Komentář k doporučení Americké gastroenterologické asociace (AGA) pro léčbu středně těžké a těžké Crohnovy nemoci

Ve vysoce respektovaném časopise Gastroenterology [1–3] byla v červnovém čísle 2021 publikována doporučení pro léčbu středně těžké a těžké luminální a perianální formy Crohnovy nemoci (CN). Přes určité odlišnosti v léčbě pacientů se střevními záněty mezi americkým a evropským kontinentem, které jsou podmíněny organizací a prováděním zdravotní péče, dostupností léčiv na trhu a opatřeními regulačních a státních orgánů, nejsou stanoviska AGA ani pro českého gastroenterologa nijak nezajímavá. Publikace vzbudila velkou pozornost nejen proto, v jakém časopise byla zveřejněna, ale především že byla připravena velice pečlivě s využitím moderních statistických metod dovolujících přibližné srovnání léčiv, která se v těchto indikacích užívají. Nutné je připomenout, že předcházející AGA doporučení pro léčbu středně těžké a těžké CN byla publikována před 8 lety a byla postavena většinou na stanoviscích renomovaných IBD expertů [4].

V úvodu publikace AGA definuje středně těžkou a těžkou formy CN. Je zjevné, že klasifikace podle „symptomové“ aktivity nemoci vyjádřené hodnotou CDAI (Crohn’s disease activity index) není pro klinickou praxi příliš použitelná ani smysluplná. Faktem je, že vysoká zánětlivá aktivita je spojena s větším rizikem nepříznivého průběhu nemoci s nutností častějších hospitalizací nebo chirurgických intervencí. Pro klinickou praxi je užitečnější využít ke klasifikaci středně těžké a těžké formy CN kritéria, která definovala organizace IOIBD (International Organisation for the Study of IBD). Do této skupiny klasifikuje všechny nemocné s CN s vysokým rizikem hospitalizací, operací anebo vznikem devastujících změn na trávicí trubici, a to bez ohledu na aktuální zánětlivé projevy a symptomovou aktivitu nemoci. Prakticky všichni nemocní s perianální chorobou mají často minimální známky zánětlivé aktivity podle CDAI nebo podle hodnoty C-reaktivního proteinu (CRP) a fekálního kalprotektinu (FC), přesto mají velmi vysoké riziko vytvoření stomie anebo opakovaných chirurgických intervencí. To samé platí o nemocných s extenzivním postižením tenkého střeva nebo s multifokálním postižením trávicí trubice Crohnovou chorobou.

Panel vybraných amerických odborníků analyzoval výsledky publikovaných klinických zkoušek, které byly zaměřeny na posouzení účinnosti v navození remise v indukční a udržovací fázi léčby, na posouzení bezpečnosti a snášenlivosti podávaných léčiv. K tomuto účelu bylo využito kritérium MCID (minimal clinically important difference), které vyjadřuje, o kolik procent je zkoumané léčivo efektivnější v porovnání s placebem. Jako hranice pro významný rozdíl a vyšší účinnost sledovaného léčiva byla stanovena minimální diference 10 %. Léčiva, která nedosáhla tohoto rozdílu vůči placebu, nebyla jednoznačně doporučena pro užití v klinické praxi. Dalším kritériem, které zobrazovalo efektivitu léčby, bylo riziko selhání k dosažení remise v indukci nebo riziko selhání v udržení remise při dlouhodobé terapii. Rozdíly v léčbě mezi jednotlivými léčivy nebo placebem byly vyjádřeny hodnotou relativního rizika (RR – relative risk) nebo poměru šancí (OR – odds ratio). Jestliže byla tato hodnota pro dané léčivo < 1, znamená, že zkoumaný lék je účinnější než ten, se kterým byl srovnáván, nebo než placebo. Podle síly dostupných důkazů byl stanoven stupeň doporučení podle „grade“ metodologie (grading of recommendations asses­sment, deve­lopment and evaluation) jako silné, slabé (podmínečné) nebo doporučení nebylo stanoveno. K silnému (jednoznačnému) doporučení bylo potřeba důkazů vysoké nebo střední kvality. Mimochodem „grade“ metodologie se ve stanoviscích ECCO užívala od samého počátku v roce 2004, kdy se první doporučení pro dia­gnostiku a léčbu IBD začala v Evropě tvořit.

