Retrospektivní autoevaluace výsledků operací intrinsických mozkových nádorů – konsekutivní kohorta 270 operací v rámci jednoho neurochirurgického centra NOS ČOS (Neuroonkologické sekce České onkologické společnosti) z let 2015–2017

Při mediánu sledování 22 měsíců byl medián celkového přežití (median overall
survival; mOS) souboru pacientů s GBM 8,8 měsíce (95% CI 2,2–13,4 měsíce). Odhad jednoletého celkového přežití u pacientů s GBM byl 44 %, dvouletého celkového přežití 16 %. Pacienti schopní léčby Stuppovým režimem měli signifikantně delší celkové přežití než pacienti, kteří tuto léčbu neabsolvovali (mOS 22,6 vs. 4,3 měsíce, p < 0,001). Signifikantní rozdíl byl také při srovnání celkového přežití dle rozsahu operace (mOS 12,4 měsíce po resekci vs. 4 měsíce po bio­psii, p < 0,001). Mladší pacienti (≤ 60 let) měli signifikantně delší celkové přežití (mOS 19,4 vs. 5,1 měsíce, p < 0,001). Čas do zahájení radioterapie neměl v našem souboru vliv na celkové přežití. V podskupině pacientů léčených dle Stuppova režimu (medián doby do zahájení radioterapie 45 dnů) bylo celkové přežití srovnatelné u pacientů s delší dobou do zahájení (> 45 dnů; mOS 22,6 měsíců, 95% CI 16,9–28,3) a u pacientů s kratší dobou
(≤ 45 dnů; mOS 23,4 měsíců, 95% CI 11,1–35,7; p = 0,37). Kaplan-Meierovy křivky odhadu přežití těchto analýz pacientů s GBM jsou prezentovány v obr. 5.

Po všech operacích pro HGG (155 pacientů vč. operacích recidiv) byl pacient klinicky a graficky sledován na neurochirurgické ambulanci v 63 % případů, v ostatních případech se již pacient po operaci ke kontrole nikdy nedostavil.

Diskuze

V této retrospektivní analýze konsekutivní série 270 operací intrinsických mozkových nádorů operovaných na jednom pracovišti jsme pozorovali těžkou pooperační morbiditu pouze u 6,7 % pacientů a mortalitu 1 %, což jsou údaje srovnatelné s analýzami jiných velkých souborů pacientů [13–15]. Ani v jediném případě se nejednalo o pacienta operovaného pro LGG. Zvláště v této skupině pacientů s relativně dobrou prognózou je nutné klást důraz na bezpečnost prováděného operačního výkonu s cílem minimalizace rizika neurologického deficitu po operaci. Prezentovaná analýza hodnocení vlastních výsledků se zaměřením na nežádoucí účinky neurochirurgického výkonu poskytuje cennou zpětnou vazbu a umožňuje identifikaci event. systematických nedostatků v komplexní neurochirurgické léčbě nejen u onkologických pacientů. Za důležitou součást tohoto komplexního přístupu považujeme také nutnost organizačního zajištění následné onkologické terapie u nově dia­gnostikovaných pacientů s GBM, kteří tvoří zdaleka nejpočetnější skupinu operovaných pacientů (51,5 % ze všech operací v našem souboru). Rovněž v případě operací mozkových metastáz je nutná brzká reference na radioterapeutické pracoviště vzhledem k nově etablované cílené stereotaktické radioterapii na oblast poresekčního lůžka, která je v současné době po metastazektomii preferována v porovnání s celomozkovým ozářením [16,17].

