Překvapivá etiologie stenózy terminálního choledochu

Souhrn

Autoři prezentují případ pa­cientky s nejasnou stenózou terminálního choledochu projevující se ikterem a opakovanými ataky akutní cholangoitidy. Popisují dia­gnostický postup ke zjištění etiologie stenózy, přičemž vylučují jak maligní etiologii stenózy, tak se zabývají též diferenciální dia­gnózou benigní etiologie stenóz. Přesto bylo k definitivnímu zjištění zapotřebí až klinické pitvy (pro rychle progredující klinický stav pa­cientky), která odhalila adenokarcinom žlučníku s generalizací do duodena, pankreatu, peripankreatických lymfatických uzlin, do plic a žlučových cest, kde vytvářel stenózu choledochu. Na závěr byly podány základní informace o karcinomu žlučníku, jeho incidenci, rizikových faktorech, dia­gnostice a léčbě.

Klíčová slova:

hlavní žlučový vývod –  stenóza –  žlučník –  malignita

Úvod

V článku je prezentován překvapivý nález etiologie stenózy terminálního choledochu formou kazuistiky. Etiologie stenózy choledochu je celá řada, základní dělení stenóz je na maligní a benigní. Nejčastější příčinou maligní stenózy je karcinom pankreatu či cholangiocelulární karcinom, velmi malou část tvoří metastázy jiných malignit (nejčastěji kolorektálního karcinomu). Benigní stenózy choledochu indukuje až ve 30 % chronická pankreatitida (ChP) následovaná iatrogen­ními příčinami stenóz (po operaci žlučníku či po operaci jater), primární sklerozující cholangoitidou, IgG4 (imunoglobulin G4) sklerozující cholangoitidou, eozinofilní cholangoitidou, folikulární cholangoitidou či Mirizziho syndromem [1]. Žlučové cesty mohou být utlačeny též extramurálně, např. při lymfadenopatii [1]. Prvním a nejčastějším příznakem stenózy bývá nebolestivý obstrukční ikterus. Základním a vstupním vyšetřením jsou laboratorní testy. Ve většině případů dochází k elevaci obstrukčních enzymů gama-glutamyltransferázy (GGT), alkalické fosfatázy (ALP) a konjugovaného bilirubinu. Vyšetření ultrasonografií (USG) je základní a v rukou zkušeného sonografisty nesmírně cen­nou metodou. Sonografickou charakteristikou extrahepatální cholestázy je dilatace žlučových cest (ať již intra- či extrahepatálních). Často je možné již při abdominální sonografii zjistit příčinu obstrukce (choledocholitiáza, tumor pankreatu, žlučových cest, jater či žlučníku). V případě sonografistou vysloveného podezření na tumorózní příčinu obstrukčního ikteru (ať již maligní nebo benigní) je standardně indikováno CT jater a podjaterní krajiny vč. pankreatu. Po sonografickém a CT vyšetření musí být pečlivě zvážena možnost kurativní operace (při podezření na maligní tumor pankreatu). V případě, že operace není indikována, je další vhodnou metodou ve vyšetřovacím protokolu nebolestivého ikteru endoskopická retrográdní cholangiopankreatografie (ERCP). Vyšetření detekuje místo stenotického úseku, rozsah postižení a lze odebrat vzorky na histologii (brush cytologie). Na závěr výkonu lze implantovat do žlučových cest různé typy duodenobiliárních endoprotéz, a tím provést des­obstrukci žlučových cest. K preciznímu určení etiologie stenózy volíme doplňující vyšetření, většinou dle lokalizace stenózy. Nejcen­nější metodou je endoskopická ultrasonografie (EUS), která nám v rukou zkušeného endosonografisty potvrdí či vyloučí patologický proces v pankreatu či žlučových cestách. V případě patologického nálezu můžeme získat přímo vzorek na histologické vyšetření pomocí aspirační bio­psie tenkou jehlou (FNAB –  fine needle aspiration bio­psy). Novější a rychle se rozvíjející metodou je cholangioskopie, při které lze přímo vizualizovat stenotický úsek a odebrat pod zrakovou kontrolou tkáň přímo z postiženého úseku žlučových cest. Jako doplňující vyšetření k ozřejmění etiologie stenóz mohou výrazně pomoci radiodia­gnostické metody jako magnetická rezonance (MR) či pozitronová emisní tomografie v kombinaci s RTG počítačovou tomografií (PET-CT). Nesmíme zapomenout na vyšetření onkomarkerů CEA (carcinoma embryonic antigen) a CA (carcinoma antigen) 19-9 v krvi, které mohou pomoci při rozhodování o etiologii stenózy žlučových cest.

