg/ ml, při léčbě ADA 7,5 µg/ ml. Pa­cienti s perianální formou CD mohou profitovat z vyšších hladin IFX (nad 10 ug/ ml) (EL3).Při léčbě anti-TNF protilátkami je proaktivní monitor­­ing farmakokinetických parametrů spojen s potenciálně vyšším efektem léčby, jednoznačné důkazy pro jeho rutin­ní zařazení do klinické praxe však chybí (EL2). Předběžná data ukazují, že vyšší hladina VDZ a UST je spojena s lepším efektem terapie (EL3). V současné době však není k dispozici dostatek informací k využití farmakokinetického monitoringu VDZ a UST v klinické praxi.

Příčiny primární neúčin­nosti i sekundární ztráty efektu anti-TNF protilátek mohou být farmakokinetické nebo farmakodynamické. Z hlediska farmakokinetiky se může jednat o nedostatečnou koncentraci léčiva v krvi v důsledku tvorby protilátek proti léku (ADA), vysoké aktivity zánětu spojené s vysokou koncentrací TNF a následnou nadměrnou konzumpcí anti-TNF protilátek nebo nepříznivého katabolického stavu vedoucího k degradaci bílkovin. Příčinou mohou být i vysoké ztráty anti-TNF proteinů do lumen střeva při těžkém střevním zánětu [59,85– 88]. V případě farmakodynamických příčin hraje roli pravděpodobně primární dominance mechanizmu zánětu nezávislého na TNF nebo jeho změna v průběhu léčby [111]. V současné době není jednoznačně stanovena optimální terapeutická hladina anti-TNF preparátů v udržovací fázi terapie, je pravděpodobné, že se tato hladina může lišit u pa­cientů s CD a UC. Při využití reaktivního monitoringu (stanovení hladin léku a event. protilékových protilátek při sekundární ztrátě efektu) je cílem dosažení hladiny 5 µg/ ml IFX a 7,5 µg/ ml ADA, vyšší hladiny nevedou u většiny pa­cientů s luminální formou nemoci ke zlepšení efektu léčby [112]. Pa­cienti s perianální formou CD mohou profitovat z vyšší hladiny IFX (nad 10 µg/ ml) [113].

Při reaktivním farmakokinetickém monitoringu je v závislosti na výsledku měření vhodný následující postup:

1. intenzifikace léčby při nízké hladině léku a absenci nebo nízké hladině protilátek proti léku;
2. změna léčby na jinou anti-TNF protilátku nebo lék s jiným mechanizmem účinku při nízké hladině léku a vysoké hladině protilátek;
3. změna léčby na lék s jiným mechanizmem účinku při dostatečně vysoké (terapeutické) hladině léku.

Ně­kte­ré práce ukazují na možný benefit proaktivního měření farmakokinetiky anti-TNF s následnou úpravou dávkování. Definitivní přínos tohoto postupu pro klinickou praxi bude však nutno ověřit v dalších klinických studiích [110]. Podávání VDZ i UST je pravděpodobně spojeno s nízkým rizikem vzniku protilátek proti oběma lékům, v kontrolovaných studiích byly zjištěny max. u 2– 4 % pa­cientů [17,53]. Jejich klinický význam není zatím objasněn. Předběžná data rovněž ukazují, že vyšší hladina VDZ a UST je spojena s lepším efektem terapie [114]. V současné době však není k dispozici dostatek informací k využití farmakokinetického monitoringu VDZ a UST v klinické praxi.

E7. Ukončení bio­logické léčby

Stanovisko E7

Ukončení efektivní BL anti-TNF preparáty je spojeno se zvýšením rizika relapsu střevního zánětu ve srovnání se stavem, kdy BL pokračuje. K relapsu dochází přibližně u poloviny nemocných do 2 let od ukončení anti-TNF terapie (EL1). Dosažení hluboké remise proto není automatickou indikací k ukončení BL u CD a UC. Rozhodnutí o případném ukončení léčby by mělo vycházet z celkového zhodnocení průběhu nemoci, předchozí účin­nosti medikamentózní léčby, přítomnosti rizikových faktorů a mělo by být diskutováno s pa­cientem (EL5).

Ukončení anti-TNF terapie, která je efektivní a je pa­cientem dobře tolerována, je spojeno se zvýšením rizika relapsu střevního zánětu ve srovnání se stavem, kdy BL pokračuje [115– 119]. K relapsu dochází až u poloviny pa­cientů do 2 let od ukončení anti-TNF terapie, a to i u pa­cientů, kteří dosáhli hluboké remise nemoci (klinická + bio­logická + endoskopická remise). Dosažení hluboké remise proto není automatickou indikací k ukončení BL u CD a UC [120]. V současné době nejsou známy přesné a spolehlivé prediktory relapsu po ukončení BL. Mezi prediktory identifikované v dosavadních studiích patří absence hluboké remise, předchozí podávání BL, nutnost intenzifikace BL v minulosti, jiná než kolická lokalizace CD, nemožnost pokračovat v léčbě imunosupresivy (thiopuriny nebo metotrexátem) po ukončení BL terapeutická hladina anti-TNF protilátky v krvi [120,121]. Rozhodnutí o případném ukončení léčby by mělo vycházet z celkového zhodnocení průběhu nemoci, předchozí účin­nosti medikamentózní léčby, přítomnosti rizikových faktorů a mělo by být diskutováno s pa­cientem.

Nemocní by měli být po ukončení BL nadále sledováni klinicky a laboratorně, dle předchozího průběhu onemocnění je pak vhodné sledování i endoskopické a pomocí dalších zobrazovacích metod. Vhodné je měření hladiny fekálního kalprotektinu, jehož opakovaná elevace je prediktorem relapsu střevního zánětu.

Při relapsu CD a UC po předchozím ukončení BL je u většiny pa­cientů optimálním postupem obnovení léčby dříve používaným preparátem. Alternativou je použití jiného bio­logika, léčba kortikoidy nebo chirurgická léčba [116,118].

