Jak mohou ledviny ovlivnit léčbu pacientů s gastroenterologickými chorobami

Súhrn

Léčba gastrointestinálního traktu (GIT) může být za určitých podmínek významně ovlivněna ledvinami a případně jejich postižením. Jedním z možných scénářů této interakce je souběžné postižení ledvin a orgánů GIT v rámci jednoho onemocnění, další možností je postižení ledvin zhoršující prognózu GIT onemocnění, a konečně adekvátní volba a úprava léčiv vylučovaných renální cestou je nezbytná pro prevenci nefrotoxického účinku. Postižení ledvin může být nežádoucím účinkem léčby GIT a limitovat její další pokračování. V této souvislosti byla recentně věnována pozornost následujícím klinickým situacím: vznik akutního poškození ledvin při léčbě inhibitory protonové pumpy, renální komplikace při léčbě zánětlivého onemocnění střev a vznik akutní fosfátové nefropatie při užití projímadel obsahujících fosfáty. Včasné rozpoznání mechanizmů vedoucích k postižení ledvin může zamezit rozvoji ireverzibilnímu poškození ledvin a umožnit účinnou léčbu GIT.

Klíčová slova:

inhibitory protonové pumpy – akutní poškození ledvin – léčba gastrointestinálního traktu – léčba idiopatického zánětlivého onemocnění střev – akutní fosfátová nefropatie

Úvod

Léčba gastrointestinálního traktu (GIT) může být za určitých podmínek významně ovlivněna ledvinami a případně jejich postižením. Jednou z možných variant této interakce je souběžné postižení ledvin a orgánů GIT v rámci jednoho onemocnění, další možností je postižení ledvin zhoršující prognózu GIT onemocnění, a konečně významnou roli může hrát adekvátní volba a úprava léčiv vylučovaných renální cestou při prevenci možného nefrotoxického účinku. Postižení ledvin může být nežádoucím účinkem léčby GIT a limitovat její další pokračování. V této souvislosti byla recentně věnována pozornost následujícím klinickým situacím: vznik akutního poškození ledvin (AKI) při léčbě inhibitory protonové pumpy, renální komplikace při léčbě (idiopatického) zánětlivého onemocnění střev a vznik akutní fosfátové nefropatie při užití projímadel obsahujících fosfáty.

Souběžné postižení ledvin a orgánů GIT

Jedním z možných scénářů této interakce je souběžné postižení ledvin a orgánů GIT v rámci jednoho onemocnění. Toto onemocnění má nezřídka povahu systémové poruchy s multiorgánovými projevy, ať již vrozeného, či získaného původu. Nejčastějším vrozeným a dědičným onemocněním s postižením ledvin a GIT je polycystická choroba ledvin autozomálně dominantního typu, u níž je cystická degenerace ledvin pravidelně provázena vývojem cyst v játrech a případně v dalších orgánech GIT (slezině, pankreatu). Klinický obraz a průběh onemocnění bývá sice primárně ovlivněn vývojem mnohočetných cyst v ledvinách, které obvykle způsobují postupný pokles funkce ledvin, avšak v pozdnější fázi onemocnění se mohou rovněž nepříznivě projevit orgánové změny v GIT. Kauzální léčba známa není, avšak dlouhodobým podáváním tolvaptanu, blokátoru vazopresinového receptoru V2, lze zpomalit růst cyst v ledvinách. Získanou formu systémového procesu postihujícího souběžně ledviny a orgány GIT představuje především amyloidóza. Amyloid je tvořen amorfními fibrilárními hmotami obsahujícími proteinové degradační struktury, které vznikají v reakci na různorodé zánětlivé procesy v organizmu a ukládají se prakticky ve všech tkáních organizmu, přičemž ledviny a orgány GIT jsou postiženy velmi často. Průkaz amyloidových hmot v ledvinách či ně­kte­rých úseků GIT (např. sliznice rekta), získaných při cílené bio­psii, se často považuje za průkaz systémové produkce s předpokladem povšechné depozice amyloidových hmot v organizmu. Základním preventivním a léčebným opatřením je odstranění či inhibice primárního zánětlivého procesu, který iniciuje amyloidogenezi. Úspěšnost této strategie závisí do značné míry na typu primárního zánětlivého procesu a v ně­kte­rých případech lze skutečně pozorovat pokles výskytu amyloidózy (např. pokles výskytu sekundární amyloidózy související s revmatoidní artritidou v důsledku účinné terapie revmatoidní artritidy bio­logickou léčbou). Při úspěšné léčbě amyloidózy lze v ně­kte­rých případech dokumentovat stabilizaci orgánového postižení amyloidovými depozity, výjimečně i jejich vymizení.