Kazuistika

Naše kazuistika pojednává o 64leté pa­cientce, která do té doby byla sledována pouze pro revmatoidní artritidu, nekouřila, alkohol pila pouze příležitostně, chronickou medikaci neužívala, též rodin­ná anamnéza byla bez pozoruhodností. Týden před příjmem na naše oddělení byla vyšetřena u ambulantního gastroenterologa pro bolesti v pravém podžebří po dietní chybě. Sonograficky byla zjištěna cholecystolitiáza, bylo vysloveno podezření na drobný výpotek v okolí nezvětšené hlavy pankreatu, laboratorně byla patrna hraniční hodnota amylázy a lipázy. Opakovaně byla vyšetřována na chirurgické ambulanci, léčena konzervativně spazmolytiky. V krátké době se objevily známky obstrukčního ikteru (ikterus, světlá stolice, tmavá moč, pruritus kůže celého těla), na kontrolní USG břicha provedené u ambulantního gastroenterologa byla patrná dilatace extra- i intrahepatálních žlučových cest. K nám přichází ke konci 2/ 2016 k provedení ERCP pro suspektní choledocholitiázu. Při příjmu se cítila až na pruritus dobře, abdominalgie neměla, 1× byla subfebrilní. Tvrdila, že cíleně zhubla od 1/ 2016 cca 7 kg. Vstupní laboratorní vyšetření byla zcela v normě kromě jaterních testů, kde byly patrny známky obstrukce žlučových cest –  aspartátaminotransferáza 2,41 µkat/ l, alaninaminotransferáza 2,53 µkat/ l, GMT 7,96 µkat/ l, ALP 11,92 µkat/ l, celkový bilirubin 75 µmol/ l). Vzhledem k dobrému celkovému zdravotnímu stavu bylo indikováno ERCP, během kterého byla překvapivě zjištěna stenóza distálního choledochu (obr. 1). Byla provedena drenáž žlučových cest implantací 7 cm dlouhého duodenobiliárního (DB) stentu šíře 10 Fr typu Amsterdam, výkon i post­procedurální průběh byl bez komplikací, následující den bylo patrné zlepšení laboratorních výsledků. Pro celkem překvapivou stenózu byla provedena další vyšetření. Onkomarkery CEA i CA 19-9 byly negativní, na CT bylo popsáno pouze hypodenzní ložisko dorzálně u hlavy pankreatu velikosti 14 m­m, v. s. tumorózní a známky chronické cholecystitidy (zesílená stěna žlučníku). Jako další vyšetření byla provedena EUS pankreatu s nálezem homogen­ní struktury hlavy pankreatu, lehkého edému v okolí, bez jasné expanze, ductus choledochus byl špatně přehledný, vyplněn duodenobiliární endoprotézou, byl popsán lehce dilatovaný ductus Wirsungi na 4 m­m. Nález svědčil spíše pro zánětlivou expanzi v hlavě pankreatu. Vzhledem k nálezu na ERCP byla provedena FNAB z hlavy pankreatu –  bez nálezu atypických maligních buněk či známek ChP. Stav ke konci této hospitalizace byl uzavřen jako stenóza terminálního choledochu, pravděpodobně při zánětlivém tumoru hlavy pankreatu (ke konci 2/ 2016). Přesto byla doplněna další vyšetření (IgG4 v krvi, objednáno PET-CT, naplánována cholangioskopie). Pa­cientka byla po propuštění zcela bez obtíží. Na kontrolní USG břicha týden po propuštění byla popsána mírně zvětšená homo­gen­ní hlava pankreatu, bez známek edému v okolí pankreatu. V polovině 3/ 2016 byla pa­cientka přijata k přeléčení akutní cholangitidy na interní oddělení. Po týden­ní léčbě antibio­tiky (ATB) a provedení výměny DB stentu byla propuštěna do domácí péče. Na konci 3/ 2016 podstoupila pa­cientka PET-CT s nálezem metabolicky aktivní infiltrace dorzální části hlavy pankreatu s výraznou cholecystitidou a metabolicky aktivními uzlinami v dolním jugulu, v oblasti krku, v nadklíčkové oblasti oboustran­ně, v mediastinu, v plicních hilech, v podbráničních uzlinách, v okolí hlavy pankreatu a retroperitoneu. Byla popsána oboustran­ná zánětlivá infiltrace plic. Po obdržení výsledků byla pa­cientka kontaktována. Již v té době užívala od praktického lékaře pro zánětlivou infiltraci na RTG plic ATB terapii (Amoksiklav + Klacid). Přesto se celkový stav pa­cientky zhoršoval. Pro progresi dyspnoe, febrilie a přetrvávající nález pravostran­né bazální pneumonie na kontrolním RTG (obr. 2) byla přijata na plicní oddělení naší nemocnice k intravenózní ATB terapii (Cefotaxim, Azitromycin), sérologicky byly pozitivní protilátky proti Mycoplasma pneumoniae ve třídě imunoglobulinu A (Ig) i IgG. Na kontrolním RTG srdce a plic nebyla patrna regrese nálezu. Laboratorně a subjektivně došlo ke zlepšení stavu. Ke konci hospitalizace bylo provedeno znovu EUS vyšetření pankreatu a žlučových cest s nálezem expanze hlavy pankreatu spíše již maligního vzhledu s pozitivními uzlinami. Byla provedena re-FNAB, ovšem opětovně s onkologicky negativním výsledkem. V krátké době byla pa­cientka rehospitalizována pro dušnost na plicním oddělení. Po RTG plic (obr. 3) a na základě laboratorních výsledků proběhlo CT hrudníku s nálezem kombinace intersticiální pneumonie a intersticiálního plicního edému. Vzhledem k celkovému stavu byla přeložena na JIP interního oddělení k intenzivní léčbě. Provedená vyšetření nesignalizovala infekční etiologii, byl zvažován i autoimunitní proces (IgG4 asociovaná nemoc –  IgG4-related dis­ease). Stav se však nelepšil ani po vysokých dávkách kortikoidů. Pro progresi fluidothoraxu byla provedena punkce. V punktátu byly zachyceny atypické nádorové elementy, v. s. karcinomového původu. Stav byl uzavřen jako karcinomatózní postižení plic. Kontrolní hladina onkomarkeru CA 19-9 byla mírně elevována na 50,5 IU/ ml, hodnota CEA byla v normě. Klinický stav pa­cientky postupně progredoval, až na začátku 6/ 2018 vyústil v exitus letalis. Teprve výsledek klinické pitvy nám dal definitivní dia­gnózu, která byla pro nás překvapivá –  adenokarcinom žlučníku s generalizací do duodena, pankreatu, peripankreatických lymfatických uzlin, do plic a žlučových cest, kde vytvářel stenózu choledochu. Jako vedlejší nález byly popsány známky lehké ChP a perforace stěny žlučníku se vznikem pericholecystického abscesu.