F. Biologická terapie ve speciálních situacích

F1. Gravidita, kojení a vakcinace novorozenců

Stanovisko F1

Pa­cientky, které otěhotní v průběhu terapie anti-TNF preparáty, mohou pokračovat v této terapii do konce druhého trimestru (v případě plné remise střevního zánětu), event. po celou dobu gravidity (v případě trvající aktivity nebo při vysokém riziku relapsu) (EL3). BL anti-TNF protilátkami je možná v laktaci (EL4). Vakcinace živými vakcínami u novorozenců exponovaných BL intrauterin­ně musí být odložena do doby vymizení léku z jejich oběhu; očkování neživými vakcínami není omezeno (EL4). V době porodu je proto vhodné stanovení hladiny bio­logika v oběhu novorozence (pupečníková krev). Limitovaná data o léčbě VDZ a UST v době těhotenství neprokazují zvýšené riziko pro průběh gravidity, vývoj plodu ani stav novorozence (EL4). Při léčbě VDZ a UST v graviditě je nutné sledování stavu matky, novorozence a dalšího vývoje dítěte obdobně, jako při terapii anti-TNF preparáty.

Dosavadní klinická pozorování prokazují bezpečnost podávání IFX i ADA v průběhu gravidity [122,123]. Protože se jedná o monoklonální protilátky, které aktivně prostupují placentární bariérou od konce druhého trimestru, doporučuje se ukončit léčbu IFX nebo ADA na konci druhého trimestru gravidity [122,124]. V indikovaných případech je možno BL podat i ve třetím trimestru. Dosavadní, i když limitovaná data ukazují, že anti-TNFα preparáty procházejí do mateřského mléka jen v minimálním množství [122]. Laktace proto není v průběhu BL omezena. Ojedinělé klinické zkušenosti ukazují na to, že je možné BL zahájit také u pa­cientek, u nichž dojde ke zhoršení stavu (relapsu IBD) v průběhu gravidity [125,126].

Informace o léčbě VDZ a UST v graviditě jsou limitované. Stejně jako v případě IFX a ADA jde o IgG1 (imunoglobulin G1) protilátky, které ve druhé polovině gravidity aktivně prostupují placentární bariérou. Podle Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA –  Food and Drug Administration) patří do kategorie B a nebylo u nich prokázáno zvýšené riziko poškození plodu. V souborech čítajících několik desítek pa­cientek exponovaných v graviditě nebyl zjištěn negativní vliv obou léků na vývoj plodu nebo stav novorozenců [127,128]. Je potřeba dalších dat k ověření bezpečnosti této léčby v graviditě.

V závislosti na gestačním týdnu v době poslední aplikace léku, dávce a zralosti retikuloendoteliálního systému dítěte mohou anti-TNF protilátky přetrvávat v jeho oběhu až do 12. měsíce po narození, i když obvykle mizí během prvních 6 měsíců života [125,129,130]. Stanovení hladiny anti-TNF v oběhu dítěte se doporučuje před případným očkováním živými vakcínami v průběhu prvního půl roku až roku života dítěte (rotavirus, TBC). Pokud toto měření není k dispozici, doporučuje se odložit očkování živými vakcínami minimálně do věku 6 měsíců [122,124].

VDZ i UST byly rovněž detekovány v séru novorozenců exponovaných těmto lékům intrauterin­ně [131,132]. Vzhledem k omezenému množství informací je vhodné u dětí exponovaných intrauterin­ně VDZ nebo UST postupovat obdobně jako při expozici anti-TNF protilátkám.

F2. Perioperační podání bio­logické terapie

Stanovisko F2

Jednoznačné posouzení rizika perioperačních a pooperačních komplikací v závislosti na předoperační aplikaci anti-TNF je obtížné, zvýšené riziko komplikací je možné u pa­cientů s CD i UC (EL1). Toto riziko může souviset především s hladinou anti-TNF v séru v době operačního výkonu a typem chirurgického výkonu (EL1). Dosavadní informace (znalosti) neukazují na zvýšení rizika při předoperačním podávání VDZ (EL1) nebo UST (EL3).

Výsledky studií zabývajících se otázkou perioperačních a pooperačních komplikací u nemocných exponovaných před operací anti-TNF preparátům se liší, hlavními důvody jsou pravděpodobně metodologické odlišnosti studií a variabilní farmakokinetika a farmakodynamika anti-TNF léčiv u IBD pa­cientů [133]. V případě UC převládá v současné době názor, že zvýšenému riziku mohou být vystaveni pa­cienti podstupující proktokolektomii a konstrukci ileopouch-anální anastomózy (IPAA) v jedné době, zatímco provedení subtotální kolektomie nebo proktokolektomie bez IPAA riziko komplikací nezvyšuje [134– 135].

Ani u pa­cientů s CD nejsou současné výsledky jednoznačné. Recentní prospektivní studie neprokázala souvislost pooperačních komplikací s předchozí expozicí anti-TNF protilátkám ani hladinou léčiva v době operace [136]. Naproti tomu, dvě ze tří dřívějších metaanalýz ukazují na možnost zvýšení rizika pooperačních komplikací (zejména infekčních) v případě předoperační aplikace anti-TNF terapie [135,137,138], přičemž se zdá, že toto riziko může souviset se sérovou hladinou anti-TNF v době operace [139]. Zvýšené riziko nebylo sice prokázáno v případě elektivních výkonů CD [140], rozsáhlá retrospektivní studie však svědčí pro přibližně dvojnásobný nárůst rizika pooperačních komplikací [141]. Aktuální stanovisko Evropské společnosti pro Crohnovu nemoc a ulcerózní kolitidu (ECCO –  European Crohn’s and Colitis Organisation) potvrzuje zvýšené riziko septických pooperačních komplikací u pa­cientů s CD exponovaných předoperačně anti-TNF protilátkám [142]. Problematika pooperačních komplikací souvisejících s BL byla podrobně diskutována v první části Doporučených postupů chirurgické léčby u nemocných s IBD [133], k definitivnímu objasnění vztahu mezi předoperační aplikací bio­logické terapie a rizikem pooperačních komplikací budou nutné další studie.

