Prevence cévních mozkových příhod léčbou hypolipidemiky

Souhrn

Hypolipidemika, především statiny, jsou jedny ze základních léků pro primární i sekundární prevenci koronárních příhod. Tyto léky mají významnou úlohu i v prevenci ischemických cévních mozkových příhod (iCMP), i když snížení relativního rizika iCMP je při léčbě hypolipidemiky menší než při léčbě protidestičkovými léky nebo antihypertenzivy. Na základě výsledků intervenčních studií se v primární prevenci iCMP mohou uplatnit statiny, gemfibrozil a kyselina nikotinová. Tyto léky snižují riziko iCMP u nemocných s dyslipidemií a ischemickou chorobou srdeční, ně­kte­ré statiny (atorvastatin, rosuvastatin) také u osob bez kardiovaskulárních onemocnění s vysokým kardiovaskulárním rizikem, pokud mají vyšší než cílový LDL‑cholesterol. Jediným hypolipidemikem s prokázaným účinkem v sekundární prevenci iCMP je atorvastatin v dávce 80 mg. Při indikaci hypolipidemik v prevenci iCMP je třeba respektovat, jaký lék, v jaké dávce a v jaké populaci byl pro prevenci iCMP použit v klinických studiích.

Klíčová slova:
cholesterol – ischemická cévní mozková příhoda – statiny – fibráty – niacin – ezetimib – pryskyřice

Úvod

Hypercholesterolemie je jedním ze základních rizikových faktorů pro rozvoj kardiovaskulárních onemocnění (KVO). Vztah mezi hladinou cholesterolu (především cholesterolu neseného v lipoproteinech o nízké hustotě, LDL‑cholesterolu) a ischemickou chorobou srdeční (ICHS) prokázala řada epidemiologických studií [1] a z intervenčních studií s hypolipidemiky vyplývá, že snížení LDL‑cholesterolu (LDL‑C) o 1% sníží výskyt ICHS o 1–2% [2]. Méně jasná je závislost mezi cholesterolem a komplikacemi aterosklerózy v jiných lokalizacích, především ischemickou chorobou dolních končetin a ischemickými cévními mozkovými příhodami (iCMP). V případě cévních mozkových příhod (CMP) je často uváděn tzv. cholesterolový paradox: většina epidemiologických studií neprokázala závislost mezi hladinou cholesterolu a rizikem CMP [3–5], v intervenčních studiích však došlo k poklesu rizika iCMP při léčbě hypolipidemiky [2]. Vztah mezi cholesterolem a CMP neprokázala ani metaanalýza 45 prospektivních studií, ve kterých bylo sledováno po dobu 16 let přibližně 450 000 osob (to představuje asi 7,3 miliónu „pacient‑roků“) a u kterých došlo během doby sledování k přibližně 13 000 CMP [6]. Tato kohorta osob ale byla vytvořena především ke studiu rizika ICHS a navíc v ní nebyly rozlišovány ischemické a hemoragické CMP. Ně­kte­ré studie však vztah hypercholesterolemie a CMP prokázaly, tyto studie ale rozlišovaly mezi jednotlivými podtypy CMP. Např. Kodaňská prospektivní studie prokázala pozitivní korelaci mezi zvýšením celkového cholesterolu nad 8 mmol/l a rizikem iCMP [7]. Také studie MRFIT (The Multiple Risk Factor Intervention Trial) prokázala, že se zvyšující se hladinou cholesterolu se zvyšuje riziko úmrtí na iCMP [8]. Byla nalezena také souvislost mezi rozsahem aterosklerózy v cerebrálním řečišti a hladinou krevních lipidů [9]. Heterogenita CMP a nedostatky v jejich klasifikaci podle jejich příčin je proto pravděpodobně hlavní příčinou toho, že vztah hypercholesterolemie a CMP byl ve většině epidemiologických studií či jejich metaanalýzách jen obtížně prokazatelný.

