Syndróm Dravetovej s mutáciou v SCN1A géne, genetické aspekty a klinické skúsenosti

SCN1A mutation positive Dravet syndrome, genetic aspects and clinical experiences

Aims:
We present retrospective analysis of the set of 11 patient group with SCN1A gene (sodium voltage-gated channel alpha subunit 1) positive Dravet syndrome (DS). Patients were examined with suspected DS from 2010 to February 2017. The aim of the study was to analyse epidemiological and clinical data and to assess the efficacy of drug therapy and MRI and EEG findings.

Material and methods:
In the study the analysis of medical records of patients with SCN1A mutation positive DS and its statistic evaluation was used. We monitored development of disease, gender, types of epileptic seizures and their association with age of patient, findings on EEG and MRI, drug effect. We also evaluated the neurological and behavioral-mental status of patients.

Results:
In group of 11 patients, there were 7 women (63.6%) and 4 men (36.4%). Average age by manifestation of seizures was 6.5 months. All of the patients have mutation in SCN1A gene. The most frequent seizures were generalized tonic-clonic (81.8%). On the other hand the least occurring seizures were myoclonic seizures – only 2 from 11 (18.2%). Average time from development of symptomatology to correct diagnosis was by 116 months. In patients born before 2010 it was only 19 months.

Conclusion:
DS is from prognostic point of view serious type of epilepsy. Since 2010, 52 samples of DS suspected patients were investigated. Eleven proven causal mutations represent 21% of samples. Early diagnostics of disease and correct management is crucial for further course of disease and has major impact on mental status and predicted prognosis.

Key words:
Dravet syndrome – SCN1A gene – genetic diagnostic – manifestation – pharmacoresistency – antiepileptic drugs

The authors declare they have no potential confl icts of interest concerning drugs, products, or services used in the study

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

Chinese summary - 摘要

SCN1A突变阳性Dravet综合征，遗传方面和临床经验

目的：

我们对一组11例SCN1A基因（钠电压门控通道α亚基1）阳性Dravet综合征（DS）患者进行了回顾性分析。怀疑DS的患者在2010年至2017年2月期间接受检查。该研究的目的是分析流行病学和临床数据，评估药物治疗疗效以及MRI与脑电图检查结果的可靠性。

材料和方法：

在该研究中，使用SCN1A突变阳性DS患者的病历分析和统计学评估。我们监测疾病的发展，性别，癫痫发作的类型与通过EEG和MRI检查发现的患者的年龄以及药物的影响的关系。我们还评估了患者的神经行为和精神状态。

结果：

在一组11名患者中，有7名女性（63.6％）和4名男性（36.4％）。表现为癫痫发作的平均年龄为6.5个月。所有患者都有SCN1A基因突变。最常见的癫痫发作可以概括为强直性阵挛（81.8％）。另一方面，痉挛发作最少的是肌阵挛发作 - 11例中仅有2例（18.2％）发作。从症状发展到确诊的平均时间为116个月。 2010年以前出生的患者只有19个月。

结论：

从预后的角度来看DS是一种严重的癫痫。自2010年以来，共调查了52例疑似DS患者。证实为因果突变的11位患者占样本的21％。疾病的早期诊断和正确的管理对于疾病的进一步发展至关重要，并且可以对精神状态和预后产生重大影响。

关键词：

Dravet综合征 - SCN1A基因 - 遗传诊断 - 表现 - 药物相容性 - 抗癫痫药物

Autoři: K. Česká ¹; Š. Aulická ¹; P. Danhofer ¹; O. Horák ¹; L. Fajkusová ²; S. Pouchlá ²; H. Ošlejšková ¹
Působiště autorů: Klinika dětské neurologie LF MU a FN Brno, Centrum vysoce specializované péče pro farmakorezistentní epilepsie MZ ČR ¹; Centrum molekulární biologie a genové léčby, Interní hemato-onkologická klinika LF MU a FN Brno ²
Vyšlo v časopise: Cesk Slov Neurol N 2018; 81(1): 55-59
Kategorie: Původní práce
prolekare.web.journal.doi_sk: https://doi.org/10.14735/amcsnn201855