Předoperační podávání anti-TNF terapie může být v indikovaných případech výhodné z důvodu snížení rozsahu zánětlivého infiltrátu a omezení následné chirurgické resekce. Kombinace chirurgické léčby (incize, drenáž, advancement flap) a anti-TNF preparátů je základem léčby komplexních perianálních píštělí u pa­cientů s CD [18,19]. V případě VDZ nebylo prokázáno zvýšené riziko pooperačních komplikací [143,144]. Dosavadní informace (znalosti) nesvědčí ani pro negativní vliv UST na vznik pooperačních komplikací u pa­cientů s CD [145].

F3. Pouchitida

Stanovisko F3

IFX je účin­ný v léčbě chronické refrakterní pouchitidy (EL1). Dosavadní informace (znalosti) svědčí i pro efektivitu VDZ v léčbě chronické pouchitidy (EL4). Pro potvrzení účin­nosti ostatních bio­logik (ADA, GOL, UST) není v současnosti dostatek důkazů.

Chronická pouchitida může být příčinou selhání IPAA s nutností trvalé ileostomie. Kumulativní pravděpodobnost nejméně jedné ataky pouchitidy se udává mezi 15 a 50 % [146]. Přibližně 10– 20 % pa­cientů vyvine chronickou pouchitidu, která nereaguje na protrahovanou a/ nebo kombinovanou terapii antibio­tiky, případně imunosupresivy nebo kortikoidy [147]. Dle metaanalýzy dosahuje krátkodobá účin­nost IFX 80 % a dlouhodobě odpoví přibližně polovina léčených [148]. Informace o efektivitě ADA jsou ojedinělé a neumožňují posouzení efektu v této indikaci. IFX a ADA jsou účin­né v léčbě zánětlivých změn pouche připomínajících CD [149].

Ně­kte­ré práce svědčí rovněž pro dobrý efekt VDZ v léčbě chronické a refrakterní pouchitidy [150,151]. Efekt UST zatím dokládají pouze jednotlivé kazuistiky [152,153]. Nejsou k dispozici žádná data o efektivitě GOL v terapii pouchitidy [148].

F4. Idiopatický střevní zánět asociovaný s primární sklerozující cholangitidou (PSC)

Stanovisko F4

V současné době není známo, zda koincidující PSC ovlivňuje účin­nost BL u nemocných s IBD. Klinická zkušenost svědčí pro zvýšené riziko komplikací PSC u pa­cientů léčených anti-TNF preparáty (EL5).

Hodnocení efektu BL u pa­cientů s IBD a konkomitantní PSC je obtížné pro nedostatek dat, Dosavadní informace (znalosti) neprokazují vliv IFX, ADA či VDZ na vývoj PSC [154,155]. Klinická zkušenost transplantačního centra IKEM však svědčí pro zvýšené riziko infekčních komplikací PSC (cholangitid) u pa­cientů léčených anti-TNF protilátkami (P. Drastich, osobní komunikace). Preferovaným lékem v této situaci je proto VDZ.

Nedostatečný efekt BL u nemocného s PSC je důvodem k časné indikaci kolektomie z důvodu vysokého rizika kolorektálního karcinomu u těchto nemocných. V indikovaných případech, po zvážení všech potenciálních rizik, je BL možná i po transplantaci jater [156]. V takové situaci je však vždy nutno zvážit možnost chirurgické léčby před podáním BL.

F5. Vakcinace

Stanovisko F5

Živé atenuované vakcíny jsou v průběhu BL kontraindikovány, neživé vakcíny jsou bezpečné (EL5).

Aplikace BL může způsobit oslabení účinku vakcinace [64,65]. V případě dostupnosti je vhodné efekt ověřit sérologickým vyšetřením. Podrobnosti týkající se očkování jsou uvedeny v Doporučeních pro prevenci oportun­ních infekcí a vakcinaci pa­cientů s IBD publikovaných PS IBD v roce 2010 [65].

F6. Biologická léčba v dětském věku

Stanovisko F6 

U dětských pa­cientů starších 6 let je IFX povolen pro léčbu vysoce aktivní CD a UC, ADA lze použít u nemocných s vysoce aktivní CD (EL2).

U dětských pa­cientů s CD starších 6 let je schváleno podávání ADA nebo IFX, pokud byla předcházející konvenční terapie výlučnou enterální výživou (event. kortikoidy) a/ nebo imunosupresivy inefektivní nebo byla spojena s významnými nežádoucími účinky. BL je indikována zejména u pa­cientů s CD, kteří mají perianální formu onemocnění, poruchu růstu či extraintestinální příznaky. Klinické studie potvrdily vysokou účin­nost ADA i IFX u dětských pa­cientů s CD [157,158].

U dětských pa­cientů s UC starších 6 let je schváleno podávání IFX, pokud byla předcházející konvenční terapie inefektivní nebo byla spojena s významnými nežádoucími účinky. Klinické studie potvrdily vysokou účin­nost IFX u dětských pa­cientů s UC [159]. IFX může být použit i jako záchran­ná terapie u těžké akutní formy UC [160].

U 42– 66 % dětí léčených IFX byl popsán vznik závislosti na IFX, tzv. IFX-dependence charakterizovaný časným relapsem nemoci při vysazení terapie s nutností opakovaného a dlouhodobého podávání terapie [161– 163]. Z tohoto důvodu není obecně doporučováno přerušení efektivní BL před ukončením růstu a puberty.

ADA není doposud pro dětské pa­cienty s UC oficiálně povolen, nicméně ně­kte­rá data dokladují jeho efektivitu a bezpečnost u pa­cientů s UC [164].

