Dieta CDED v indukční terapii Crohnovy nemoci

Súhrn

Incidence idiopatických střevních zánětů (IBD – inflammatory bowel disease) narůstá. Navzdory tomu, že přesný etiopatogenetický mechanizmus vzniku těchto onemocnění nebyl dosud zcela objasněn, je zřejmé, že se zde uplatňují faktory genetické i environmentální. Důležitou roli při vzniku IBD pravděpodobně sehrává i mikrobiom a porucha střevní permeability. Předpokládá se, že změny ve stravování a průmyslová úprava potravin mohou vyvolat změny mikrobiomu a narušit bariérovou funkci střevní sliznice vedoucí k patologické imunitní odpovědi na antigeny ve střevě. Hypotézu, že strava sehrává důležitou roli v patogenezi Crohnovy nemoci, podporuje i fakt, že exkluzivní enterální výživa (EEV) při úplném vyloučení běžné stravy vede k vyhojení sliznice a remisi nemoci. Snahy o vytvoření diety, která by vyvolala na sliznici podobné změny jako EEV, vedly k vytvoření speciální eliminační diety, tzv. Crohn’s disease exclusion diet.

Klíčová slova:

Crohnova nemoc – mikriobiom – enterální výživa – dieta

Úvod

Incidence idiopatických střevních onemocnění (IBD – inflammatory bowel disease) celosvětově narůstá. Dříve byl tento trend patrný zejména v rozvinutých zemích, v současné době však incidence roste i v zemích rozvojových, což naznačuje, že kromě genetické predispozice se v etiopatogenezi významným způsobem uplatňují i faktory environmentální [1]. Zajímavé je, že děti imigrantů ze zemí s nízkou incidencí IBD, kteří se přestěhovali do zemí s vysokou incidencí, měly stejné riziko rozvoje IBD jako jedinci žijící v zemích s vysokou incidencí po celé generace [2]. Tato, ale i další zjištění epidemiologických studií stále častěji poukazují na možnou roli kulturních a stravovacích zvyklostí, které by mohly významným způsobem ovlivňovat riziko vzniku IBD. Přestože je přesný patogenetický mechanizmus vzniku Crohnovy nemoci (CD – Crohn’ dis-ease) stále předmětem intenzivního výzkumu, zdá se, že hlavní roli zde sehrává narušení přirozené imunitní odpovědi na mikrobiální nebo nutriční antigeny v lumen střeva. Za standardních podmínek je střevní bariéra tvořena mukózní vrstvou, epiteliálními buňkami a těsnými spoji – tzv. tight junctions – což činí střevní sliznici relativně nepropustnou pro bakterie. Při IBD však dochází k narušení této střevní permeability, a spolu s vrozeným defektem imunity tak dochází i ke změnám mikrobiomu.

IBD a mikrobiom

V posledních letech vedly studie mikrobiomu a IBD ke zjištění, že právě mikrobiom má své místo v patogenezi IBD, přičemž strava a stravovací návyky mohou ovlivňovat jak složení, tak i funkci mikrobiomu. Tato hypotéza vychází z předpokladu, že vznik CD může být důsledkem řady změn v mikrobiomu a střevní permeabilitě, které vedou k bakteriální translokaci a následně ke stimulaci imunitní odpovědi vedoucí k poškození tkáně (tzv. Bacterial Penetration Cycle Hypotesis) [3]. Tuto teorii podporuje i fakt, že při vyloučení běžné stravy a dodržení určitých specifických dietních omezení (např. exkluzivní enterální výživy (EEV)) dojde ke slizničnímu hojení. Bezpečnost a efektivita EEV při navození remise u dětských pacientů s CD byla již v minulosti opakovaně prokázána [4]. Recentní data navíc naznačují, že EEV je efektivnější než léčba kortikosteroidy [5]. V současné době má EEV své nezastupitelné místo v evropských i místních doporučeních a momentálně je léčbou první volby u dětí s luminální formou CD [6–8]. Přestože je EEV velice efektivní, může být spojena s horší adherencí. Parciální enterální výživa (PEN) ale při zachování běžné stravy efektivní nebyla a nevedla ke slizničnímu hojení [9].