Postižení ledvin zhoršující prognózu GIT onemocnění

V ně­kte­rých případech mohou ledviny a jejich postižení významně ovlivňovat prognózu gastroenterologického onemocnění. Příkladem takové klinicky mimořádně závažné situace je krvácení do GIT. Roční incidence krvácení do horní části GIT se pohybuje v rozmezí 40–150 epizod/100 000 osob a mortalita v rozmezí 6–10 %, zatímco roční incidence krvácení do dolní části GIT se pohybuje v rozmezí 20–27 epizod/100 000 osob a mortalita v rozmezí 4–10 %. Jelikož krvácení do GIT je potenciálně život ohrožující stav, byla v minulosti vyvinuta snaha o definování rizikových faktorů a prognózy krvácení do GIT. Běžné skórovací systémy (Rockall skóre systém, Glasgow Blatchford skóre systém) však nerozlišují preexistující chronické onemocnění ledvin (CKD) a vznik AKI vzniklém v důsledku krvácení. Hagendorm R et al provedli metaanalýzu studií zabývajících se krvácením do GIT u pacientů s CKD či chronickým selháním ledvin (CHSL) a dospěli k závěru, že v porovnání s běžnou populací je u pacientů s CKD, a CHSL zvláště, významně vyšší riziko mortality, opakovaného krvácení, potřeby krevních transfuzí a délky hospitalizace [1]. Pre­- existující postižení ledvin, a CHSL zvláště, tak představuje významný rizikový faktor pro závažnost krvácení do GIT.

Úprava dávkování farmak při snížené funkci ledvin

Při snížené funkci ledvin je vhodné pro léčbu onemocnění GIT volit taková farmaka, jejichž dávkování lze s ohledem na snížené vylučování močí bezpečně upravit. Úpravu dávkování a monitoraci sérových hladin vyžadují vybraná antibio­tika (aminoglykosidy, vankomycin aj.), imunosupresivní látky (kalcineurinové inhibitory aj.), pozornost je třeba věnovat ně­kte­rým látkám užívaných při onemocněních GIT pro specifické indikace (metoklopramid aj.).

Specifické formy akutního postižení ledvin při léčbě GIT

V ně­kte­rých případech může při léčbě onemocnění GIT dojít ke vzniku AKI, které je překážkou v dalším pokračování terapie.