UST nebo VDZ lze použít u dětských pa­cientů s CD v režimu of­f-label jako bio­logikum další linie po selhání anti-TNF léčby [165,166]. Jsou vhodnou variantou při primární inefektivitě anti-TNF. U pa­cientů s UC lze VDZ použít v režimu of­f-label jako bio­logikum druhé linie po selhání anti-TNF léčby. Dle recentních mezinárodních doporučení lze terapii GOL zvážit u sekundárních non-respondérů k IFX nebo u pa­cientů, kteří tuto terapii netolerují [167].

BL by měla být dětským pa­cientům podávána výhradně v centrech BL pro děti –  viz seznam na www.gastroped.cz. Použití BL u dětí mladších 6 let je v kompetenci příslušného specialisty na dětskou gastroenterologii. Podrobná doporučení pro léčbu dětských pa­cientů jsou k dispozici na www.gastroped.cz.

G. Profylaxe a léčba alergických reakcí na infliximab

G1. Akutní alergická reakce a premedikace před podáním infuze

Stanovisko G1

Nejvýznamnějším rizikovým faktorem pro vznik akutní (infuzní) alergické reakce je epizodická terapie a opakovaná léčba po přerušení delším než 6 měsíců (EL3). Nebyl prokázán efekt premedikace kortikoidy a/ nebo antihistaminiky v primární prevenci infuzních alergických reakcí (EL3). V případě vzniku infuzní alergické reakce je nutno okamžitě přerušit infuzi, následnou léčbu alergické reakce řídí ošetřující lékař. Podávají se systémově působící glukokortikoidy a antihistaminika, případně kalcium, kyslík a infuzní roztoky, a to v závislosti na závažnosti a charakteru reakce. Je nutno monitorovat vitální funkce pa­cienta (krevní tlak, srdeční frekvence, saturace O₂).

Infuzní alergické reakce (obvykle anafylaktoidního typu, non-IgE) jsou popisovány u 10– 40 % léčených pa­cientů a jsou častěji spojeny se vznikem protilátek proti IFX (ATI –  antibodies to IFX) [90,168]. Rutin­ní stanovení ATI v klinické praxi zatím není přínosné pro predikci alergických reakcí. Infuzní alergické reakce jsou častější při epizodickém podávání IFX a opakování BL v časovém intervalu delším než 6 měsíců od předchozí aplikace, nejvyšší riziko je pak při podání druhé infuze po obnovení léčby [168]. Udržovací léčba IFX v pravidelných časových intervalech a konkomitantní terapie imunosupresivy významně snižují vznik ATI a frekvenci alergických reakcí [93– 95].

Základem léčby akutní reakce je okamžité přerušení infuze a podání systémových kortikoidů. Léčbu řídí ošetřující lékař v závislosti na závažnosti klinického stavu. Nezbytné je po celou dobu monitorovat vitální funkce pa­cienta. V případě těžké reakce ohrožující nemocného bezprostředně na životě musí být zajištěna anesteziologicko-resuscitační péče. Těžká alergická reakce je indikací k ukončení léčby IFX s eventuálním převedením na terapii jiným bio­logickým preparátem ze stejné nebo jiné skupiny. U mírnějších reakcí je po jejich úplném odeznění možno se pokusit pokračovat v terapii IFX, o pokračování musí rozhodnout lékař po zvážení celkového stavu pa­cienta. V případě pokračující terapie se doporučuje před další infuzí podat hydrokortison 200 mg i.v. nebo metylprednisolon 40 mg i.v., s terapií antihistaminiky nebo bez ní. Důležitým opatřením je zpomalení infuze na polovinu až třetinu původní rychlosti. Toto doporučení je založeno převážně na klinických zkušenostech, dostupná data týkající se sekundární prevence alergických reakcí jsou omezená.

G2. Opožděná alergická reakce

Stanovisko G2

Nebyl prokázán efekt premedikace kortikoidy a/ nebo antihistaminiky v primární prevenci alergické reakce opožděného typu (EL3). Při jejím vzniku je doporučeno ukončení léčby IFX a převedení pa­cienta na jiný bio­logický preparát (EL5). Léčba opožděné alergické reakce spočívá v podání systémových kortikoidů.

Alergické reakce opožděného typu se vyskytují u 2– 3 % léčených pa­cientů. Objevují se 1– 14 dní po aplikaci infuze a projevují se bolestmi a ztuhlostí kloubů, svalů, horečkou a únavou [62]. Při vzniku opožděné reakce je preferováno ukončení terapie IFX a převedení pa­cienta na léčbu jiným bio­logikem (jiný anti-TNF preparát, VDZ nebo UST). Pokračování v léčbě IFX obvykle vede ke zhoršení klinických projevů opožděné alergické reakce. Nejefektivnější terapií opožděné reakce je podání systémových kortikoidů perorálně nebo intravenózně [62].

H. Nežádoucí účinky bio­logické léčby

H1. Infekční komplikace bio­logické terapie

Stanovisko H1

BL anti-TNF preparáty je rizikovým faktorem infekčních komplikací, především oportun­ních infekcí (EL3). Léčba VDZ a UST není spojena s vyšším výskytem infekčních komplikací (EL2).