Souhrn

Ciele:
Prezentujeme retrospektívnu analýzu súboru 11 pacientov s Dravetovej syndrómom (DS) s preukázanou mutáciou v SCN1A géne (sodium voltage-gated channel alpha subunit 1 – alfa1 podjednotka sodíkového kanálu). Pacienti boli vyšetrení s podozrením na DS od roku 2010 do februára 2017. Cieľom práce bola analýza epidemiologických a klinických nálezov, ako aj hodnotenie efektivity medikamentóznej terapie a nálezov na MR mozgu a EEG.

Materiál a metodika:
Zvolenou metódou bola analýza údajov a nálezov v zdravotníckej dokumentácií pacientov s DS s preukázanou mutáciou v SCN1A géne a jeho následné štatistické zhodnotenie. Sledovali sme rozvoj ochorenia, pohlavie, typy záchvatových prejavov a ich vekovú väzbu, nálezy na EEG a MR, efekt medikamentóznej terapie. Taktiež sme sa venovali hodnoteniu neurologického nálezu a behaviorálne-mentálneho statusu pacientov.

Výsledky:
V súbore 11 pacientov početne prevládajú ženy nad mužmi – 7 žien (63,6 %), 4 muži (36,4 %). Priemerný vek pri manifestácií záchvatov je 6,5 mesiaca. Všetci pacienti majú preukázanú mutáciu v SCN1A géne. Najčastejším typom záchvatov v skupine boli generalizované tonicko-klonické (81,8 %), naopak najmenej sa vyskytujú myoklonické záchvaty (2/ 11; tj. 18,2 %). Priemerný čas od rozvoja symptomatológie k stanoveniu správnej diagnózy bol u pacientov narodených pred rokom 2010 priemerne 116 mesiacov. U pacientov narodených po roku 2010 tento poklesol na 19 mesiacov.

Záver:
Dravetovej syndróm sa radí medzi prognosticky závažné epilepsie. Od roku 2010 sme vyšetrili celkom 52 vzoriek pacientov s podozrením na DS. Preukázaných 11 kauzálnych mutácií predstavuje 21% záchyt. Včasná diagnostika ochorenia a správny management je zásadný pre ďalší priebeh ochorenia a má veľký vplyv na mentálny status pacienta a predpokladanú prognózu.

Kľúčové slová:
Dravetovej syndróm – SCN1A gén – genetická diagnostika – manifestácia – farmakorezistencia – antiepileptická medikácia

Úvod

Dravetovej syndróm sa klinicky manifestuje v priebehu 1. roku života. Podľa doporučení Medzinárodnej ligy proti epilepsii (The International League Against Epilepsy; ILAE) pre klasifikáciu epileptických záchvatov a epilepsií z roku 2017 sa z etiologického hľadiska radí DS medzi epilepsie s genetickým podkladom [1].

Klinickým prejavom sú recidivujúce febrilné protrahované záchvaty, až dĺžky status epilepticus (konvulzívne alebo hemikonvulzívne, stranovo alternujúce). Neskôr dochádza k rozvoju aj iných typov záchvatov (myoklonické záchvaty, atypické absencie, fokálne paroxyzmy). Syndróm Dravetovej vedie postupne k deteriorácií psychomotorického vývoja až k rozvoji mentálnej retardácie rôzneho stupňa [1,2]. Bližšia klinická charakteristika ochorenia, ako aj priebeh ochorenia v detstve a dospelosti je možné ďalej študovať v rôznych literárnych zdrojoch v tuzemskej aj zahraničnej literatúre [1– 4].