Diskuze

Karcinom žlučníku patří v ČR k celkem vzácným nádorům, incidence se pohybuje kolem 1,7/ 100 000 obyvatel, přičemž má dle dostupných informací klesající tendenci [2]. Onemocnění má vysoce nepříznivou prognózu, kdy pouze cca 5– 15 % pa­cientů přežije 5 let [3].

Histologicky se jedná především o adenokarcinom. Vzácnější formy jsou mucinózní, papilární, skvamózní či adenoskvamózní [4]. Byly popsány též raritní případy jiných typů nádorů, jako např. neuroendokrin­ní tumor, který nelze rozlišit zobrazovacími metodami od jiných histologických typů. Dia­gnostika se získá až po histologickém vyšetření resekátu a imunohistochemickém vyšetření [5]. Přibližně 60 % karcinomů vyrůstá ve fundu žlučníku, 30 % v těle žlučníku a 10 % v krčku žlučníku [4].

Častější výskyt se popisuje u pa­cientů ženského pohlaví, a to v poměru 2 : 1. Rizikových faktorů pro vznik karcinomu je popsána celá řada. Byla prokázána asociace s familiární adenomatózní polypózou, Gardnerovým syndromem, Peutz-Jeghersovým syndromem. Velmi riziková se zdá přítomnost porcelánového žlučníku [4]. Byla popsána progrese z adenomového polypu žlučníku do karcinomu, proto by se polypy žlučníku měly pomocí USG sledovat a při rychlé progresi či dosažení velikosti 10 mm by měla být indikována cholecystektomie [6]. Chronická infekce salmonelou může být též důležitý faktor v patogenezi vývoje karcinomu. Byla popsána vyšší prevalence u pracovníků v papírnickém, olejovém, chemickém a textilním průmyslu [4]. Karcinom žlučníku je geograficky vázaný, přičemž vysoká incidence se nachází u Chilanů, Bolivijců, severoamerických indiánů, Mexičanů a u obyvatel střední Evropy, tudíž v místech, kde je vysoká prevalence cholecystolitiázy [7]. Cholecystolitiáza je přítomna u 74– 92 % pa­cientů s karcinomem žlučníku. Rizikovými faktory jsou velikost konkrementu, délka trvání cholecystolitiázy a recidivující cholecystitidy. Všechny tyto faktory mohou vyvolat dysplastické a následně maligní změny v mukóze, i když dle dostupných studií je vývoj do karcinomu multifaktoriální a přítomnost lithiázy je pouze jeden z faktorů [8].