Hypolipidemika a CMP

V současné době jsou registrovány následující skupiny hypolipidemik: statiny, fibráty, pryskyřice, kyselina nikotinová, ezetimib. Jejich účinek na krevní lipidy je uveden v tab. 1. Ke snížení LDL‑C jsou lékem první volby statiny, léky druhé volby pryskyřice a ezetimib; fibráty jsou indikovány především ke snížení hladiny triglyceridů a zvýšení HDL‑cholesterolu (HDL‑C) [10]. Kyselina nikotinová, která zatím na našem trhu stále chybí, má účinek jak na snížení LDL‑C, tak i na snížení triglyceridů a zvýšení HDL‑C. Prakticky všechny studie s hypolipidemiky byly koncipovány s cílem snížit riziko koronárních, nikoliv cerebrovaskulárních příhod. Většina z nich byla provedena u pacientů s manifestní ICHS a menší část u osob bez ICHS, pacienti po CMP do většiny z nich nebyli zařazeni. Část z těchto studií však byla úspěšná i z hlediska primární prevence iCMP (viz dále). Jediná intervenční studie s hypolipidemiky s cílem sekundární prevence CMP byla studie SPARCL [11].

1. Fibráty a prevence CMP

Intervenčních studií s fibráty zaměřených na kardiovaskulární příhody jako hlavní klinické cíle je málo, žádná z nich nebyla primárně cílena na ovlivnění rizika CMP. Přehled těchto studií s fibráty je v tab. 2.

Význam ovlivnění HDL‑C ve vztahu k riziku CMP prokázala studie VA-HIT (Veteran Affair – HDL Cholesterol Intervention Trial), ve které byli muži s ICHS s normální hladinou cholesterolu i triglyceridů, ale s nízkým HDL‑C, léčeni gemfibrozilem 1 200mg/den. Hladina LDL‑C se nezměnila, zvýšil se HDL‑C a výskyt CMP se snížil o 31% ve srovnání s placebem. Výskyt tranzitorních ischemických atak (TIA) se snížil dokonce o 59%, pokles rizika byl statisticky významný [12]. Význam HDL‑C v predikci rizika CMP prokázala i metaanalýza 61 prospektivních studií, publikovaná v roce 2007, a poměr celkový cholesterol/HDL‑C je zřejmě mnohem lepším ukazatelem rizika CMP než LDL‑C [6,13]. Vliv léčby fenofibrátem na riziko kardiovaskulárních příhod včetně CMP u diabetiků 2. typu s hraničními hodnotami krevních lipidů byl sledován ve studii FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes). V průběhu sledování nastalo 175 CMP (158 ischemických) v placebové větvi a 158 CMP (144 ischemických) ve větvi léčené fenofibrátem; rozdíl mezi oběma větvemi ale nenabyl statistické významnosti (p = 0,36 pro všechny CMP; p = 0,43 pro iCMP) [14]. Soubor diabetiků neměl na vstupu snížený HDL‑C a léčba fenofibrátem nevedla k vzestupu HDL‑C. Lze tedy spekulovat, že právě toto mohl být důvod, proč nedošlo k signifikantní redukci iCMP, jako tomu bylo ve studii VA-HIT s gemfibrozilem. V dalších fibrátových studiích – HHS (Helsinky Heart Study) a BIP (Bezafibrate Intervention Study) – nebyl výskyt CMP cílem těchto studií a CMP nebyly sledovány. S výjimkou gemfibrozinu, který ale již není na našem trhu, tedy chybí důkazy pro použití fibrátů k prevenci iCMP.

2. Kyselina nikotinová (niacin) a prevence CMP

Jde o velmi účinné, ale hůře tolerované hypolipidemikum. Důkaz o možnosti ovlivnění rizika CMP niacinem přinesly výsledky intervenční studie CDP (Coronary Drug Project), ve které byl niacinem v dávce 3g/den léčen soubor mužů s dyslipidemií a ICHS (po infarktu myokardu). Léčba vedla k poklesu výskytu ICHS, celkové mortality a riziko CMP se snížilo o 19% (rozdíl byl statisticky významný) [15]. Během léčby niacinem se významně zvýšila hladina HDL‑C a snížení rizika CMP je dáváno do souvislosti právě s touto skutečností, což znovu potvrzuje význam HDL‑C v ovlivnění rizika CMP. Kyselina nikotinová je tedy účinná v primární prevenci CMP u mužů s ICHS, podobně jako gemfibrozil. Stejně jako gemfibrozil však tento lék není na našem trhu k dispozici, i když v současné době již probíhá registrace kombinovaného preparátu niacinu s laropiprantem (laropiprant je látka omezující výskyt hlavních nežádoucích účinků niacinu, především „flush“).