Asi 70– 80 % pacientov nesie abnormalitu v géne pre alfa1 podjednotku sodíkového kanálu – SCN1A. Celkom 5 % pacientov má mutáciu v géne pre PCDH19 (gén pre proteín zvaný protokadherín 19), asociácia je preukázaná aj s GABRG2 (gene coding gamma 2 subunit GABA receptor) a génom SCN1B (sodium voltage-gated channel beta subunit 1). Prvé spojenie mutácie SCN1A génu a DS bolo definované v roku 2001 [1].

V článku prezentujeme vlastný súbor 11 pacientov s DS.

Materiál a metodika

V našej práci sme hodnotili súbor 11 pacientov s preukázanou mutáciou v géne SCN1A sledovaných a diagnostikovaných na Klinice dětské neurologie FN Brno v spolupráci s Centrem molekulární biologie a genové terapie Interní hematoonkologické kliniky FN Brno. Od roku 2010, kedy bola diagnostika zavedená, sme vyšetrili celkom 52 vzoriek pacientov s podozrením na DS. Preukázaných 11 kauzálnych mutácií predstavuje 21% záchyt. Percentuálny výsledok záchytnosti ochorenia nedokážeme plausibilne vysvetliť. U dvoch pacientov s fenotypom DS nebola preukázaná kauzálna mutácia v SCN1A géne, a neboli preto zahrnutí do aktuálne hodnoteného súboru. Etiologické došetrovanie u týchto pacientov bolo rozšírené o ďalšie genetické vyšetrovanie (aktuálne gén, GABRG2 a PCDH19 u probanda ženského pohlavia), ktoré neprinieslo pozitívne výsledky. Konkrétne výsledky genetického vyšetrenia a charakteristika súboru v tab. 1.

Metódou hodnotenia bola retrospektívna analýza demografických a klinických údajov dostupných zo zdravotníckej dokumentácie Kliniky dětské neurologie FN Brno.

V súbore pacientov sme zisťovali tieto charakteristiky:

pohlavie
rodinná a osobná anamnéza
vek pri vzniku ochorenia
konkrétny typ záchvatov a vek pacientov pri ich manifestácii
provokácia epileptických paroxysmov
neurologický a behaviorálne-mentálny status pacienta
elektroencefalografické charakteristiky pred rozvojom ochorenia a v jeho priebehu
nálezy na MR mozgu
efektivita medikamentóznej antiepileptickej terapie.

Výsledky

Pacienti v hodnotenej skupine sú narodení od roku 1999 do roku 2015. Vyhodnocovanie klinických údajov a priebehu ochorenia prebiehalo do februára roku 2017. Ďalší klinický priebeh konkrétnych subjektov nie je zahrnutý do predkladaného prehľadu.

Rodinná anamnéza febrilných záchvatov alebo epilepsie je pozitívna u 3 pacientov (27 %). V dvoch prípadoch sa jedná o opakované epizódy febrilných kŕčov. Genetické vyšetrenie bolo u jedného z týchto rodičov negatívne na mutáciu v SCN1A géne a v druhom prípade nebolo v čase prípravy publikácie ošetrujúcim lekárom indikované. V poslednom prípade došlo k rozvoju záchvatových prejavov zodpovedajúcich fenotypu DS. Etiologické potvrdenie, resp. vyvrátenie diagnózy u tohto rodiča nie je možné zo sociálnych dôvodov (dieťa v starostlivosti náhradného rodiča, bez kontaktu s biologickou matkou). U 3 pacientov (27 %) boli prítomne prenatálne a perinatálne riziká – prematurita, intenzívna antiepileptická terapia matky počas gravidity.