Symp­tomatologie onemocnění je závislá na stadiu detekce karcinomu. V iniciálním stadiu je karcinom asymp­tomatický. Postupně se manifestuje nespecifickými příznaky jako nechutenství, bolesti v pravém hypochondriu, nauzea, vomitus. Při další progresi se objevuje ikterus, známky obstrukce duodena či ascites, což jsou známky již pokročilého karcinomu.

Iniciálním vyšetřením k detekci tumoru je USG břicha, kdy nacházíme nepravidelně zesílenou stěnu či přímo masu tumorózní tkáně. Limitací USG jsou časná stadia, kdy tumor plošně infiltruje stěnu žlučníku, a stavy, kdy je tumorózní tkáň překryta lithiázou. Sonografie nám může pomoci ve stagingu onemocnění, k posouzení biliárního stromu či invaze do cévních struktur nebo přítomnost lymfatických uzlin. Základními metodami stagingu jsou CT, EUS či MR, které blíže posoudí pokročilost onemocnění. Využít lze PET-CT se značením fluorodeoxyglukózou k ozřejmění vzdálených metastáz či potvrzení karcinomatózy peritonea [4]. Nesmíme opomenout roli laboratorních metod, kde vyšetření onkomarkeru CA 19-9 v krvi má důležitou výpovědní hodnotu.

Léčba karcinomu žlučníku je závislá na TNM klasifikaci nádoru. Při T1N0M0 (stadium I) postačí radikální chirurgická léčba, adjuvantní léčba není indikována. Radikální chirurgická léčba s následnou adjuvantní chemoterapií (s podáním 5-fluorouracilu) je indikována při T2N0M0 (stadium II). Ve stadiu III a IV (T3 nebo přítomnost metastáz do uzlin či vzdálených metastáz) je indikována paliativní chemoterapie na bázi 5-fluorouracilu, kapecitabinu či gemtacibinu. Zvláště kombinace gemcitabinu s cisplatinou prokázala vyšší efektivitu. Jedinou možnou potenciálně kurativní léčbou je léčba chirurgická. Nelze opomenout podpůrnou paliativní léčbu, která spočívá v potlačení symp­tomů při pokročilém tumoru žlučníku. Ikterus vzniklý obstrukcí žlučových cest lze vyřešit zavedením drenáže. Drenáž můžeme zajistit endoskopicky (stentáž při ERCP, EUS navigovaná drenáž), radiologicky (perkután­ní transhepatická drenáž) nebo chirurgicky (bilioenterická anastomóza). Obstrukci žaludku či duodena lze vyřešit endoskopicky zavedením samoexpandibilního metalického stentu nebo chirurgicky provedením gastrojejunoanastomózy [7].

Ke zjištění přesné dia­gnózy u naší pa­cientky jsme byli limitováni negativními výsledky vyšetření onkomarkerů v krvi i zobrazovacích metod, kde především PET-CT má vysokou senzitivitu i specificitu v záchytu adenokarcinomu žlučníku [9]. Můžeme litovat, že se nám nepodařilo (vzhledem k rychle se zhoršujícímu zdravotnímu stavu pa­cientky) provést cholangioskopii pomocí Spyglass (SOC – single-operator mother-baby peroral cholangiopancreatoscopy), který byl na našem pracovišti již k dispozici. Z důvodu technologického pokroku a lepší dostupnosti se SOC stává postupně standardní dia­gnostickou metodou k posouzení indeterminovaných stenóz žlučového stromu. Především Spyglass DS (s digitální technologií, vyšší kvalitou obrazu a jednodušším ovládáním) umožňuje rychlou a kvalitní vizualizaci stenózy s možností odebrání vzorků z tumorózní tkáně pod zrakovou kontrolou [10].

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bio­­­­medicínských časopisů.

Doručeno: 1. 10. 2018

Přijato: 1. 1. 2019

MU Dr. Jan Vašíček

Interní oddělení, gastroenterologie

Nemocnice Strakonice, a. s.

Radomyšlská 336

386 01 Strakonice

jan.vasicek.87@seznam.cz