1. Blokátory protonové pumpy (PPI)

Blokádou protonové pumpy PPI lze dosáhnout téměř úplného potlačení sekrece kyseliny chlorovodíkové v žaludku. Účinek PPI je rychlý a výrazný, metabolizace probíhá jaterní cestou, a proto není třeba upravovat dávkování u pacientů se sníženou funkcí ledvin. Další předností je příznivý bezpečnostní profil. Z uvedených důvodů PPI v klinické praxi do značné míry nahradily H2-blokátory a jsou dnes řazeny k základním léčebným látkám užívaným v gastroenterologii. Po zavedení PPI do klinické praxe před více než 30 lety byly postupně rozpoznány různé nežádoucí účinky PPI na ledviny, převážně akutního charakteru: hyponatremie, hypomagnezemie, interakce s kalcineurinovými inhibitory a zvláště akutní tubulointersticiální nefritidy (ATIN). Prevalence ATIN se v souborech neselektovaných bio­psií nativních ledvin představuje 2–6 % či 13–16 % u bio­psií provedených z indikace AKI. Ačkoli pouze u malé části konzumentů PPI dochází ke vzniku ATIN, představuje ATIN navozená léčbou PPI (PPI-ATIN) jeden z nejčastějších typů lékově navozených ATIN [2]. Vztah mezi užitím PPI a rizikem vývoje AKI či ATIN byl v minulosti opakovaně pozorován. PPI-ATIN se považuje za buněčnou hypersenzitivní imunologickou reakci na alergen ze skupiny PPI, patrně nezávislou na dávce a vznikající po různě dlouhé časové expozici alergenu. Klinický obraz a klinické projevy PPI-ATIN jsou ne zcela typické, přinejmenším v porovnání s ATIN navozenou antibio­tiky a také v porovnání se zcela asymptomaticky probíhající ATIN navozenou nesteroidními antiflogistiky. Tzv. klasická triáda alergických projevů alergické ATIN (febrilie, raš, eozinofilie) se u pacientů s PPI-ATIN vyskytuje vzácně. Podle ně­kte­rých údajů se PPI-ATIN vyskytuje častěji u starších pacientů, avšak nelze bezpečně stanovit, zda je zvýšený výskyt PPI-ATIN ve starším věku odrazem určité specifické vnímavosti na látky typu PPI ve stáří, či je spíše důsledkem masivnějšího užívání léků z této skupiny PPI u starších osob. U většiny nemocných dochází k úpravě renálních funkcí, avšak u části nemocných může přetrvávat reziduální poškození, přecházející do CKD. Touto problematikou se zabývala studie Xie et al, jejíž cílem bylo zjistit, zda se expozice PPI projeví na incidenci CKD, na progresi CKD a/či na vývoji CHSL [3]. Závěry studie jednak potvrdily zvýšený výskyt AKI u pacientů léčených PPI, dále, že u pacientů léčených PPI vzrůstá i riziko chronického poškození ledvin, a konečně, že užívání PPI představuje vyšší riziko renálního poškození v porovnání s léčbou H2 blokátory a samozřejmě také v porovnání s pacienty bez léčby antacidy (kontrolní skupinou). Závěry studie jsou v souladu se závěry observační studie Lazaruse et al, ve které bylo prokázáno, že užití PPI je spojeno s významně zvýšeným rizikem incidentního CKD [4]. Mechanizmy vedoucí k chronickému poškození ledvin nejsou jednoznačně známy, avšak nejpravděpodobnějším vysvětlením se jeví rozvoj CKD fibrotizací tubulointersticia, nasedající na primární akutní poškození navozené polékovou ATIN. Z preventivního hlediska je racionální omezit užívání PPI pouze na vhodné indikace, omezit léčbu na nezbytnou dobu a na nejnižší nutné dávkování a věnovat větší pozornost situacím, které by mohly naznačovat vznik ATIN (příznaky alergie, neočekávaný pokles glomerulární filtrace apod.). Při podezření na ATIN je třeba rychle stanovit dia­gnózu (neinvazivně či cestou renální bio­psie), a v případě potvrzení dia­gnózy PPI-ATIN učinit patřičná léčebná opatření (vysazení PPI, zahájení kortikoidní léčby). Po ukončení léčby je potřeba pacienty sledovat se zaměřením na možný přechod do chronicity (tab. 1).

2. Renální komplikace při léčbě (idiopatického) zánětlivého onemocnění střev (IBD)

IBD je chronické, relabující a remitující onemocnění zánětlivého charakteru postihující GIT, které vzniká v důsledku komplexní souhry genetické predispozice, faktorů zevního prostředí, mikrobiální střevní flóry a imunitní hostitelské odpovědi. IBD je zastřešující termín pro skupinu onemocnění zahrnující Crohnovu chorobu, ulcerózní kolitidu a indeterminovanou (neklasifikovanou) IBD. S IBD může být asociováno množství extraintestinálních projevů, které mohou postihnout prakticky jakýkoli systém mimo GIT. Ně­kte­ré extraintestinální projevy mají zřetelnou vazbu na zánětlivý charakter IBD, jako tomu je např. u ankylozující spondylitidy či sklerozující cholangitidy, i když zánětlivé projevy mohou být časově vázány na zánětlivý proces v GIT anebo probíhat nezávisle na něm. V dalších případech mohou být extraintestinální příznaky IBD, jako např. osteoporóza, žilní trombóza, konkrementy ve žlučníku a močovém traktu, označeny spíše za projevy komplikací IBD než za projevy IBD samotného. Další samostatnou skupinu příznaků vázaných na IBD tvoří příznaky vzniklé v důsledku medikace užívané při  léčbě IBD.