Prospektivní sledování pa­cientů s CD léčených IFX po dobu více než 5 let ukázalo signifikantní nárůst závažných infekčních komplikací [169]. Riziko infekce stoupá v případě kombinované terapie (anti-TNF, imunosupresivum, kortikoid) [170]. Kombinace dvou uvedených léků zvyšuje riziko infekce trojnásobně, při aplikaci všech tří lékových skupin současně stoupá riziko oportun­ní infekce až 17× [170]. Další rizikové faktory představují věk (nad 50 let), malnutrice a závažná přidružená onemocnění [170– 172]. Přestože je anti-TNF terapie spojována zejména s vyšším rizikem intracelulárních infekcí (např. TBC), v běžné klinické praxi se v důsledku prováděného screeningu na TBC setkáváme častěji s jinými bakteriálními (pneumokok), virovými (herpetické viry) nebo i mykotickými infekcemi. Kožní, respirační a močové infekce jsou při anti-TNF terapii relativně časté. U všech pa­cientů je doporučeno provést před zahájením BL očkování proti infekci Streptococcus pneumoniae. Pa­cienti s imunosupresivní léčbou mají zvýšené riziko onemocnět sezón­ní chřipkou [64,65]. Je doporučeno pravidelné preventivní očkování polyvalentní (trivalentní) subjednotkovou vakcínou jednou 
ročně.

H2. Kožní nežádoucí účinky

Stanovisko H2

Kožní nežádoucí účinky jsou při léčbě anti-TNF protilátkami časté (EL2). Ve většině případů jde jen o mírné projevy, které dobře reagují na lokální nebo celkovou terapii. Při dia­gnostice a léčbě kožních komplikací BL je vhodná spolupráce s erudovaným dermatologem. U pa­cientů s CD a psoriázou nebo psoriaziformními projevy indukovanými anti-TNF léčbou je vhodnou alternativou léčby UST, který je lékem volby i u pa­cientů s preexistující psoriázou (EL4).

Kožní komplikace jsou při anti-TNF terapii relativně častým problémem. Kromě kožních infekcí (virové, bakteriální pyodermie nebo mykotické infekce) se u 15– 20 % léčených pa­cientů objevují různé neinfekční kožní projevy [171,173]. Většinou jsou mírné anebo dobře reagují na lokální terapii, výjimečně jsou důvodem k ukončení BL. Klinický obraz kožních komplikací je různorodý, od suché kůže přes ekzematózní a psoriaziformní léze až po de novo vzniklou psoriázu (tzv. paradoxní reakce na BL) [173,174]. Rizikovým faktorem se zdá být pozitivní „dermatologická“ anamnéza –  tj. výskyt kožních chorob (např. psoriázy, atopického ekzému apod.) v minulosti [175]. Je-li nutno BL z důvodu kožních komplikací přerušit, je po opětovném podání anti-TNF protilátky vysoká pravděpodobnost relapsu kožních změn.

H3. Tvorba autoprotilátek a autoimunitní onemocnění

Stanovisko H3

Indukce tvorby autoprotilátek (ANA, anti-dsDNA) v průběhu léčby anti-TNF protilátkami je relativně častá, avšak jenom u malé části léčených pa­cientů vede ke klinicky manifestnímu polékovému systémovému lupusu erythematodes (SLE). Vznik SLE je důvodem k ukončení anti-TNF terapie a k převedení na VDZ nebo UST (EL3). V současné době nejsou relevantní data o podobném efektu VDZ a UST (EL2).

Indukce tvorby autoprotilátek (ANA, anti-dsDNA) v průběhu anti-TNF léčby je častým jevem (až 50 % pa­cientů) [176,177]. U malé části těchto pa­cientů (2– 3 %) se vyvine i klinický obraz polékového SLE, který se projevuje bolestmi, případně otoky kloubů, svalů, kožním exantémem, vzácněji serozitidou a výjimečně orgánovým postižením [177,178]. Závažné klinické projevy polékového SLE vyžadují ukončení BL, po kterém dochází zpravidla k ústupu obtíží [72,75]. Opětovné podání anti-TNF preparátu, který indukoval vznik SLE, vede obvykle k recidivě klinických projevů [75]. Nejsou dostatečná data týkající se bezpečného převedení na jiný bio­logický lék. Vzácně je u nemocných léčených anti-TNF protilátkami popisován vznik jiných autoimunitních chorob (např. leukocytoklastické 
vaskulitidy) [72].

H4. Nádorové komplikace bio­logické terapie

Stanovisko H4

Terapie anti-TNF protilátkami je spojena s mírným zvýšením rizika vzniku maligního melanomu a lymfomu (EL3). Nelze vyloučit podíl anti-TNF preparátů na zvýšení rizika vzniku hepatosplenického T-lymfomu (EL4).

Většina starších studií neprokazovala zvýšené riziko vzniku solidních nádorů při podávání anti-TNF terapie [75,171,179], výjimkou je mírně zvýšené riziko maligního melanomu [180]. Mírně zvýšené riziko melanomu ovšem bylo zjištěno i v populaci IBD pa­cientů bez souvislosti s jakoukoli léčbou [181]. Metaanalýza 26 studií rovněž ukázala, že pa­cienti léčení anti-TNF preparáty měli trojnásobně zvýšené riziko non-hodgkinského lymfomu (NHL) oproti běžné populaci, není však jasné, zda je toto riziko možno přičítat samotné anti-TNF terapii [182]. Rozsáhlá populační studie (téměř 190 tisíc pa­cientů s IBD) ovšem potvrdila mírný nárůst rizika lymfomu u pa­cientů léčených anti-TNF preparáty [183].

Velmi vzácnou, ale vysoce maligní komplikací popsanou u pa­cientů s IBD na BL je vznik hepatosplenického 
T-lymfomu (HSTCL) [184]. Zvýšenému riziku jsou vystaveni především mladí muži, u nichž je současně podáváno thiopurinové imunosupresivum [185]. Navíc byl vznik HSTCL popsán i v několika případech monoterapie thiopuriny. Absolutní riziko vzniku HSTCL je velmi nízké, nicméně je potřeba na něj myslet hlavně u mladých pa­cientů mužského pohlaví léčených kombinovanou léčbou.

I. Biosimilární bio­logika

Stanovisko I

Biosimilární preparáty (bio­similars) jsou bio­logické látky podobné originálním bio­logikům, jejichž bio­logické vlastnosti nevykazují klinicky významné odlišnosti od produktů originálních. V ČR je schváleno užívání bio­similárního IFX a ADA v indikacích shodných s přípravky originálními. Dostupné informace v současné době potvrzují shodnou efektivitu a bezpečnost obou bio­similárních a originálních preparátů (EL2). Rozhodnutí o typu použitého léčiva je v kompetenci ošetřujícího lékaře.