3. Pryskyřice (inhibitory resorpce žlučových kyselin) a prevence CMP

Tyto léky jsou účinné a bezpečné pro snížení LDL‑C, kvůli jejich špatné toleranci (především dyspeptické obtíže) však jsou používány jen minimálně. Pro jejich využití v prevenci CMP chybí důkazy z klinických studií. V prakticky jediné velké intervenční studii s pryskyřicemi zaměřené na kardiovaskulární příhody – studii LRC‑CPPT (Lipid Research Clinics’ Coronary Primary Prevention Trial) – vedla léčba cholestyraminem k signifikantnímu poklesu výskytu ICHS a úmrtí na ICHS, výskyt CMP však v této studii nebyl sledován [16].

4. Statiny a prevence CMP

Statiny jsou v současné době základními hypolipidemiky, která blokují syntézu cholesterolu v hepatocytech. Snižují významně výskyt koronárních příhod, především u nemocných s ICHS. Intervenční studie prokázaly, že při léčbě statiny se může snižovat i riziko iCMP [17]. Vliv statinů na riziko CMP se lišil podle druhu statinu, podle použité dávky a podle toho, jaký soubor osob byl v konkrétní studii statiny léčen. Z hlediska jejich účinku v prevenci CMP je nutné rozlišovat zvláště mezi jejich použitím u osob bez manifestní ICHS a u nemocných s ICHS.

• a) Statiny a riziko CMP u osob bez kardiovaskulárních onemocnění

První statinové studie u pacientů s hypercholesterolemií bez KVO (WOSCOPS, AFCAPS/TEXCAPS, KLIS) neprokázaly vliv léčby na snížení rizika CMP [18–20]. Teprve studie CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) u nemocných s diabetes mellitus a nejnověji pak i studie JUPITER (The Justification for the Use of statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) prokázaly, že statiny mohou snižovat riziko první CMP u osob bez manifestních KVO. Výsledky statinových studií u osob bez ICHS z hlediska jejich vlivu na riziko CMP jsou v tab. 3.

Ve studii CARDS byli nemocní s diabetem mellitem nad 40 let věku a s hypercholesterolemií (bez ICHS) léčeni atorvastatinem 10mg (oproti placebu) po dobu čtyř let. Léčba vedla ke snížení relativního rizika CMP o 48% (riziko koronárních příhod se snížilo relativně o 36%) [21]. Ještě přesvědčivější jsou výsledky studie JUPITER, ve které byli muži nad 50 a ženy nad 60 let věku bez KVO, ale se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem a s mírným zvýšením LDL‑C a CRP léčeni 20mg rosuvastatinu. Léčba vedla ke snížení relativního rizika CMP o 48%, přitom nedošlo k vzestupu rizika hemoragických CMP [22]. Z uvedených studií se statiny došlo k poklesu rizika iCMP pouze v těch, ve kterých byly použity nejúčinnější statiny (atorvastatin, rosuvastatin), které snižují LDL‑C o 30–50%. Navíc ve studii JUPITER měl zařazený soubor zvýšený CRP, který je rizikovým faktorem u aterotrombotických CMP a stenotického postižení karotid [23–25]. Ve studiích s méně účinnými statiny (lovastatin a pravastatin) léčba výskyt CMP neovlivnila [18–20]. U dalších statinů (simvastatin, fluvastatinu) nejsou k dispozici intervenční studie u osoby bez ICHS, které by měly za cíl redukci CMP.