Extraintestinální projevy IBD se vyskytují přibližně u 25–40 % všech pacientů s IBD, přičemž výskyt renálního postižení se odhaduje na 4–23 % všech případů s IBD u dospělých [5,6]. Většinu renálních projevů IBD lze zařadit do jedné z následujících kategorií: metabolické následky/projevy IBD, zánětlivé stavy (glomerulonefritidy a tubulopatie), amyloidóza, nežádoucí projevy farmakoterapie.

Renální projevy IBD metabolického původu

Nejdůležitějším projevem v této kategorii je nefrolitiáza. Nefrolitiáza se vyskytuje přibližně u 12–28 % pacientů s IBD (proti 5 % v běžné populaci), je častější u Crohnovy choroby než u ulcerózní kolitidy a její složení je nejčastěji urátového či kalcium-oxalátového původu. Etiologie oxalátových konkrementů je komplexní, přičemž klíčovou úlohu hraje malabsorpce žlučových solí a mastných kyselin, které jsou obojí vstřebávány převážně v terminálním ileu, která pak způsobuje zvýšenou absorpci šťavelanů ve střevě. Dalšími faktory uplatňujícími se při vzniku kalcium-oxalátové nefrolitiázy jsou epizody dehydratace a omezené diurézy, běžné v průběhu IBD a s tím související snížené vylučování hořčíku a citrátů močí, které jsou považovány za inhibitory urolitiázy [7,8]. Vznik urátových konkrementů je podmíněn zvýšenými ztrátami tekutin a bikarbonátů GIT, což zvyšuje koncentraci a aciditu moči [9]. Prevence a léčba nefrolitiázy by měla být primárně zaměřena na úpravu metabolických abnormit (dostatečný příjem tekutin, alkalizace moči, administrace citrátu atd.).

Renální projevy související se zánětlivou aktivitou IBD

Nejvýznamnějšími projevy v této kategorii je glomerulonefritida (GN) a ATIN. Patofyziologie GN, nejčastěji zastoupená IgA nefropatií, je komplexní povahy a není dostatečně objasněna, avšak skutečnost, že při úspěšné léčbě IBD dochází často k regresi renálních projevů, naznačuje, že se pravděpodobně jedná o jeden z možných extraintestinálních projevů IBD. Léčba proto souvisí především s léčbou základního zánětlivého procesu v GIT a z hlediska nefrologického je třeba věnovat pozornost dalšímu vývoji renálních funkcí a močových nálezů v čase [10,11]. Kromě glomerulárního postižení se mohou zánětlivé procesy IBD odrážet i na postižení tubulů, projevující se obvykle prchavou proteinurií nízkého stupně a tubulointersticia, které může mít podobu ATIN, manifestující se ještě před zahájením farmakologické léčby [12].

Amyloidóza ledvin

Postižení ledvin amyloidózou v rámci IBD je relativně vzácnou, avšak mimořádně závažnou komplikací IBD [13,14]. Převažující formou je sekundární amyloidóza, která se vyskytuje častěji u pacientů s Crohnovou chorobou (u 10,9 % pacientů) než u pacientů s ulcerózní kolitidou (u 0,7 % pacientů). K depozicím sérového amyloidu A (bílkovinného reaktanta akutní fáze) dochází v různých částech glomerulů, tubulointersticia a cév v ledvinách s převažujícím klinickým obrazem nefrotického syndromu a postupné progrese chronické renální insuficience. Zamezit rozvoji amyloidózy lze dosáhnout především inhibicí zánětlivého procesu v GIT, další léčebná opatření jsou spíše symptomatické povahy.