Manifestácia klinickej symptomatológie v súbore je od veku 116 mesiacov. Priemerne vo veku 6,5 mesiaca. Najčastejším typom paroxyzmu v úvode boli febrilné hemikonvulzívne záchvaty (rozvoj priemerne vo veku 6,5 mesiaca; u 6 pacientov, tj. 54,5 %). Vo veku 3– 9 mesiacov (priemer 6 mesiacov; u 8 pacientov) sa manifestujú prolongované záchvatové prejavy (trvajúce viac ako 10 minút). V priemernom veku 7,4 mesiaca sa rozvinul u našich pacientov ďalší typ záchvatov, a to generalizované tonicko-klonické, resp. klonické záchvaty. Tieto boli pozorované u 9 pacientov (81,2 %). Manifestácia status epilepticus bola priemerne v 17 mesiacoch (7; 63,6 %). U 100 % pacientov sa jednalo o konvulzívne epileptické staty. Myoklonické záchvaty sa rozvinuli u 2 pacientov (18,2 %), priemerne vo veku 32,5 mesiaca. Len u 4 pacientov sme zaznamenali výskyt atypických absencií, a to v priemernom veku 36 mesiacov. Pri 9 pacientoch (81,2 %) bola anamnesticky jasná provokácia záchvatov. U 7 (63,6 %) išlo o zvýšenú telesnú teplotu, u 1 (9,1 %) o teplú vodu (externá expozícia pri kúpeli a saune) a časovú súvislosť s očkovaním a následnými subfebríliami. U 2 pacientov (18,2 %) jasná provokácia po retrospektívnej analýze anamnézy preukázaná nebola.

V objektívnom neurologickom náleze dominujú predovšetkým poruchy tonusu v zmysle centrálnej hypotónie, a to u 5 pacientov (45,5 %), mikrocefália u 2 (18,2 %), ataxia, neistá chôdza, motorická dyspraxia u 2 pacientov (18,2 %). Len u jednej pacientky je pozitívny ložiskový neurologický nález v zmysle hemiparézy (9,1 %). Pri hodnotení behaviorálne-mentálnych schopností sa v našom súbore vyskytujú známky Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD), a to u 4 subjektov (36,4 %), zníženie intelektu rôznej miery u 7 (63,6 %), dyslália u 5 (45,5 %). Vo väčšine prípadov rozvoj neurologickej symptomatológie a kognitívnej deteriorácie pozorujeme až v batolivom období. Známky poruchy autistického spektra sa vyvinuli v priebehu ochorenia u 2 pacientov (18,2 %) a boli zaznamenané po 3. roku života.

Pri vyhodnocované EEG sme dospeli k záverom, že len 2 pacienti (18,2 %) mali iniciálne abnormitu v EEG. V priebehu ochorenia došlo k záchytu abnormít na EEG u väčšiny pacientov – 8 (72,7 %). U 7 bola zachytená abnormita v základnej aktivite, u 5 pacientov sme zaznamenali výskyt hrotov. Komplexy hrot-vlna boli zachytené len v izolovanom prípade.

Abnormity na MR mozgu boli zaznamenané u 6 pacientov (54,5 %). Tieto boli charakteru meziotemporálnej sklerózy (záchyt vo veku 15 rokov), miernej atrofie mozgu (záchyt už v kojeneckom veku), ľahkej redukcie objemu mozočku, rozšírenia vonkajších likvorových priestorov (záchyt v predškolskom veku), cisterna magna permagna, u jednej pacientky jednostranná periventrikulárna leukomalácia (PVL). Záchyt posledných dvoch nálezov na MR bol zaznamenaný v skorom kojeneckom období.

Priemerný počet použitých antiepileptík (AEDs) (v našom súbore je 6. Ako efektívne, resp. parciálne efektívne boli vyhodnotené nasledujúce: valproát u 6 z 8 pacientov (75 %), topiramát u 6/ 7 (85,7 %), klobazam u 5/ 6 (83,3 %), clonazepam bol použitý u 5 pacientov a u 100 % mal parciálny efekt. Levetiracetam u 3/ 7 (42,8 %), zonisamid u 3 (100 %). Vigabatrin a primidon boli použité len izolovane a bez efektu na záchvaty. Stiripentol ako add-on terapia do kombinácie valproát + klobazam bol použitý s parciálnym efektom u 8 pacientov. Lamotrigin bol použitý u 4 pacientov a u 100 % z nich viedol k zhoršeniu početnosti záchvatov. Fenobarbital v per os forme zhoršil záchvaty čo do početnosti u 1/ 3 pacientov (33,3 %).