• b) Statiny a riziko CMP u smíšené populace (osoby s KVO i bez KVO)

Patří sem čtyři statinové studie, do kterých byly zařazeny osoby v primární i v sekundární prevenci KVO uvedené v tab. 4. Ke snížení rizika CMP došlo pouze ve studii ASCOT (The Anglo‑Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), ve které byla kritériem pro vstup hypertenze a nepřítomnost ICHS, zařazováni ale byli i nemocní s jinými manifestacemi aterosklerózy: 9,5% po CMP, 5% s ischemickou chorobou dolních končetin a 4% s jinou manifestací aterosklerózy. Šlo o vysoce rizikové osoby (kromě hypertenze byla podmínkou přítomnost nejméně třech další rizikových faktorů ICHS), byl zvýšený LDL‑C. Léčba atorvastatinem 10mg snížila riziko CMP o 27% (riziko ICHS kleslo o 36%, z léčby neprofitovaly ženy), podskupina nemocných zařazených po CMP však nebyla samostatně hodnocena [26]. Neúspěšná byla druhá studie s atorvastatinem – ASPEN (The Atorvastatin Study for Prevention of Coronary Heart Disease Endpoints in Non‑Insulin‑Dependent Diabetes Mellitus), ve které byli nemocní s diabetem a mírnou hypercholesterolemií léčeni 10mg atorvastatinu [27]. Léčba nevedla ke snížení rizika ICHS ani CMP. Ani ve dvou studiích se 40mg pravastatinu nevedla léčba ke snížení rizika CMP: studie ALLHAT u osob se zvýšeným LDL‑C bez ohledu na přítomnost či nepřítomnost ICHS a studie PROSPER u osob ve vyšším věku 70–82 let se zvýšeným LDL‑C [28,29].

• c) Statiny a riziko CMP u pacientů s ICHS

Vliv léčby statiny na redukci CMP u nemocných s ICHS je poměrně konzistentní, a to prakticky bez ohledu na druh použitého statinu. K dispozici jsou výsledky řady studií (přehled těch nejvíce citovaných s údajem o změně rizika CMP je v tab. 5), přičemž ve většině z nich došlo současně s poklesem koronárních příhod i ke snížení výskytu iCMP [30–35]. Ve většině z nich však nebyli zařazeni pacienti po prodělané CMP. Menší soubor pacientů po CMP byl ve studii HPS (Heart Protection Study), ve které léčba simvastatinem snížila v celém souboru signifikantně riziko iCMP, ke snížení rizika však nedošlo v podskupině těch, kteří již iCMP před zařazením prodělali [33]. Příčinou byla pravděpodobně dlouhá doba od prodělání CMP do zařazení do studie (průměr 4,3 roky), přičemž riziko recidivy CMP je nejvyšší v prvním roce. Ve studii MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering) vedla agresivní léčba 80mg atorvastatinu, zahájená u nemocných s akutní formou ICHS a s mírnou hypercholesterolemií ihned po přijetí, k relativnímu snížení rizika TIA o 50% (absolutně z 1,6 na 0,8%), riziko CMP se nezměnilo [34]. Lze však konstatovat, že u nemocných s ICHS jsou statiny účinné nejen v sekundární prevenci koronárních příhod, ale i v primární prevenci iCMP.

Ve statinových studiích srovnávajících u pacientů s ICHS „běžnou“ a intenzivní terapii statiny nebyl vliv léčby na riziko CMP jednoznačný (tab. 6). Studie PROVE-IT (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy) srovnávající 40mg pravastatinu s 80mg atorva­statinu, studie A TO Z STUDY (Phase Z of the Aggrastat to Zocor Trial) srovnávající 20 a 80mg simvastatinu ani studie IDEAL (Incremental Decrease In End Points Through Aggressive Lipid Lowering) srovnávající 20mg simvastatinu s 80mg atorvastatinu) neprokázaly přínos intenzivní terapie na snížení rizika CMP [36–38]. Jen ve studii TNT (Treating to New Targets), srovnávající léčbu 10 a 80mg atorvastatinu, agresivní léčba atorvastatinem dále snížila riziko iCMP ve srovnání s léčbou „běžnou“ [39]. Je tedy otázka, zda i v prevenci iCMP platí: čím nižší LDL‑C, tím lépe [40].