Nová AGA doporučení obsahují celkem 25 stanovisek z 11 okruhů otázek, ze kterých jsem vybral jen ty nejzajímavější. Silné (jednoznačné) AGA doporučení pro léčbu dospělých pacientů se středně těžkou a těžkou luminální CN naivních na bio­logickou léčbu je pro podávání infliximabu (IFX), adalimumabu (ADA) a ustekinumabu (UST), které mají prokazatelnou významně vyšší účinnost a vyšší hodnotu MCID oproti placebu. V případě vedolizumabu (VDZ) v této indikaci AGA poskytuje pouze slabé (podmínečné) doporučení. „AGA statements“ vychází z výsledků celkem třinácti studií, z nichž devět bylo randomizovaných a placebem kontrolovaných klinických hodnocení fáze III. Jednalo se většinou o registrační studie. Dosažení remise v indukční léčbě bylo hodnoceno v týdnech 4–12 a pro udržení remise v týdnech 22–54. Aktivní intervence se všemi léčivy (IFX, ADA, UST, VDZ) byla efektivnější než podávání placeba vyjádřené hodnotami RR (RR ztráty efektu oproti placebu se pohybovalo od 0,54 (IFX) do 0,92 (VDZ)). Všechny aktivní intervence byly v udržovací terapii efektivnější než placebo a hodnota RR se pohybovala od 0,70 (ADA) do 0,78 (VDZ).

Přímé, tzv. head-to-head srovnání mezi jednotlivými léčivy nebylo možné hodnotit, neboť takové studie u CN ještě neexistují, a proto bylo využito nepřímé porovnání založené na tzv. síťové meta­analýze, ve které se jednotlivá léčiva srovnávají s placebem a potom nepřímo proti sobě. Do této analýzy bylo zahrnuto celkem osm randomizovaných a placebem kontrolovaných studií (RCT) zkoušek zahrnujících celkem 1 458 nemocných naivních na předcházející bio­logickou léčbu. Efektivita IFX v indukci a v udržovací terapii byla vyšší v porovnání s VDZ nebo s UST (OR 2,20; resp. 2,14). Síťová metaanalýza provedená u nemocných selhaných na anti-TNF léčbu vycházela ze šesti RCT studií zahrnujících celkem 1 606 pacientů. U nemocných, kteří selhali na předcházející léčbě IFX z důvodu intolerance nebo alergie, byl nejefektivnější léčbou ADA (OR 3,57). UST byl v porovnání s placebem efektivnější (OR 2,58) a VDZ měl nejnižší výhodu oproti předcházejícím léčivům (OR 1,53).

Další AGA doporučení je zaměřeno na užití imunosupresivní terapie thiopuriny nebo methotrexátem. Tato doporučení jsou pouze slabá (podmínečná), s nízkou sílou důkazů. V indukční fázi není doporučena monoterapie thiopuriny. U nemocných s dosaženou remisí pomocí kortikosteroidů je zavedení imunosupresivní léčby thiopuriny považováno za vhodnou modalitu. Perorální léčba methotrexátem není doporučena a je preferováno podávání parenterální intramuskulární nebo subkutánní, opět se jedná o slabé (podmínečné)  doporučení.

AGA doporučení ohledně kombinované léčby anti-TNF a thiopuriny u nemocných naivních na bio­logickou léčbu a také na předchozí užívání thiopurinů deklaruje, že pro kombinační terapie s IFX, event. s ADA, v porovnání s monoterapií je efektivnější. Pro IFX v kombinaci s thiopuriny je silné doporučení, slabé pro kombinaci ADA s thiopuriny. Síla důkazů pro kombinaci IFX a methotrexátu je pouze slabá. Kombinační terapie IFX/ADA s imunosupresivy byla spojena s nižším rizikem druhotného selhání udržovací terapie v porovnání s monoterapií. Pro výhodnost kombinace VDZ nebo UST s thiopuriny nebo methotrexátem neexistují žádné důkazy.