Nežádoucí projevy farmakoterapie (léková nefrotoxicita)

Značná část léků užívaných v léčbě IBD má nefrotoxický potenciál, ačkoli nelze vždy snadno odlišit lékovou nefrotoxicitu od renálních extraintestinálních projevů.

Aminosalicyláty

5-aminosalicyláty (5-ASA) jsou běžně užívanou léčbou k dosažení útlumu lokálního střevního zánětu jak v případě ulcerózní kolitidy, tak Crohnovy nemoci. Výskyt subklinických projevů ledvinného postižení při léčbě 5-ASA se odhaduje na 1: 100 pacientů užívajících 5-ASA a výskyt klinicky významného poškození ledvin 1: 500 pacientů [15,16]. Ledvinné poškození vznikající působením 5-ASA má obvykle podobu ATIN, avšak byly popsány i různé formy GN (např. forma minimálních změn glomerulů s nefrotickým syndromem) [17]. Patogeneze renálního postižení při léčbě IBD medikací 5-ASA není zcela objasněna, ně­kte­ré nálezy naznačují možnou blízkost s nekrotickými a hypoxickými změnami ledvin a intersticiální nefritidou, vyvíjejícími se při klasickém obrazu analgetické nefropatie či obdobném blízkém obrazu souvisejícím s nefrotoxickým účinkem nesteroidních antiflogistik. Souvislost mezi délkou či podanou celkovou dávkou 5-ASA a vývojem renálních změn, tak jak tomu je u klasického obrazu analgetické nefropatie, však nebyla pozorována. Včasné odhalení ledvinného poškození ASA může vést k úpravě renálních funkcí (tab. 2). Riziko nefrotoxicity 5-ASA a sulfasalazinu se zdá být obdobné. Ně­kte­ré údaje naznačují, že adherence pacientů k dodržování preventivních opatření týkajících se možného renálního poškození při léčbě 5-ASA je u řady pacientů v současné době poměrně uspokojivá [18].

Thiopuriny

Thiopuriny (azathioprin, merkptopurin) patří do základní linie udržovací léčby IBD. Azathioprin má velmi příznivý bezpečnostní profil, a to i z hlediska možné nefrotoxicity. Zcela výjimečně byly v minulosti popsány případy vývoje ATIN při léčbě azathioprineem, při léčbě IBD nebyla tato komplikace pozorována [19].

Inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru a (TNFa)

Inhibitory TNFa jsou široce užívané léky v terapii IBD, a to jak v indukční, tak udržovací fázi onemocnění, v monoterapii či v kombinaci s dalšími imunosupresivními látkami. Nejčastěji je užíván infliximab (chimérická anti-TNFa IgG1 monoklonální protilátka) a adalimumab (rekombinantní anti-TNFa IgG1 monoklonální protilátka), jednu z nejnovějších anti-TNFa látek představuje golimumab. Při léčbě TNFa protilátek, a konkrétně při léčbě infliximabem, mohou vznikat autoprotilátky, které snižují účinnost léčby. Důsledkem tvorby autoprotilátek může být vývoj GN, který byl u několika pacientů popsán [20].

Takrolimus

Takrolimus, jako zástupce kalcineurinových inhibitorů, není součástí standardní léčby IBD, byl však užit v případech refrakterní ulcerózní kolitidy [21]. Podobně jako u dalšího kalcineurinového inhibitoru cyklosporinu může při léčbě takrolimem dojít ke vzniku akutních i chronických nefrotoxických účinků. Akutní změny jsou vyvolány reverzibilní vazokonstrikcí aferentní arterioly a poklesem průtoku krve ledvinami a funkčně se projevují přechodným vzestupem sérového kreatininu (až o 30 %). Dlouhodobé nefrotoxické účinky se přisuzují ireverzibilní intersticiální fibróze. Důležitá je redukce dávek takrolimu v případě snížené funkce ledvin, případně ukončení léčby touto látkou a monitorace sérových hladin  takrolimu.

