Léčba Crohnovy choroby ustekinumabem v těhotenství –  kazuistika

Súhrn

Při terapii pa­cientek s idiopatickým střevním zánětem (IBD –  inflam­matory bowel dis­ease) v graviditě je důležitá rovnováha mezi udržením remise a bezpečností léčby. Koncepce a gravidita by měly být plánovány na dobu remise onemocnění a léčba, které k ní vedla, má pokračovat i v graviditě. S výjimkou metotrexátu jsou léky užívané k terapii IBD v graviditě a laktaci bezpečné. V současné době je k dispozici množství dat o léčbě anti-tumor nekrotizující faktor α (anti-TNFα) protilátkami, která svědčí pro bezpečnost léčby v graviditě pro matku i dítě. U dětí exponovaných anti-TNF terapii intrauterin­ně nebyl prokázán vyšší výskyt infekčních komplikací, alergií ani imunodeficitních stavů. S léčbou ustekinumabem v průběhu gravidity jsou v současné době jen omezené zkušenosti, většina dat pochází z oblasti dermatologie, kde je lék podáván v nižší dávce ve srovnání s Crohnovou chorobou (CD –  Crohn’s dis­ease). V předložené kazuistice autorky popisují případ pa­cientky s CD, u níž léčba ustekinumabem navodila klinickou, laboratorní a parciální slizniční remisi a udržela ji v průběhu celé gravidity. Ve 38. týdnu pa­cientka porodila zdravou dceru, která nadále velmi dobře prospívá.

Klíčová slova:

idiopatické střevní záněty –  anti-TNFα –  infliximab –  adalimumab –  ustekinumab –  gravidita –  Crohnova choroba –  bio­logická léčba

Popis případu

Pa­cientka narozená v roce 1991 je jednou ze tří sester postižených idiopatickým střevním zánětem (IBD –  inflam­matory bowel dis­ease). Starší sestra pa­cientky má kolonickou formu Crohnovy choroby (CD –  Crohn’s desease), nejmladší sestra je sledována pro ulcerózní kolitidu. Pa­cientka sama trpí těžkou intraluminální kolonickou formou CD od 6 let. V průběhu léčby selhala postupně konvenční terapie systémovými kortikosteroidy (SKS), thiopuriny netolerovala. V 15 letech byla operována pro podezření na apendicitidu a poté opakovaně pro abscesy v ileocekální oblasti. Po hospitalizaci pro závažnou exacerbaci v 17 letech byla doporučena do našeho centra ke zvážení bio­logické léčby. Vzhledem k těžké endoskopické aktivitě choroby, častým relapsům, kortikodependenci a nesnášenlivosti azathioprinu byla v roce 2008 zahájena léčba infliximabem (IFX).

Pa­cientka se klinicky a laboratorně zlepšila, prokázali jsme slizniční zhojení. Během roku 2009 byl průběh onemocnění komplikován častými infekcemi horních dýchacích cest a tonzilitidami s opakovanou nutností přerušení léčby IFX. Následný těžký relaps si vyžádal opětovné podání SKS a v roce 2010 byl proveden switch na adalimumab (ADA). Pro přetrvávající těžké postižení ileocekální oblasti a vzestupného tračníku podstoupila pa­cientka v červnu 2010 pravostran­nou hemikolektomii s vytvořením ileokolické anastomózy. Jelikož pa­cientka vykazovala atributy prognosticky nepříznivého a závažného průběhu choroby, zahájili jsme krátce po operaci opět terapii ADA.

V roce 2013 došlo navzdory intenzifikovanému režimu léčby ADA k dalšímu klinickému a laboratornímu zhoršení, pa­cientka podstoupila subtotální kolektomii a byla vytvořena ileorektální anastomóza. Navzdory pokračující léčbě však onemocnění progredovalo a v roce 2014 se poprvé manifestovala perianální forma CD. Pa­cientka podstoupila chirurgickou drenáž a vzhledem k těžkému postižení rekta i odlehčující ileostomii. K léčbě ADA byl přidán metotrexát, opakovaně byly drénovány perianální píštěle a píštěl rektovaginální. Tato léčba však neměla zřetelný vliv na těžké postižení anu a rekta (obr. 1), a proto byla v dubnu 2017 zahájena terapie ustekinumabem v indukční dávce 390 mg intravenózně, metotrexát byl vysazen. Při pokračující léčbě ustekinumabem v režimu 90 mg subkután­ně (s.c.) po 8 týdnech začaly ustupovat zánětlivé změny v pahýlu rekta, hojení však bylo provázeno vznikem stenózy anorektálního přechodu s nutností opakované dilatace (obr. 2).

Koncem října 2017 pa­cientka oznámila, že je v 5. týdnu gravidity. Její klinický stav byl dobrý, normalizovaly se laboratorní parametry zánětu (fekální kalprotektin, krevní obraz a C reaktivní protein) a výrazně se zlepšil i endoskopický nález v rektu (obr. 3). Bylo zřejmé, že terapie ustekinumabem je efektivní a s ohledem na závažný a komplikovaný průběh onemocnění bylo rozhodnuto o jejím pokračování po celou dobu gravidity. Ustekinumab byl proto nadále aplikován v dávce 90 mg s.c. v intervalu 8 týdnů. Průběh gravidity byl klidný jak z hlediska CD, tak i z hlediska gynekologického. Počátkem června 2018 porodila pa­cientka ve 38. týdnu gravidity zdravou dceru, porod byl veden plánovaně sekcí s ohledem na předchozí průběh nemoci a zejména z důvodu těžké perianální formy CD. Během porodu ani v období poporodním nedošlo k žádné komplikaci, terminální ileostomie zůstala neporušena. Porodní váha dítěte byla nízká (2 180 g, 43 cm), avšak jeho celkový stav v době porodu byl velmi dobrý. V průběhu prvních 6 měsíců života se neobjevila žádná infekční komplikace a vyšetření hladiny ustekinumabu v 6. měsíci neprokázalo přítomnost léku v séru dítěte. Léčba pa­cientky ustekinumabem pokračuje i po porodu.