Jako bio­similární preparáty jsou označovány nové verze bio­logických léčiv, které jsou originálním (referenčním) bio­logikům podobné a současně u nich testováním nelze prokázat klinicky významné odchylky ve smyslu kvality, fyzikálně-chemických vlastností, bio­logické aktivity, bezpečnosti a terapeutické účin­nosti [186,187]. Výrobní postup bio­similárních preparátů je založen na stejném principu jako je tomu u referenčního produktu, vč. využití živých buněčných linií k syntéze proteinové molekuly. Její komplexní charakter (vč. terciární a kvartérní struktury) může být hlavním důvodem potenciálních rozdílů mezi referenčním a bio­similárním produktem. Průběžné úpravy výrobního procesu zaváděné při produkci referenčního (originálního) léčiva mohou rovněž vést k drobným odchylkám mezi jednotlivými verzemi původního léku [186].

Způsob uvedení bio­similárních bio­logik do klinické praxe se liší od běžného postupu při vývoji nových léků i od postupu používaného u generických léčiv [188]. V souladu s aktuálním doporučením ECCO lze problematiku bio­similárních bio­logik shrnout do následujících bodů [189]:

1. Zavedení bio­similárních bio­logik vyžaduje ověření bio­similarity (in vitro), bio­ekvivalence (v referenční indikaci, zpravidla revmatologické) a následnou extrapolaci výsledků na populaci pa­cientů s IBD.
2. Dlouhodobá bezpečnost bio­simi­lárních léčiv vyžaduje sledování velkých kohort léčených pa­cientů, ideálně v rámci registrů podporovaných výrobci léčiv, plátci zdravotní péče, odbornými společnostmi a pa­cientskými organizacemi. V ČR jsou IBD pa­cienti léčení bio­logiky a inovativními preparáty sledováni v registru CREdIT.
3. Změna z originálního na bio­similární preparát (tzv. switch) je akceptovatelná a bezpečná. Změna léčiva není vhodná jako řešení ztráty efektu nebo vzniku nežádoucích účinků původního preparátu. V současnosti není dostatek informací o návratu z bio­similárního na originální preparát (tzv. reverzní switch) nebo mnohočetných záměnách originálních a bio­similárních preparátů.
4. Změna preparátu vyžaduje adekvátní diskuzi mezi lékařem, pa­cien­tem a IBD sestrou.

J. Podávání bio­logické terapie a monitorování pa­cientů

J1. Aplikace infuzí nebo injekcí

Stanovisko J1

Aplikaci infuzí nebo injekcí provádí lékař nebo speciálně vyškolený střední zdravotnický personál. Po náležitém zaškolení může aplikaci subkután­ních preparátů provádět pa­cient v domácím prostředí.

Aplikace infuzí s IFX nebo VDZ nebo injekcí s ADA nebo GOL provádí proškolený zdravotnický personál (IBD sestry), který je seznámen s nežádoucími účinky terapie vč. alergických reakcí, které se mohou objevit v průběhu aplikace léku a bezprostředně po aplikaci. Pa­cienta lze zaškolit ve správné a bezpečné aplikaci injekcí ADA a GOL, kterou může následně provádět sám v domácím prostředí.

J2. Vybavení aplikačních místností

Stanovisko J2

Podávání intravenózních infuzí by mělo probíhat ve speciálně vybavených a k tomuto účelu určených místnostech, kde je přístrojové a medikamentózní vybavení pro řešení alergických reakcí.

J3. Monitorování efektivity léčby a výskytu nežádoucích účinků

Stanovisko J3

Ošetřující lékař kontroluje klinický stav pa­cienta, efektivitu podávané terapie a výskyt nežádoucích účinků. Rozhoduje o léčebné strategii a eventuálním ukončení léčby.

J4. Databáze léčených pa­cientů

Stanovisko J4

V každém centru pro BL je doporučeno vést databázi pa­cientů léčených bio­logickými a inovativními preparáty v rámci registru CREdIT. Hlavním cílem je průběžné monitorování účin­nosti léčby a výskytu nežádoucích účinků.