K ukončení kombinované terapie bio­logikem a imunosupresivem u nemocných, kteří jsou v dlouhodobé remisi, nebyly nalezeny žádné relevantní důkazy, a proto nebyl vydán žádný statement. Časné užití bio­logické léčby nebo imunosupresiv je spojeno s lepšími dlouhodobými výsledky léčby než užívání mesalazinu nebo sulfasalazinu. AGA nedoporučuje mesalazin ani sulfasalazin pro léčbu těchto pacientů (silné doporučení).

Pro medikamentózní léčbu fistulující perianální choroby je silné AGA doporučení pro IFX se středně silnými důkazy. Druhým krokem v této indikaci je podávání ADA, UST nebo VDZ, které mají slabé (podmínečné) doporučení. Překvapujícím závěrem AGA je, že při nepřítomnosti abscesu není doporučeno podávat antibio­tika v monoterapii k léčbě aktivní (secernující) perianální píštěle. Naopak u těchto pacientů je slabé doporučení pro kombinaci antibio­tik s ani-TNF léčbou.

Rozdíly v AGA a 2 roky starými ECCO doporučeními [5] jsou především v síle doporučení ohledně postavení VDZ v terapii středně těžké a těžké luminální formy CN. ECCO doporučení všechny čtyři typy preparátů – IFX, ADA, VDZ a UST – silně doporučuje pro užití bio­logicky naivních nemocných se středně těžkou až těžkou CN, to je v případě AGA deklarováno pro IFX, ADA a UST, kdežto VDZ má slabé doporučení. Rozdíly v síle doporučení pro VDZ vycházejí především z nenaplnění hodnoty MCID (≥ 10 %), která v případě tohoto léčiva byla nižší než uvedená hranice. Druhý významný rozdíl mezi AGA a ECCO doporučeními je v tom, že ECCO neřeší pozice, resp. sekvence použití bio­logické léčby po selhání IFX, kdežto AGA v těchto případech má silné doporučení pro užití ADA nebo UST a VDZ má v této indikaci doporučení slabé. V situaci, ve které se zvažuje ukončení kombinované terapie (bio­logickou léčbou a imunosupresivy), nemá AGA naopak žádné stanovisko, kdežto ECCO v případě kombinace IFX a imunosupresiva má slabé doporučení pro pokračující terapii IFX a ukončení podávání imunosuprese. U VDZ a UST v současné době ani jedna z uvedených společností nevytvořila žádné stanovisko, protože neexistují relevantní důkazy o výhodnosti, nebo nevýhodnosti kombinované terapie.

V naší současné klinické praxi je cenné především stanovisko ohledně pozice léčiv ve druhé a vyšší linii léčby, které na evropském kontinentě nebylo jasně deklarováno. Rovněž doporučení pro užití bio­logické léčby v první linii léčby u perianální choroby, která je v 90 % tvořena komplexní perianální píštělí, je pro nás důležité. Na obou březích Atlantiku je jasný konsenzus, že aminosalicyláty u této formy CN nemají žádné uplatnění a neměly by se v této indikaci vůbec používat. Přes malé rozdíly mezi americkými a evropskými doporučeními v léčbě nemocných se středně těžkou a těžkou formou CN je možné konstatovat, že se obě doporučení vhodně doplňují a tento přehled můžeme dobře využít v reálné klinické  praxi.

ORCID autora

M. Lukáš ORCID 0000-0002-1463-3840.

prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc., AGAF

Klinické a výzkumné centrum  pro střevní záněty

Klinické centrum ISCARE a. s.  a 1. LF UK v Praze

Českomoravská 19

190 00 Praha 9

milan.lukas@email.cz

Tento článek vznikl s podporou  společnosti Janssen-Cilag s. r. o.