Stiripentol ako „orphan drug“ (liek-sirota – liek určený pre liečbu vzácnych ochorení) bol použitý celkom u 8 pacientov. Priemerný vek pri jeho nasadení u pacientov na klinice dětské neurologie bol 3 roky a 9 mesiacov. Viditeľný efekt stiripentolu je pozorovaný predovšetkým pri redukcii počtu epileptických statov. V sledovanom súbore sa jednalo o 100% redukciu (počet epileptických statov u pacientov medikujúcich stiripentol pred jeho nasadením bol 20, po nasadení 0). Taktiež táto liečba dosahuje výrazné zníženie počtu prolongovaných záchvatov. Celkový počet prolongovaných záchvatov bol pred zavedením tejto liečby 26, po zavedení len 5, tj. došlo k poklesu ich výskytu o 80,8 %. Stiripentol vo zvolenej kombinácií AEDs však nedosiahol valné zníženie počtu kratších epileptických záchvatov. Nežiadúce účinky boli pozorované u polovice pacientov, s rôznou mierou závažnosti. U 25 % sa jednalo o agresívne správanie, v rovnakej miere pozorujeme poruchy spánku (insomnia/ hypersomnia). Celkom 12,5 % pacientov trpelo únavou a známkami hyperaktivity. Nežiadúce účinky pre svoju závažnosť priamo viedli k vysadeniu stiripentolu len u jednej pacientky (predovšetkým sa jednalo o výraznú agresivitu, koproláliu, závažné poruchy spánku). U ďalšej pacientky došlo k úprave dávkovania, s klinickým efektom, bez nutnosti vysadenia. Podrobne sú spracované výsledky uvedené v tab. 2– 5.

Diskusia

V hodnotenom súbore pozorujeme miernu štatistickú prevahu výskytu DS u žien – 7 žien (63,6 %), 4 muži (36,4 %). Gendrové rozdelenie podľa svetovej literatúry sa pohybuje v pomere 1 : 2 (žena : muž) [1,2]. Nekorešpondujúce rozdelenie na základe pohlavia prisudzujeme malému počtu pacientov v sledovanom súbore.

Manifestácia ochorenia bola v sledovanom súbore v priemere 6,5 mesiaca (od 1. mesiaca po 16. mesiac). Najčastejších typom záchvatov v dobe manifestácie ochorenia sú prolongované záchvaty trvajúce viac ako 10 minút (8; tj. 72,7 %). V porovnaní s údajmi z veľkých multicentrických štúdií oba údaje korelujú (Brunklaus et al uvádzajú rozvoj prvého záchvatu okolo 6. mesiaca a výskyt prolongovaných záchvatov okolo 7. mesiaca) [5,6]. Hemikonvulzívne záchvaty sa v našom súbore vyskytujú u 6, tj. 54,5 %, s priemerným rozvojom vo veku 6,5 mesiaca. Identické výsledky uvádzajú aj Brunklaus et al (72 % pacientov rozvinie hemikonvulzívne záchvaty vo veku okolo 7 mesiacov). Badateľný rozdiel v porovnaní s multicentrickými štúdiami je viditeľný v počte pacientov s myoklonickými záchvatmi a manifestácií atypických absencií. Brunklaus et al pozorujú výskyt myoklonií u 69 % pacientov a atypických absencií u 51 % subjektov [5]. V našom súbore hovoríme o 18,2 % a 36,4 %. Rozdiel v údajoch v porovnaní s publikovanými údajmi súvisí pravdepodobne s počtom pacientov v našom súbore. Významný je aj fakt, že myoklonické záchvaty sa často objavujú až po niekoľkých rokoch od klinickej manifestácie ochorenia, alebo sa vyskytovať vôbec nemusia [7].