K. Volba bio­logického preparátu

V současné době, po rozšíření portfolia bio­logických léčiv, nabývá otázka optimální volby bio­logika velké naléhavosti. Je pochopitelnou snahou všech specialistů, kteří se léčbou IBD zabývají, podávat konkrétnímu pa­cientovi nejvhodnější lék s nejvyšší šancí dosáhnout dlouhodobé remise. Úvaha o vhodném preparátu je spojena s řadou hledisek, z nichž ně­kte­ré jsou nemedicínské povahy. Jde především o ekonomickou nákladnost příslušné terapie. Z pochopitelných důvodů se do první linie zařazují léčiva nejlevnější a teprve při jejich neúčin­nosti nebo zvýšenému riziku vedlejších a nežádoucích účinků přicházejí na řadu léky nákladnější. Rozhodnutí managementu zdravotnického zařízení, jaká terapie bude preferována, ochota plátců zdravotní péče podanou léčbu uhradit a také osobní zkušenosti lékaře jsou významnými okolnostmi při rozhodování. Druhou nemedicínskou, avšak významnou oblastí je přání pa­cienta, zda preferuje léčbu i.v. nebo s.c., a také jeho schopnost a ochota aplikovat si léčbu sám nebo docházet pravidelně do zdravotnického zařízení. Třetím a rozhodujícím hlediskem jsou medicínské aspekty vyplývající z farmakokinetického a farmakodynamického chování podávaného léčiva, aktivity a lokalizace nemoci, přecházející terapie, věku pa­cienta, komorbidit a další konkomitantní terapie. V dalším textu budou zmíněny pouze medicínské aspekty, které je nutno při volbě bio­logického preparátu analyzovat. Pečlivé zvážení příslušných kritérií je pak předpokladem pro zavedení tzv. terapie na míru (tailored ther­apy). Bohužel v současné době nejsou v klinické praxi využitelné žádné genetické, bio­chemické ani histologické prediktory, které by umožnily terapii kauzální nebo alespoň takovou, která blokuje převládající patofyziologický mechanizmus zánětu. Princip tzv. precise medicíny zůstává i v současné době nedostižným ideálem a v klinické praxi se musíme řídit výhradně empirickými zkušenostmi. Proto je volba bio­logického preparátu a léčebné strategie kompromisem založeným na zhodnocení několika faktorů. V klinické praxi se ukázalo, že správný „medicínský“ výběr léčby je současně také nejefektivnější strategií ekonomickou. Terapie preparátem sice nejlevnějším, avšak u konkrétního pa­cienta nevýhodným pro vyšší riziko vedlejších účinků nebo nižší klinické účin­nosti, bývá spojena s dalšími náklady na léčbu při řešení komplikací nemoci nebo vedlejších účinků léčby a je navýšena o náklady po nutném převedení na vyšší, zpravidla dražší linii léčby. V terapii IBD platí, že léčba, která byla zavedena jako první u nemocných, kteří ještě nebyli exponováni bio­logiku, je zdaleka nejefektivnější, a to bez ohledu na mechanizmus protizánětlivého účinku. Je-li nemocný léčen méně vhodným preparátem v první linii, pak převedení na druhou nebo třetí linii BL může být spojeno s významně nižší efektivitou. Jinými slovy nesprávné „předléčení“ v první linii BL snižuje vyhlídky na dlouhodobou efektivitu po převedení na jiné preparáty.

K1. Účin­nost

U všech tří skupin preparátů byla v registračních studiích prokázána účin­nost v indukční i udržovací fázi léčby středně těžké až těžké formy IBD v porovnání s placebem [3,14,15,17,47,50– 53]. V současné době chybí výsledky tzv. head to head studií, které by přímo porovnaly efektivitu jednotlivých preparátů v terapii IBD. Určité doplnění této mezery představují tzv. network meta­analýzy, které prostřednictvím složitých matematických a statistických modelů umožňují nepřímé srovnání efektivity několika preparátů nebo intervencí v případě absence přímého srovnání. Jejich velkou limitací však je to, že srovnávají studie s různým typem designu a odlišnou populací pa­cientů. Závěry těchto studií proto nelze spolehlivě uplatnit v klinické praxi a je nutno vyčkat na výsledky probíhajících head to head studií. Při výběru optimálního bio­logického preparátu je možné se orientovat podle specifických vlastností jednotlivých léčiv, které představují určité výhody, ale i limitace v konkrétních klinických situacích [190]. Určitou nevýhodou anti-TNF terapie, a to zvláště IFX, je jejich klinicky významná imunogenicita s tvorbou protilékových protilátek (IFX 0– 83 %; ADA 0– 54 % a GOL 0– 19 %) [9]. Ty mohou být zodpovědné za ztrátu odpovědi na léčbu nebo vznik nežádoucích účinků. Právě snížením tvorby protilékových protilátek se vysvětluje vyšší účin­nost dnes doporučené kombinované terapie IFX s imunosupresivy oproti monoterapii IFX [91]. Přínos imunosupresivní terapie v léčbě ADA je s ohledem na rozporuplné výsledky studií nejednoznačný. Výhodou VDZ i UST je jejich výrazně nižší imunogenicita, s výskytem protilékových protilátek u méně než 5 % léčených pa­cientů [108]. Nižší imunogenicita inovativních léků dává předpoklad pro dostatečný efekt monoterapie, bez potřeby kombinované imunosupresivní léčby.

K2. Aktivita nemoci a věk

U pa­cientů s vysokou aktivitou IBD, u kterých je cílem terapie dosáhnout rychlého efektu nebo zabránit hrozícím komplikacím a urgentnímu chirurgickému výkonu, je preferována terapie IFX. Pa­cienti s vysokou aktivitou choroby mají zvýšenou clearance bio­logika, a proto zpravidla vyžadují k dosažení efektu vyšší expozici IFX. U mladších pa­cientů (< 50 let), u kterých je spíše problém kortikodependence a chronické aktivity IBD a kteří nemají závažnější komorbidity, je možno zvážit jakýkoli anti-TNF preparát (ADA, GOL, IFX). U nemocných, kteří selhali na konvenční terapii a mají věk nad 65 let, nebo u mladších pa­cientů s významnou komorbiditou zahrnující autoimunitní nebo nádorová onemocnění, přichází v úvahu zavedení selektivní BL bez systémového efektu VDZ.

K3. Koincidující choroby

Asi u 5– 7 % nemocných s UC, především mladších mužů, se objevuje PSC. Podávání anti-TNF léků u ně­kte­rých pa­cientů s UC může zhoršit průběh PSC nebo iniciovat nebo zhoršit cholestázu a uspíšit potřebu jaterní transplantace (stanovisko transplantačního centra IKEM). Z těchto důvodů je terapie anti-TNF léčivy relativně kontraindikována a jako bio­logický lék první volby je v současnosti preferován VDZ. Demyelinizační nemoci a roztroušená skleróza se objevují asi u 3– 5 % nemocných s CD. Rovněž u těchto pa­cientů je podávání anti-TNF léčiv považováno za relativní kontraindikaci pro možnost zhoršení demyelinizačního procesu. Léčiva první volby jsou VDZ nebo UST. Rovněž u jiných autoimunitně zprostředkovaných chorob, jako je SLE diseminatus nebo imunokomplexové vaskulitidy, je preferována BL se selektivním gastrointestinálním působením (VDZ). Pa­cienti s anamnézou neoplastického onemocnění, zejména s maligním melanomem, lymfoproliferativními a myeloproliferativními chorobami nebo ně­kte­rými solidními nádory, jako jsou karcinom ledviny, močového měchýře a prsu, mohou být podávanou anti-TNF léčbou destabilizováni, resp. jejich silný systémový imunosupresivní efekt může potencovat relaps předtím dobře kontrolovaného onkologického onemocnění. Lékem první volby je v těchto případech VDZ. U pa­cientů s prokázanými dysplastickými změnami ve sliznici tlustého nebo tenkého střeva je podávání jakékoli BL spojeno s vysokým rizikem akcelerace nádorové transformace.