IBD a strava

Řada dosud publikovaných epidemiologických studií poukázala na spojitost přijímané stravy s rizikem vzniku IBD [10]. Za hlavního viníka bývá označována tzv. strava západního životního stylu neboli „Western diet“. Tato tzv. západní strava bývá reprezentovaná vysokým obsahem tuků (HF – high fat), cukrů (HS – high sugar), pšenice, mléčných výrobků a velkého množství aditiv, doprovázená zároveň nízkým obsahem vlákniny. Nízký obsah vlákniny ve stravě, který je v řadě epidemiologických studií považován za potenciální rizikový faktor, může ovlivnit imunitní stav hostitele mnoha způsoby. Nízký obsah vlákniny může vést ke zvýšené propustnosti střevní stěny pro patogenní bakterie. Vláknina a škroby obsažené v zelenině a ovoci se významným způsobem podílejí na produkci butyrátu a dalších mastných kyselin s krátkým řetězcem. Butyrát reguluje tvorbu zánětlivých cytokinů, čímž může ovlivnit zánětlivé onemocnění střeva, které bývá provázeno střevní dysbiózou v neprospěch bakterií tvořících butyrát. Butyrát je také schopen zvyšovat produkci antimikrobiálních peptidů jako formu obrany před patogenními mikroorganizmy. A právě v mikrobiomu pacientů s CD byl zachycen nižší počet mikrobů produkujících butyrát [11]. Strava s vysokým obsahem cukrů a tuků může vést k podobným změnám jako ta s nízkým obsahem vlákniny. Tento typ stravy totiž také vede ke snížené tvorbě butyrátu, a tím ke zvýšení permeability střevní stěny, umožňující kontakt epitelu s patogenními bakteriemi v lumen střeva. Strava s vysokým obsahem tuků byla navíc spojena se zvýšenou expresí tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-) i interferonu-gama a zároveň se snížením hladiny T-regulačních buněk v kolon [12]. Stejně tak strava s vyšším obsahem lepku může mít prozánětlivý efekt, zhoršit imunotoleranci a zvyšovat střevní permeabilitu.

Další z hypotéz předpokládá, že vznik IBD může být spojen s nadužíváním průmyslově zpracovaných potravin. Jednou z příčin může být přítomnost emulgátorů ve stravě. Emulgátory jsou vlastně komplexní povrchově aktivní molekuly, které mohou obsahovat hydrofilní, nebo naopak lipofilní skupiny, které usnadňují promíchání dvou nemísitelných kapalin, čímž usnadňují vznik homogenních emulzí. V dnešní době jsou již běžnou součástí průmyslově zpracovaných potravin, vč. těch organických. U interleukinu (IL) 10 knockoutovaných myší krmených emulgátory, karboxymetylcelulózou a polysorbátem-80 došlo ke ztenčení sliznice kolon, invazi bakterií do lamina propria a následné změně složení mikrobiomu a zhoršení kolitidy [13]. Stejné změny na sliznici u myší bez defektu v genu pro IL-10 však nevedly ke vzniku gastrointestinální patologie. Je pozoruhodné, že enterální formule využívané k EEV běžně obsahují emulgátory, a přesto jsou efektivní v léčbě pacientů s IBD a vedou ke slizničnímu hojení.