Průměrnou dobu 46 dní do zahájení po­-
ope­rační radioterapie nově dia­gnos­tiko­vaných GBM nelze v této prezentované autoevaluaci považovat za optimální a identifikace této doby představuje konkrétní příklad významu rigorózních systematických autoevaluačních procesů na každém pracovišti. K zajištění a udržení benefitu dobře provedeného operačního výkonu je tak nutné na našem pracovišti optimalizovat referování pacientů k následné léčbě onkologické. Možností může být také využití současných video-telekonferenčních technologií, resp. rozvíjející se oblasti telemedicíny již úspěšně testované v pediatrické neuro­onkologii [18,19]. Nicméně otázka optimální doby do zahájení pooperační radioterapie GBM je dále kontroverzní, neboť v odborné literatuře nalézáme protichůdná doporučení. Ani v našem souboru pacientů léčených dle Stuppova režimu nebyl rozdíl v celkovém přežití při dichotomickém rozdělení pacientů dle mediánové hodnoty doby do zahájení radioterapie (45 dní) – mOS 22,6 vs. 23,4 měsíců. Např. Do et al na retrospektivní studii 182 pacientů s GBM ukázali, že riziko úmrtí se zvyšovalo během kaž­dého dne čekání na onkologickou léčbu o 2 % [20]. Novozélanďané Irwin et al shodně u 172 pacientů popisují 8,9% riziko úmrtí zvyšující se každým týdnem zpoždění radioterapie [21]. Nicméně je nutné vzít v potaz bias daná postponováním radioterapie u pacientů s pooperačními komplikacemi či u těch ve špatném stavu, což mohlo způsobit horší léčebné výsledky v této podskupině pacientů s pooperačními komplikacemi vedoucími k oddálení startu adjuvantní onkologické léčby. Na druhou stranu jiné práce, např. Blumethalova analýza 2 855 pacientů s GBM [22], neprokázaly horší dobu přežití, pokud byla radioterapie zahájena za 6 týdnů po histologické verifikaci nádoru. Naopak nejkratší interval (< 2 týdny) oproti nejdelšímu (> 4 týdny) vykazoval zhoršení výsledků, což může být vysvětleno např. tím, že přetrvávající hypoxie v edému může zmenšovat radiosenzitivitu nádorových buněk, nebo tím, že dochází k suboptimálnímu zacílení ozařovaného objemu tkáně při nedostatečně kolabované postresekční dutině (případně při následných posunech mozkové tkáně při resorbci, event. pooperačního pneumocefalu) [22]. Horší léčebné výsledky při brzkém zahájení radioterapie mohly být také dány selekčním bias pacientů po pouhé bio­psii (tedy v prognosticky špatné skupině), kdy je obecná snaha ozářit tyto pacienty co nejdříve, tzv. přednostně. V naší podskupině 18 pacientů po bio­psii GBM byl medián doby do zahájení radioterapie 37 dní, což je méně než medián 47 dní u pacientů po resekčním výkonu (malý počet pacientů s bio­psií znemožňuje validní statistické vyjádření signifikance tohoto rozdílu). Soubor zahrnující standardní terapii temozolomidem publikovali Sun et al [23] v retrospektivní studii celkové skupiny 218 pacientů s GBM, u které prodleva až více než 42 dní byla negativním faktorem pro celkové přežití pacienta. Celkem 42 dní je obvykle také maximální možná doba zahájení adjuvantní terapie v prospektivních klinických hodnoceních nových léčiv u GBM. Zmiňovaná bias redukovali ve své retrospektivní multicentrické studii Louvel et al [24], kde byli všichni analyzovaní pacienti (léčení v letech 2005–2011) po radikální nebo parciální resekci a podstoupili plnou onkologickou léčbu dle Stuppova protokolu [12]. Medián celkového přežití byl 19,7 měsíce při mediánu přežití bez progrese 10,3 měsíce. Medián doby do zahájení konkomitantní chemoradioterapie 1,5 měsíce (75% kvartil dokonce 2,2 měsíce) nebyl významný v univariantní ani multivariantní analýze faktorů ovlivňujících parametry přežití. Tento výsledek byl potvrzen i v obou skupinách pacientů léčených/ neléčených lokálními carmustinovými tabletami, tak i v obou skupinách rozdílné radikality výkonu.

Nicméně v případě vysokostupňových gliomů se jednoznačně jedná o bio­logicky výrazně agresivní onemocnění a adjuvantní léčba by neměla být zbytečně oddalována. V pooperační péči tak nelze opomíjet ani lokální problém ve formě likvorového podkožního depa, které může rekonvalescenci prodloužit i zkomplikovat, pokud si vynutí revizi či dojde k sekundárnímu infikování depa či vznikne meningitida cestou lumbální drenáže. I při nekomplikovaném průběhu je vznik depa pro pacienta nepříjemný nebo může prodloužit dobu hospitalizace. Dle analýzy národní americké databáze však nemusí být délka hospitalizace nutně parametrem poukazujícím na kvalitu daného pracoviště. Dasenbrock et al [13] provedli analýzu 11 510 pacientů, u nichž byla střední doba hospitalizace 4 dny (rozsah středního kvartálu 3–8 dní) a z nichž 27,7 % (3 185 pacientů) bylo hospitalizováno déle než 8 dní. Ovšem nezávislými faktory, které predikovaly prodlouženou dobu hospitaliazce, byly věk > 70 let, příslušnost k afroamerickému a hispánskému etniku, hodnota skóre American Society of Anesthesiologists > a = 3, částečná nebo úplná funkční závislost, inzulin-dependentní diabetes mellitus, hematologické komorbidity (např. předoperační antikoagulační léčba) a předoperační hypoalbuminemie. Tyto tzv. péčí neovlivnitelné faktory představovaly 22% variabilitu doby hospitalizace, zatímco pooperační komplikace (např. plicní embolizace, pneumonie a infekce močového traktu) se na této podílely pouze 7 %. Tento závěr nekoreluje s předchozími analýzami kardiochirurgických a jiných oborů, kde výrazné prodloužení doby hospitalizace přicházelo na vrub pooperačním komplikacím [25–27]. Ve své práci Dasenbrock et al [13] dokonce navrhují předoperační 10stupňové skórování pravděpodobnosti prodloužené hospitalizace po operativě mozkových nádorů, a to zejména vzhledem k tlaku na minimalizaci doby pobytu v nemocnici ze strany poskytovatelů a plátců zdravotní péče v USA. Retrospektivní skórování našich pacientů dle této škály bude předmětem plánované sekundární analýzy, vč. univariační a multivariační analýzy faktorů ovlivňujících délku hospitalizace, resp. četnost pooperačních komplikací s možností modifikace 10stupňového skorování se zohledněním lokálních podmínek v ČR.