K4. Pooperační profylaxe a perioperační podávání bio­logik

V současné době existuje evidence pouze o efektivitě anti-TNF terapie v profylaxi pooperační rekurence u vysoce rizikových pa­cientů s CD a údaje o účin­nosti nových bio­logických preparátů v této indikaci zatím zcela chybí [191]. V klinické praxi je relativně častá situace, že u nemocných na dlouhodobé terapii bio­logickými léčivy dojde ke ztrátě klinické odpovědi nebo vzniku komplikace a pa­cient je indikován k akutnímu nebo elektivnímu chirurgickému výkonu. Vyšší výskyt časných, hnisavých pooperačních komplikací u nemocných s UC léčených IFX vedl k doporučení, aby u těchto nemocných byl prováděn dvoj- nebo trojdobý operační výkon (proktokolektomie a ileopouch-anální anastomóza) s přechodnou ileostomií. Zda je hlavním důvodem pro vyšší výskyt komplikací nepříznivý metabolický stav pa­cienta v důsledku vysoké aktivity choroby nebo se větší měrou na jejich vzniku podílí efekt BL, nebylo jednoznačně objasněno. U nemocných s CD není v současné době zcela jasné, zda předoperační podání anti-TNF léčby ovlivňuje výskyt časných pooperačních komplikací. I když pro novou inovativní BL chybí definitivní evidence, krátké zkušenosti s ní spíše podporují bezpečnost perioperativního podávání VDZ nebo UST.

K5. Perianální forma CD

V případě komplexních perianálních píštělí jsou lékem první volby anti-TNF preparáty (IFX, event. ADA), pro které jsou dostatečná data i zkušenosti podporující efektivitu této léčby. Existují-li kontraindikace k zavedení anti-TNF terapie, je vhodným léčivem UST.

K6. Mimostřevní projevy

U mimostřevních projevů, které jsou spojeny s aktivitou nemoci (kloubní, kožní, oční), je výhodné použít anti-TNF preparáty, které mají silný systémový efekt, případně UST u CD.

K7. Gravidita

Všechny bio­logické preparáty (anti-TNF, VDZ, UST) jsou IgG1 protilátky, které od konce druhého trimestru přecházejí transplacentárně aktivním transportem do oběhu plodu, podobně jako jiné mateřské protilátky. Důsledkem toho jsou vyšší koncentrace léčiva v pupečníkové krvi oproti hladinám léčiva v krvi matky v době porodu. Na základě výsledků dosavadních studií je anti-TNF terapie považována za bezpečnou s ohledem na průběh těhotenství a na vývoj plodu. Navíc přibývají zkušenosti, které prokazují bezpečnost prenatální expozice této terapie i pro další postnatální vývoj intrauterin­ně exponovaných dětí [123]. Dosud publikované údaje o nové BL (VDZ, UST) neprokazují jejich negativní vliv na průběh gravidity a vývoj plodu [192,193]. Nicméně z důvodu celkově malého počtu studovaných pa­cientek zatím chybí spolehlivá evidence o bezpečnosti této léčby v těhotenství.

K8. Předcházející terapie

U pa­cientů, u kterých nedošlo k primární odpovědi na anti-TNF léčbu v týdnu 8– 12 od jejího zahájení, nemá smysl v ní pokračovat nebo ji nahrazovat léčivem ze stejné lékové skupiny. Vhodným postupem je podávat lék s jiným mechanizmem účinku (VDZ, UST). U nemocných, u kterých došlo k druhotnému selhání léčby, tj. dobře zareagovali na zahájení léčby anti-TNF preparáty, je vhodné vyšetřit farmakokinetiku bio­logika a v případě neimunitního selhání při nízké hladině léčiva intenzifikovat léčbu navýšením dávky bio­logika či zkrácením aplikačního intervalu, případně kombinovat oba postupy [194]. Pokud je hladina dostatečná, jedná se o tzv. farmakodynamické selhání a je vhodné převedení na lék s jiným mechanizmem účinku (VDZ, UST). Průkaz imunitně navozeného selhání vyvolaného tvorbou neutralizačních protilátek je indikací k převedení (switch) na jiný preparát ze stejné lékové skupiny (anti-TNF). V současné době nejsou ještě dostupná data dokládající efektivitu anti-TNF léčiv po selhání VDZ nebo UST.

K9. Výsledky pomocných vyšetřovacích metod

U pa­cientů s velmi vysokou hodnotou zánětlivých ukazatelů, zvláště CRP, je efektivita bio­logických léčiv vč. nových inovativních přípravků snížena v porovnání s pa­cienty s méně vystupňovanými projevy zánětu. V tomto ohledu je dobré při zahájení terapie zvážit podání IFX nebo ADA s vyšším dávkováním léčiva. Podobně je tomu u nemocných s prokázaným pokročilým endoskopickým nálezem, jako jsou hluboké a rozsáhlé vředy.

Literatura je dostupná u článku v elektronické podobě na www.csgh.cz.

Doručeno: 20. 2. 2019

Přijato 25. 2. 2019

MUDr. Martin Bortlík, Ph.D.

Klinické a výzkumné centrum

pro střevní záněty

ISCARE I.V.F. a.s.

Jankovcova 1569/2c

170 00 Praha 7

mbortlik@seznam.cz