• d) Statiny v sekundární prevenci CMP

Průkaz o významu statinů v sekundární prevenci CMP přinesla studie SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction of Cholesterol Levels) [11], ve které byli zařazeni nemocní se zvýšeným LDL‑C do půl roku od prodělané CMP nebo TIA (vyřazujícím kritériem byla přítomností ICHS). Léčba 80mg atorvastatinu snížila (ve srovnání s větví placebovou) relativní riziko recidivy CMP o 16%, riziko koronárních příhod se snížilo relativně o 29%. Pokles rizika CMP byl podobný jako v jiných statinových studiích u pacientů s ICHS. U nemocných zařazených po hemoragické CMP však došlo po léčbě ke vzestupu relativního rizika krvácivé CMP o 66% (tab. 7). Atorvastatin je tedy zatím jediný statin, u kterého je prokázáno snížení rizika recidivy ischemické CMP u nemocných v sekundární prevenci CMP. iCMP nebo TIA u pacienta se zvýšeným LDL‑C je proto indikací k časnému zahájení léčby atorvastatinem.

• e) Metaanalýzy statinových studií a riziko CMP

Metaanalýza 26 studií (přes 90 000 pacientů) prokázala, že léčba statiny snižuje relativní riziko CMP průměrně o 21%, absolutní riziko o 0,9% [17]. Přitom pokles smrtelných CMP (údaje z 15 studií) nebyl statisticky významný, počet hemoragických CMP se ale nezvýšil (údaje z 12 studií). Desetiprocentní snížení LDL‑C bylo spojeno se snížením relativního rizika CMP o 15,6% a tloušťky intimy-medie karotid o 0,73%.

5. Ezetimib a prevence CMP

Tento relativně nový lék, který inhibuje resorpci cholesterolu ve střevě, je používán především v kombinaci se statiny a také zde zatím chybí důkazy pro jeho využití v prevenci CMP. V dosud jediné ukončené intervenční studii s klinickými cíli (studie SEAS, Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis) byli kombinací simvastatinu 40mg a ezetimibu 10mg (oproti placebu) léčeni nemocní s aortální stenózou s primárním cílem ovlivnit progresi aortální stenózy. Sekundárním cílem byly kardiovaskulární příhody včetně iCMP, které však výše uvedenou léčbou nebyly ovlivněny [41]. Na výsledky velkých intervenčních studií s ezetimibem (studie IMPROVE-IT, SHARP) se ale teprve čeká a význam ezetimibu v prevenci CMP tedy zatím nelze definitivně posuzovat.

Závěr

Hypolipidemika mají své místo v primární i v sekundární prevenci iCMP [42]. Riziko iCMP snižují niacin, gemfibrozil a statiny. Výsledky každé intervenční studie však lze s jistotou vztahovat pouze na takovou populaci, která byla do studie zařazena. Bezpečně prokázana jsou proto pouze následující fakta:

A) Riziko první iCMP u osob bez ICHS snižuje:

1. atorvastatin 10mg: a) u mužů nad 40 let věku s hypertenzí, hypercholesterolemií a nejméně třemi rizikovými faktory; b) u nemocných s diabetem mellitem 2. typu nad 40 let věku se zvýšeným LDL‑C a nejméně jedním dalším rizikovým faktorem pro ICHS.
2. rosuvastatin 20mg u mužů nad 50 let a u žen nad 60 let věku ve vysokém riziku KVO s mírně zvýšeným LDL‑C a CRP.

B) Riziko první iCMP u nemocných s ICHS snižují: statiny (u mužů i žen s vyšším než cílovým LDL‑C), gemfibrozil (u mužů se sníženým HDL‑C) a niacin (u mužů po infarktu myokardu). Cílové hodnoty LDL‑C a optimální hodnoty HDL‑C jsou uvedeny v tab. 8 [10].

C) Riziko recidivy iCMP u pacientů bez ICHS snižuje časně zahájená léčba 80mg atorvastatinu.

Léčba hypolipidemiky je tedy velmi účinná prevence iCMP, i když snížení relativního rizika iCMP je při této léčbě menší než při léčbě protidestičkovými léky a antihypertenzivy (tab. 9) [43].

Přijato k recenzi: 9. 7. 2009

Přijato do tisku: 19. 10. 2009

doc. MUDr. Vladimír Soška, CSc.

Oddělení klinické biochemie a II. interní klinika

LF MU a FN u sv. Anny v Brně

Pekařská 53

656 91 Brno

e-mail: vladimir.soska@fnusa.cz