Analýza vybraných klinických parametrov ukazuje, že väčšina záchvatov je provokovaná zvýšenou telesnou teplotou, a to u 7 (63,6 % pacientov). V práci Bayat et al sa febrílie ukazujú ako provokačný faktor u 30 % pacientov. Najčastejším provokačným faktorom v spomínanej práci bolo vyhodnotené očkovanie (40 % pacientov) [6]. V našom súbore bolo očkovanie v časovej súvislosti s rozvojom symptomatológie príčinou len u 1 pacienta (9,1 %).

Pri hodnotení neurologického nálezu sme preukázali manifestáciu neurologickej symptomatológie až po 3. roku života. Najčastejšie sme diagnostikovali centrálny hypotonický syndróm (5; čo predstavuje 45,5 %). Ataxiu sme zaznamenali u 2 subjektov (18,2 %). Percentuálne zastúpenie je v zhode s údajmi zo svetovej literatúry [5,6]. Známky autistického spektra sme zaznamenali u 2 (18,2 %). V porovnaní s prácou Brunklausa et al je tento údaj výrazne nižší (46 %). Prevalencia autizmu u pacientov s DS sa v rôznych prácach líši (Bayat et al uvádzajú len 12% prevalenciu autizmu) [5,6]. Predpokladáme niekoľko príčin nižšieho zastúpenia porúch autistického spektra v našom súbore. Významne sa podieľa nízky počet pacientov v súbore, ale aj relatívne väčší podiel pacientov mladších ako 3 roky. Porucha aktivity a pozornosti sa v našom súbore vyskytuje u 4 pacientov (36,4 %). Tento údaj korešponduje s nálezmi z multicentrických štúdií [5,6]. U jedného pacienta (9,1 %) v neurologickom náleze dominuje centrálna hemiparéza na podklade PVL. Ložiskový neurologický nález je netypický pre pacientov s DS. Toto súvisí so závažnými perinatálnymi komplikáciami a ovplyvňuje fenotyp.

Abnormity na MR mozgu boli identifikované u 6 pacientov (54,5 %). Tento údaj je podstatne vyšší ako v práci Brunklausa et al a nedokážeme ho plauzibilne interpretovať. Brunklaus et al zaznamenali v EEG fotosenzitivitu u 33 % pacientov [5]. V našom súbore sme nezaznamenali zmeny v EEG pri fotostimulácií u žiadneho z pacientov.

V terapii DS sa ukázali ako parciálne efektívne valproát, topiramát, klobazam, klonazepam, stiripentol, levetiracetam, zonisamid. Ako nevhodné sa v našom súbore preukázalo použitie lamotriginu a fenobarbitalu. Viedlo k zhoršeniu frekvencie záchvatových prejavov, a to predovšetkým pri použití lamotriginu (100 % pacientov). Fenobarbital bol použitý celkom u 4 pacientov. Traja pacienti medikovali fenobarbital v rámci dlhodobej medikácie. Pri 1 pacientovi bol použitý ako liečba epileptického statu. V perorálnej forme viedol k zhoršeniu záchvatov len u 1 pacienta (33,3 %), v intravenóznej forme nedošlo k zastaveniu epileptického statu. Vigabatrín a primidon neovplyvnili záchvatové prejavy žiadnym spôsobom.

Lamotrigín, karbamazepín, fenytoín sú nevhodné pri terapií DS. Ďalej je kontraindikované použitie vigabatrínu a neodporúčajú sa vysoké dávky fenobarbitalu [1,5,6]. Blokátory sodíkových kanálov, ako aj ďalšie neodporúčané AEDs boli použité vo všetkých prípadoch pred znalosťou diagnózy.