Diskuze

Naše kazuistika popisuje komplikovaný průběh CD u pa­cientky s těžkým intraluminálním postižením a současně perianální formou CD. U pa­cientky došlo postupně k selhání konvenční terapie a následně i léčby IFX a ADA. Po několika chirurgických intervencích, jejichž výsledkem byla subtotální kolektomie s ponechaným pahýlem rekta a terminální ileostomie, byla zahájena léčba ustekinumabem. Příznivá odpověď se projevila zlepšením klinického stavu i endoskopického nálezu v rektu a normalizací laboratorních parametrů. Přibližně půl roku po zahájení léčby ustekinumabem pa­cientka otěhotněla. Vzhledem k vysokému riziku komplikací CD pokračovala terapie ustekinumabem po celou dobu gravidity a pa­cientka porodila ve 38. týdnu zdravou dceru. I přes nižší porodní váhu byl vývoj dítěte v prvních 6 měsících normální a bez komplikací.

U těhotných pa­cientek s IBD se v současnosti řídíme dvěma základními pravidly: 1. pro úspěšný a nekomplikovaný průběh gravidity je nutné, aby ke koncepci došlo v klidové fázi onemocnění a remise byla udržena po celou dobu těhotenství; 2. pravidlo říká, že léky používané v terapii IBD jsou, s výjimkou metotrexátu, bezpečné a nemají nežádoucí vliv na matku, plod ani novorozence. Platí to i pro bio­logické preparáty, resp. protilátky anti-TNFα (tumor nekrotizující faktor α). Informace o této kategorii bio­logik jsou již dostatečně obsáhlé a jejich bezpečnost je podrobně zdokumentována [1– 6].

V případě ustekinumabu máme k dispozici dat podstatně méně. Stejně jako v případě anti-TNF protilátek patří i ustekinumab mezi imunoglobuliny IgG1, pro něž je charakteristický aktivní transplacentární přenos zejména ve 
3. trimestru. Toxikologická data získaná na zvířecích modelech žádné nežádoucí účinky ustekinumabu na graviditu či plod neprokázala, Food and Drug Administration proto lék zařadila do kategorie B, stejně jako infliximab a ADA [7].

Většina údajů o léčbě ustekinumabem v těhotenství pochází z populace pa­cientek léčených pro psoriázu (registr PSOLAR). V této oblasti nebyly zaznamenány žádné signály svědčící pro zvýšené riziko nežádoucích účinků ustekinumabu na vývoj plodu, průběh porodu, event. zdravotní stav dětí exponovaných intrauterin­ně tomuto léku [8]. Je však třeba zdůraznit, že ustekinumab je v dermatologii podáván v dávce 45 mg s.c. po 12 týdnech, tedy dávce zřetelně nižší ve srovnání s léčbou CD.

V oblasti IBD jsou v současné době k dispozici jednak data z registračních studií, jednak kazuistiky či kazuistické série. Scherl et al popsali soubor 26 pa­cientek léčených v rámci klinických studií s ustekinumabem u pa­cientů s CD [9]. V tomto souboru skončilo 17 % gravidit spontán­ním potratem, tato hodnota se zásadně neliší od situace v běžné populaci. Ve všech uvedených případech skončilo těhotenství v 1. trimestru. U pa­cientek tohoto souboru však byla léčba ukončena ihned po zjištění gravidity, a vliv pokračující léčby ustekinumabem na pozdější fáze gravidity tak nebylo možno hodnotit. Kazuistická sdělení informují většinou o úspěšném průběhu gravidity i porodu u matek léčených po celou dobu těhotenství stejně, jako tomu bylo u naší pa­cientky [10– 12]. Podobně jako je tomu v případě IFX a ADA, převyšují koncentrace ustekinumabu v séru novorozenců (měřené v pupečníkové krvi) několikanásobně koncentrace mateřské [11,12]. U matek, které pokračovaly v terapii ustekinumabem po porodu, se lék objevuje v mateřském mléce asi ve dvou třetinách případů, tato hodnota je srovnatelná s IFX [13]. Navzdory přítomnosti léku v mateřském mléce však nebyly u takto exponovaných dětí pozorovány žádné nežádoucí účinky.

V naší kazuistice popisujeme první případ pa­cientky s CD v ČR, která byla v průběhu celé gravidity efektivně léčena ustekinumabem, přičemž tato léčba neměla žádné nežádoucí účinky na průběh gravidity ani stav novorozence. Dostupná data svědčí pro to, že ustekinumab je lékem v graviditě i laktaci bezpečným.

Autorky deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Doručeno: 5. 2. 2019

Přijato: 10. 2. 2019

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bio­­­­medicínských časopisů.

MU Dr. Lucie Lukešová

Centrum pro bio­logickou léčbu

nespecifických střevních zánětů,

Gastroenterologie

Nemocnice Turnov

28. října 1000, 511 01 Turnov

mudr.lukesoval@gmail.com