Dieta CDED

Společným znakem řady diet zkoušených u pacientů s IBD je snaha používat čerstvé ingredience a příprava jídla samotným pacientem. Crohn’s disease exclusion diet (CDED) vychází z předpokladu, že vyloučení některých potravin nebo jejich složek ze stravy zajistí zachování střevní homeostázy, a to tím že zabrání narušení optimálního složení střevního mikrobiomu a následně vzniku dysbiózy, čímž přispěje k udržení optimální střevní permeability a zachování bariérové funkce střeva [14,15]. Jedná se o tzv. vylučovací neboli eliminační dietu, která nepovoluje ve stravě žádný lepek, mléčné výrobky, žádné pečivo (lepkové i bezlepkové), živočišný tuk, průmyslově zpracované maso, výrobky obsahující emulgátory, konzervované zboží a všechny balené produkty s vyznačeným datem spotřeby [16]. V rámci diety jsou definovány potraviny, které je potřeba konzumovat denně (kuřecí prsa, 2 vejce, 2 banány, 1 jablko, 2 brambory). Dále je pak definována skupina povolených potravin. K povoleným potravinám patří např. bílá rýže, rýžové nudle, vybrané druhy ovoce a zeleniny (např. avokádo, listový salát, okurka atd.). Množství povolené denní konzumace jednotlivých potravin je však přesně definováno a vyžaduje pečlivou edukaci nutričním terapeutem školeným v dané problematice. Zatímco některé bylinky (rozmarýn, tymián, máta, koriandr, bazalka, petržel, kopr) jsou povoleny, průmyslově připravené omáčky jsou zakázané. Dieta povoluje 18–20 g vlákniny denně. Platí zde obecně pravidlo: „Co není povoleno, je zakázáno!“ První fáze diety je restriktivnější, po uplynutí předepsaných 6 týdnů povoluje dieta ve druhé fázi (dalších 6 týdnů) stále více povolených potravin. Stejně tak i tepelná úprava jídel se liší dle fáze diety, zatímco v první fázi je povoleno prakticky jenom vaření, ve druhé fázi je již např. možné i smažení. Přesné složení diety použité v randomizované kontrolované studii s CDED bude publikováno jako součást Stanoviska Pracovní skupiny pro dětskou gastroenterologii, hepatologii a výživu [17].

CDED ve světle Evidence-Based Medicine

Dietu CDED poprvé představila skupina izraelských autorů, kteří své první zkušenosti s touto dietou publikovali již v roce 2014 [15]. V rámci retrospektivní nekontrolované observační studie se jim podařilo prokázat, že u dětí a mladých dospělých na CDED dietě v kombinaci s PEN došlo jak ke zlepšení některých zánětlivých parametrů (C-reaktivního proteinu (CRP)), tak i ke zlepšení klinického stavu (hodnoceno za pomoci indexu aktivity CD u dětí (PCDAI – Pediatric Crohn’s Disease Activity Index). Zatímco penetrující nebo aktivní perianální onemocnění patřilo k vylučujícím kritériím, pacienti se strikturou mohli být zařazeni. Studie se účastnilo celkem 47 pacientů (34 dětí, 13 dospělých, věkové rozmezí 6–32 let) s aktivní CD, kteří obdrželi po dobu 6 týdnů 50 % denní kalorické potřeby ve formě polymerních přípravků enterální výživy a 50 % ve formě speciálně definované CDED diety. Na tuto terapeutickou kombinaci odpovědělo v 6. týdnu 78,7 % pacientů, klinické remise onemocnění bylo dosaženo v 70,2 %. K normalizaci CRP došlo u 70 % pacientů v klinické remisi. Zajímavostí bylo, že 7 pacientů užívalo pouze CDED dietu bez PEN, přičemž u 6 z nich bylo také dosaženo remise. Jediným signifikantním prediktorem odpovědi byla závažnost onemocnění v době zahájení studie (pouze u dětských pacientů).