Štúdia autorov z Japonska popisuje 10% úmrtnosť pacientov s DS [8]. V našom súbore neevidujeme žiadne úmrtie. Vedúcim dôvodom úmrtia u DS je náhla smrť u epileptikov (sudden unexpected death in epilepsy; SUDEP). Nasledujú úmrtie pri epileptickom statuse, úmrtie pri nehode [9]. Etiologická súvislosť vyššieho percenta SUDEP u pacientov s DS súvisí s mutáciami v génoch pre sodíkové kanály. Princípom je patologická regulácia v sinoatriálnom uzle autonómnym nervovým systémom (prevaha sympatika nad parasympatikom), čo následne môže viesť k život ohrozujúcim srdcovým arytmiám [10].

Ďalším parametrom, ktorý sme v našom súbore hodnotili, bol priemerný čas od rozvoja klinickej symptomatológie k stanoveniu diagnózy. Pacienti narodení pred rokom 2010 priemerne dospeli k správnej diagnóze až po 116 mesiacoch trvania ochorenia. U pacientov narodených po roku 2010 je to priemerne 19 mesiacov, čo predstavuje významné skrátenie doby trvania diagnostického procesu. Diagnostika mutácie v SCN1A géne je dostupná od roku 2010. Retrospektívne vyhľadávanie vhodných kandidátov je náročné a na túto eventualitu sa v mnohých prípadoch nemyslí. Diagnostika DS je aktuálne bežne dostupná, čo umožňuje urýchliť diagnostický proces a zvýšiť záchyt pacientov v skoršom veku.

Analyzovaný súbor pacientov má v 100 % prípadov preukázanú mutáciu v géne pre SCN1A. V súčasnej dobe je identifikovaných viac ako 600 mutácií asociovaných s DS a tieto sú náhodne distribuované v priebehu celého SCN1A génu. Mutácie génov pre iónové kanály hrajú významnú úlohu v etiopatogenéze, preto hovoríme o kanálopatiách [11–13].

V prípade, že sa mutácia v danom géne nepreukáže a naďalej trvá podozrenie na DS, je potrebné rozšíriť genetickú diagnostiku. Mutácia PCDH19 (chromozóm Xq22) bola objavená u jednotky epilepsia a mentálna retardácia viazaná na ženy (EFMR). EFMR je X- viazaná choroba. Klinická manifestácia je u heterozygotných pacientok. Hemizygotní muži sú nepostihnutí. Mutácia tohto génu pri DS je len v 5 %. Dôležité je pozorovanie častej familiárnej väzby [12]. Klinicky priebeh je miernejší v porovnaní s DS spôsobeným mutáciou v SCN1A géne. Začína v neskoršom veku – medián 9,5 mesiacov, myoklonické záchvaty a status epilepticus sú zriedkavé. Psychomotorická retardácia je u 45 % pacientov len ľahkého stupňa a častý je výskyt autistických rysov. U malého počtu pacientov s DS bola identifikovaná mutácia v géne pre gama2 podjednotku GABAa receptoru – GABRG2 [1,2].

Záver

DS sa radí medzi epilepsie s genetickým podkladom. Na diagnózu je nutné pomýšľať v prípade výskytu opakovaných, prolongovaných febrilných záchvatov. Genetické testovanie prináša pre pacienta množstvo benefitov. Predovšetkým sa jedná o výber vhodného a nevhodného antiepileptika, odbremenenie od zbytočných testov a procedúr, predpoklad prognózy. Nesporný význam je aj v správnom managemente pacienta a zabezpečenie komplexného multioborového prístupu vrátane zaradenia pravidelných kardiologických kontrol [14], logopédie, rehabilitácie a podobne. Svoj význam má genetické testovanie aj na prenatálnej úrovni v rámci in vitro fertilizácie [13]. Cieľom liečby DS je zníženie frekvencie záchvatov a záchvatmi indukovaných zranení, limitácia rozvoja mentálneho defektu, psychosociálnych problémov, zníženie rizika SUDEP [14,15].