Vedolizumab

Vedulizumab je relativně nová bio­logická látka pro léčbu středně závažných a závažných forem IBD, jejíž podstatou je blokáda vazby integrin-exprimovaných buněk na MAdCAM (mucosal addressin cell adhesion molecule 1) na povrchu mukózních endoteliálních buněk. Do současnosti byl zcela ojedinělý vývoj ATIN v návaznosti na léčbu vedulizumabem, u které došlo k úplné úpravě po podání kúry kortikosteroidů [22].

3. Akutní fosfátová nefropatie (AFN)

AFN je klinickopatologická jednotka, která byla nejčastěji popsána u pacientů, kterým bylo podáno nízkoobjemové natrium-fosfátové projímadlo (OSP) pro očistu střeva v rámci přípravy před koloskopií. Výhodou OSP proti jiným projímadlům je nízký objem tekutin, ve kterých je OSP podáváno, takže je často dobře/lépe tolerováno. OSP bylo zavedeno do klinické praxe k přípravě před koloskopií začátkem 90. let 20. století, avšak postupně se ukázalo, že užití OSP je spojeno s rostoucím počtem popsaných případů poškození ledvin vázaného na OSP [23,24]. Specifická forma renálního poškození byla popsána jako AFN. Ačkoli přesný počet výskytu AFN vázané na OSP není znám, byly popsány desítky případů a tento vývoj vedl k zřetelnému odklonu od užití OSP. AFN je obvykle rozpoznána dny až týdny po podání OSP, její průběh je často komplikován vývojem CKD. V patogenezi AFN hraje nepochybně významnou roli volumová deplece, přechodná hyperfosfatemie navozená OSP a zahrnuje precipitaci fosfátových krystalů v distálním tubulu. Při renální bio­psii lze prokázat projevy akutní a chronické tubulointersticiální nefritidy se zřetelnými kalciumfosfátovými depozity v tubulointersticiu. V časných fázích renálního poškození převažuje obraz akutních změn blízkých akutní tubulární nekróze, v odstupu několika měsíců od expozice OSP převažují chronické změny, zahrnující tubulární atrofii a intersticiální fibrózu. Zřetelné rizikové faktory pro vznik představují vyšší věk, arteriální hypertenze, porucha funkce ledvin, volumová deplece, užití inhibitoru angiotenzin-konvertujícího/sartanu, méně vyjádřené riziko patrně představuje užívání diuretik, nesteroidních antiflogistik či lithia, přítomnost diabetu mellitu či ženské pohlaví. S ohledem na možné riziko vývoje AFN je v současné době užití OSP silně omezeno, rutinní užití není odbornou gastroenterologickou společností ESGE doporučeno a zůstává ke zvážení víceméně pro ty případy pacientů, kteří netolerují běžně užívaná projímadla, a to při vyloučení zvýšeně rizikových pacientů a při dodržení maximální opatrnosti (dávkování) při podání OSP a monitoraci renálních funkcí před a po podání OSP [25] (tab. 3). Z hlediska patofyziologického je vhodné dodat, že ačkoli podání OSP je nejčastější příčinou AFN, může ke vzniku AFN dojít i za jiných okolností, které se vyznačují zvýšeným výskytem fosfátů spolu s dehydratací/hypoperfuzí ledvin (např. v rámci léčby hematologických malignit a vzniku tumor lysis syndromu).

Závěr

V tomto přehledném článku byly uvedeny různé mechanizmy, kterými mohou ledviny významně ovlivňovat léčbu GIT onemocnění. Ně­kte­ré z nich jsou v současnosti dobře objasněny (např. AFN), u dalších může být klinický průběh značně asymptomatický a patofyziologie není zcela objasněna. Včasné rozpoznání mechanizmů vedoucích k postižení ledvin a jejich patofyziologie může zamezit rozvoji irreverzibilnímu poškození ledvin a umožnit účinnou léčbu GIT.

Doručeno/Submitted: 8. 9. 2021

Přijato/Accepted: 13. 9. 2021

prof. MUDr. Miroslav Merta, CSc.

Ústav bio­logie a lékařské genetiky

1. LF UK v Praze

Purkyňův ústav

Albertov 4

128 00 Praha 2

miroslav.merta@lf1.cuni.cz