O několik let později byl v další retrospektivní práci popsán efekt CDED diety u mladých pacientů (průměrný věk 22,2 ± 8,9 let), u kterých došlo ke ztrátě odpovědi na anti-TNF terapii navzdory intenzifikaci režimu nebo kombinované imunosupresivní terapii [14]. Pacienti, kteří obdrželi k 12týdennímu cyklu CDED/PEN navíc nějakou novou medikaci nebo měli upravenou dávku stávající medikace za účelem navození remise (antibiotika, steroidy, imunomodulátory, vedolizumab), byli ze studie vyřazeni. Nicméně stávající medikace, na které došlo k relapsu nemoci nebo ztrátě odpovědi, mohla být ponechána v případě, že ji pacient užíval alespoň po dobu 12 týdnů, během kterých dávka nebyla intenzifikována. K vylučovacím kritériím patřil také horečnatý stav, střevní obstrukce nebo přítomnost intraabdominálního abscesu. Stran léčby byly k dispozici dvě terapeutické strategie. Ambulantní pacienti obdrželi 50 % denní kalorické potřeby formou PEN a 50 % formou CDED. Hospitalizovaní pacienti se závažným relapsem obdrželi naproti tomu po dobu prvních 2 týdnů EEV, a pokud u nich bylo zaznamenáno zlepšení, byli převedeni na kombinaci CDED/PEN na dobu dalších 6 týdnů. Klinická odpověď byla zaznamenána u 19 z 21 (90,4 %) pacientů, remise bylo dosaženo u 13 z 21 pacientů (62 %). Nejlepší výsledky byly zaznamenány ve skupině s izolovaným postižením ilea (5/6; 83,3 %). K poklesu zánětlivých parametrů došlo u 17 z 21 pacientů, přičemž u 9 poklesly hodnoty zcela do normy. Ze 4 pacientů, kteří se rozhodli pro užívání CDED jako monoterapie a odmítli popíjení EEV, došlo u 3 k dosažení klinické remise.

Zatím nejslibnější a nejvalidnější výsledky však přinesla první prospektivní, klinická randomizovaná, kontrolovaná studie (RCT – randomized controlled trial) hodnotící efekt CDED u dětských pacientů s CD [16]. Cílem studie bylo ověřit efektivitu a tolerabilitu CDED v kombinaci s PEN ve srovnání s již běžně používanou léčbou volby, tj. EEV, v indukci remise CD u dětí. Do studie byly zařazeny děti (věk 4–18 let) s luminální formou CD mírné nebo střední aktivity (definováno jako PCDAI ≥ 10 a zároveň ≤ 40), s objektivními známkami aktivity nemoci, tj. elevací CRP, sedimentace erytrocytů (FW – fahræus westergren) a fekálního kalprotektinu. Vyřazovacím kritériem byla primárně kolická forma CD s významným postižením rekta a také aktivní perianální onemocnění. Do studie nemohli být zařazeni pacienti recentně užívající steroidy a pacienti s anamnézou recentního zahájení nebo navýšení dávky imunomodulátorů a také ti, kteří již v minulosti užívali biologickou terapii. Studie se účastnilo celkem 78 pacientů, kteří byli randomizováni v poměru 1: 1 k užívání kombinace CDED/PEN nebo EEV po dobu 12 týdnů. Jedna skupina (40 pacientů) obdržela po dobu prvních 6 týdnů (fáze I) kombinaci CDED a PEN (v poměru 50: 50), na dobu dalších 6 týdnů (fáze II) pak došlo ke změně poměru ve prospěch CDED, která pokryla 75 % denní kalorické potřeby, 25 % bylo dodáno formou PEN. Kontrolní skupina obdržela v I. fázi po dobu 6 týdnů EEV, ve II. fázi bylo pacientům umožněno postupné zařazování stravy spolu s PEN, která pokrývala ve 12. týdnu 25 % denní kalorické potřeby. Na začátku studie a pak ve 3., 6. a 12. týdnu byl hodnocen jak klinický stav pacienta, tak i definované laboratorní parametry (FW, CRP, krevní obraz, albumin, fekální kalprotektin). Ve stejných časových bodech byla od 3. týdne hodnocena i adherence k terapii. Ke zmírnění aktivity nemoci i poklesu zánětlivých parametrů došlo v obou skupinách. Na CDED v kombinaci s PEN odpovědělo celkem 34 ze 40 pacientů (85 %), v kontrolní skupině na EEV byla odpověď na léčbu prokázána u 29 ze 34 pacientů (85,3 %) (p = 0,97). Podle intention-to treat analýzy nebyl mezi oběma skupinami prokázán signifikantní rozdíl v podílu pacientů, kteří dosáhli v 6. týdnu remise onemocnění. Ve skupině s CDED/PEN to bylo 30 ze 40 pacientů (75 %), ve skupině s EEV 20 z 34 pacientů (58,8 %) (p = 0,14). Hodnota PCDAI poklesla v 6. týdnu ve skupině s CDED z 25 na 2,5 (p < 0,001), ve skupině na EEV z 27,5 na 5 (p < 0,001). Stejně tak došlo v obou skupinách k poklesu CRP. Ve skupině s CDED došlo k poklesu z hodnoty 23,6 mg/l (v týdnu 0) na hodnotu 5 mg/l (6. týden). Podobná situace nastala i ve skupině s EEV, kde CRP pokleslo z 24 mg/l na 4,1 mg/l (6. týden). Stejně tak nebyl mezi skupinami v 6. týdnu prokázán signifikantní rozdíl v hodnotách (medián) kalprotektinu. Při hodnocení na konci fáze II, tj. ve 12. týdnu, hodnoty fekálního kalprotektinu ve skupině s CDED/PEN nadále klesaly (p = 0,22), zatímco ve skupině s EEV začaly pozvolna, i když nesignifikantně stoupat (p = 0,36). Mezi oběma skupinami tedy nebyl prokázán signifikantní rozdíl v efektivitě, byl však zaznamenán významný rozdíl v toleranci, a to ve prospěch intervence CDED/PEN (97,5 %) oproti EEV (73,7 %) (p = 0,002).