Dané fakty sme potvrdili aj v našom súbore. U pacientov zo sledovaného súboru narodených pred rokom 2010 je celkový vývoj ochorenia menej priaznivý a má výrazný dopad na mentálny status, náročnosť ošetrovateľskej starostlivosti a budúceho života pacienta a rodiny.

Tento projekt bol podporený grantem LF MU ROZV/ 25/ LF/ 2017.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Prijaté k recenzii: 13. 7. 2017

Prijaté do tlače: 15. 11. 2017

MUDr. Katarína Česká

Klinika dětské neurologie LF MU a FN Brno, Centrum vysoce specializované péče pro farmakorezistentní epilepsie MZ ČR

Černopolní 9

613 00 Brno

e-mail: ceska.katarina@fnbrno.cz

Zdroje

1. Danhofer P, Horák O, Fajkusová L et al. Syndrom Dravetové: těžká myoklonická epilepsie v časném dětství – kazuistiky. Cesk Slov Neurol N 2014; 77/ 110(2): 243– 246.

2. Danhofer P, Horák O, Fajkusová L et al. Syndrom Dravetové: těžká myoklonická epilepsie v časném dětství. Neurol praxi 2015; 16(1): 38– 40.

3. Aulická S, Horák O, Brunová K et al. Syndrom Dravetové v pediatrické praxi. Pediatr praxi 2017; 18(2): 100– 102.

4. Danhofer P, Brunová K, Ošlejšková H. Syndrom Dravetové (těžká infantilní myoklonická epilepsie): charakteristiky onemocnění v dospělém věku. Neurol praxi 2017; 18(2): 113– 116.

5. Brunklaus A, Ellis R, Reavey E et al. Prognostic, clinical and demographic features in SCN1A utation – positive Dravet syndrome. Brain 2012; 135(Pt 8): 2329– 2336. doi: 10.1093/ brain/ aws151.

6. Bayat A, Hjalgrim H, Moller R. The incidence of SCN1A-related Dravet syndrome in Denmark is 1:22 000: a population-based study from 2004 to 2009. Epilepsia 2015; 56(4): e36– e39. doi: 10.1111/ epi.12927.

7. Panayiotopoulos CP. A clinical guide to Epileptic syndromes and their treatment. 2nd ed. London: Springer Healthcare Ltd 2002: 283– 287.

8. Sillanpää M, Shinnar S. Long-term mortality in childhood – onset epilepsy. N Eng J Med 2010; 363(26): 2522– 2529. doi: 10.1056/ NEJMoa0911610.

9. Shmuely S, Sisodiya SM, Gunning WB et al. Mortality in Dravet syndrome: a review. Epilepsy Behav 2016; 64(Pt A): 69– 74. doi: 10.1016/ j.yebeh.2016.09.007.

10. Delogu AB, Spinelli A, Battaglia D et al. Electrical and autonomic cardiac function in patients with Dravet syndrome. Epilepsia 2011; 52 (Suppl 2): 55– 58. doi: 10.1111/ j.1528-1167.2011.03003.x.

11. Brunklaus A, Zuberi SM. Dravet syndrom – from epileptic encephalopathy to channelopathy. Epilepsia 2014; 55(7): 979– 984. doi: 10.1111/ epi.12652.

12. Meisler MH, Kearney JA. Sodium channel mutations in epilepsy and other neurological disorders. J Clin Invest 2005; 115(8): 2010– 2017. doi: 10.1172/ JCI25466.

13. Yu FH, Catterall WA. Overview of the voltage-gated channel family. Genome Biol 2003; 4(3): 207.

14. Bagnall RD, Crompton DE, Semsarian CH. Genetic basis of sudden unexpected death in epilepsy. Front J Neurol 2017; 8: 348. doi:10.3389/ fneur.2017.00348.

15. Wirrell EC. Treatment of Dravet syndrome. Can J Neurol Sci 2016; 43 (Suppl 3): 13– 18. doi: 10.1017/ cjn.2016. 249.