Mortalita souboru v naší nemocnici činila 1 %, což je prakticky identické s dalším hodnocením stejného autora [28], které posuzuje znovupřijetí pacienta k rehospitalizaci v rámci pooperačních komplikací v souboru 9 656 pacientů po operaci mozkového nádoru. Slabinou naší práce danou absencí centrálního registru je nemožnost hodnocení event. 30denní mortality po překladu pacienta, která dle práce citovaného autora může být relativně vysoká – dosahovala 69,7 % (n = 223) oproti mortalitě během iniciální hospitalizace: 30,3 % (n = 97), tzn. 1 % stejně jako v našem souboru. Každopádně opakovaný příjem pacienta na primární pracoviště, stejně jako v případě doby hospitalizace, byl dán spíše vstupními charakteristikami pacientů a není v této publikaci doporučen jako hodnotící kritérium posuzování kvality péče.

Práce Bergerovy skupiny [14] opírající se o velký soubor 62 514 pacientů operovaných s maligním gliomem během 10 let v USA (2000–2009) si klade za cíl hodnotit výsledky operací ve vztahu k „zatížení“ (case-load) dané nemocnice či neurochirurga. Mortalita ve stejné nemocnici, kde proběhla operace, dosahuje v průměru 2,6 %, po bio­psii 1,9 %, po resekci 5 %. Přímo domů je po operaci směrováno 74,5 % pacientů, celková míra komplikací je 19,8 %, neurologických 14,9 %. V porovnání s naším souborem je také naprosto odlišné proporcionální zastoupení typů jednotlivých výkonů; jehlová bio­psie 56,2 %, otevřená bio­psie, event. parciální resekce 23,6 %, resekce 12,5 %, lobektomie 7,7 %. Práce nehodnotí ani nekomentuje z našeho pohledu velice vysokou frekvenci jehlových bio­psií, dle našich dat je šance pacienta na dokončení radioterapie po bio­psii HGG výrazně nižší než po resekčním výkonu (v našem souboru 60 vs. 28 %). Ve srovnání s těmito daty stojí za vyzdvihnutí dosavadní úroveň péče o neuroonkologické pacienty v ČR. Rovněž celkové přežití v naší kohortě pacientů léčených Stuppovým režimem je srovnatelné s literárními údaji. Nejaktuálnější data pro srovnání jsou léčebné výsledky kontrolního ramene studie EF-14, publikované v prosinci 2017 (studie fáze III hodnotící efekt léčby nově dia­gnostikovaných GBM pomocí systému Optune [Novocure, St. Helier, Jersey , Velká Británie]) [29]. Medián celkového přežití pacientů z kontrolního ramene (Stuppův režim bez Optune) byl 19,7 měsíců od stanovení dia­gnózy [29], což je rozmezí 95% CI odhadu mediánu celkového přežití našich pacientů léčených Stuppovým režimem (95% CI 19,2–26,0 měsíce). Medián celkového přežití v našem souboru (22,6 měsíce) je dokonce nad 95% CI ze zmiňované aktuální studie EF-14 (95% CI kontrolního ramene 17,7–22,1 měsíce [29]), do které byli dokonce randomizováni pouze pacienti bez brzké progrese po ukončení chemoradioterapie, kteří jsou ale zahrnuti do našeho neselektovaného souboru pacientů.

Závěr

Autoevaluace vlastních výsledků je nedílnou součástí komplexní neurochirurgické péče. V našem souboru jsme pozorovali celkově nízkou pooperační morbiditu srovnatelnou s literálními údaji. Léčebné výsledky HGG jsou srovnatelné s aktuálními reporty celkového přežití GBM. Potvrdili jsme známé pozitivní prognostické faktory přežití pacientů s GBM, jako jsou léčba Stuppovým režimem (medián celkového přežití 22,6 měsíce), rozsah operace nebo věk v době dia­gnózy. Doba do zahájení radioterapie po operaci GBM neměla v našem souboru vliv na celkové přežítí. Poukazujeme na dobrou úroveň domácí neuroonkologie, která však nesmí klesat z důvodů osobního, společenského a ekonomického profitu jednotlivých poskytovatelů zdravotní péče. Tato dosavadní úroveň je dle našeho názoru z velké části dána entuziazmem a snahou poskytnout maximum péče danému pacientovi lékařem neuroonkologického týmu. Aby nedocházelo k tříštění této péče, odkládání a nesystematičnosti onkologické léčby, je dle našeho názoru nutná těsná lokální provázanost všech složek daného centra v rámci daného regionu.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

MUDr. Robert Bartoš, Ph.D.

Neurochirurgická klinika UJEP a Masarykova nemocnice, KZ a.s.

Sociální péče 3316/12A

400 11 Ústí nad Labem

e-mail: robert.bartos@kzcr.eu

Přijato k recenzi: 6. 3. 2019

Přijato do tisku: 3. 6. 2019