Součástí této práce byla navíc analýza mikrobiomu, přičemž v obou skupinách byly v 6. týdnu zaznamenány podobné signifikantní změny v mikrobiomu (pokles u rodů Haemophilus, Veillonella, Bifidobacterium, Prevotella a Anaerostipes, vzestup u Oscillibacter a Roseburia – důležitého producenta butyrátu, p < 0,05). Hodnoty CRP i kalprotektinu klesaly paralelně se zlepšením střevní mikroflóry, a to zejména s poklesem rodu Proteobacteria. U pacientů na CDED bylo pak navíc zaznamenáno snížení střevní permeability (dle laktulózo-manitolového (LAMA) testu). Po 3 týdnech terapie CDED/PEN vzrostla proporce pacientů s normální střevní permeabilitou ze 46 na 69 %, zatímco u EEV zůstal podíl pacientů nezměněný (56 %).

Závěr

Výsledky dosud publikovaných prací zabývajících se CDED podporují hypotézu, že vyloučením některých složek ze stravy může dojít ke zlepšení střevní permeability, hojení sliznice a následně i dosažení remise. Naproti tomu reexpozice běžné stravě může vést k narušení střevního mikrobiomu, dysbióze a opětovnému vzplanutí patologické imunitní odpovědi. Zdá se, že prostřednictvím jasně definované stravy a vyváženého nutričního plánu za použití PEN by mohla CDED nabídnout velice slibnou alternativu k EEV. Významně lepší tolerance při stejné účinnosti může vést v budoucnu ke změně současné klinické praxe, a zlepšit tak toleranci indukční terapie u vybrané skupiny pacientů s CD. Zapotřebí však bude nepochybně pečlivá kontrola adherence pacienta jako i kvalifikovaný nutricionista, edukovaný a obeznámený s detailním složením popisované CDED diety. Závěrem se nabízí otázka, nakolik by pozitivní efekt této intervence mohl vést ke změně stravovacích návyků, potažmo pak ke změně životního stylu, který je považován za jeden z hlavních exogenních faktorů uplatňujících se v etiopatogenezi IBD.

Doručeno: 19. 11. 2019

Přijato: 3. 12. 2019

MUDr. Katarína Mitrová, PhD.

Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol

V Úvalu 84

150 06 Praha 5

katarina.mitrova@gmail.com

Konflikt zájmů: Autorka deklaruje, že text článku odpovídá etickým standardům, byla dodržena anonymita pacientů a prohlašuje, že v souvislosti s předmětem článku nemá finanční, poradenské ani jiné komerční zájmy.

Publikační etika: Příspěvek nebyl dosud publikován ani není v současnosti zaslán do jiného časopisu pro posouzení. Autorka souhlasí s uveřejněním svého jména a e-mailového kontaktu v publikovaném textu.

Dedikace: Článek není podpořen grantem ani nevznikl za podpory žádné společnosti.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bio medicínských časopisů.