Hodnocení významu klinicko-patologických prognostických faktorů u nádorů močového měchýře neinfiltrujících svalovinu

Súhrn

Cíl:
Cílem práce je ověřit význam jednotlivých vybraných prognostických faktorů na vlastním souboru pacientů s TaT1 tumory močového měchýře.

Metoda:
Do studie bylo zařazeno 178 mužů a 68 žen, průměrný věk 66,8 let (18–90 let). Pacienti byli rozděleni do skupin podle stupně nádorové invaze, míry histopatologické diferenciace, mnohočetnosti a dle přítomnosti carcinoma in situ (CIS). U jednotlivých skupin jsme hodnotili riziko recidivy a progrese.

Výsledky:
Tumor T1 byl přítomen u 98 (33 %) pacientů, Ta u 119 (48 %) pacientů. Tumor G1 byl přítomen u 80 (33 %), G2 u 105 (43 %) a G3 u 42 (17 %) pacientů. Ve 107 (43 %) případech se jednalo o mnohočetný tumor, ve 139 (57 %) o solitární tumor. Přítomnost CIS patolog popsal u šesti (2 %) pacientů. Jako signifikantní prognostický faktor střední doby do recidivy se ukázala nádorová diferenciace (p = 0,0464) a mnohočetnost tumoru (p = 0,0459). Signifikantním rizikovým faktorem progrese jsme prokázali hloubku nádorové invaze (p = 0,001) a buněčná diferenciace (p = 0,001).

Závěry:
Na základě hodnocení klinicko-patologických prognostických faktorů můžeme pacienty s TaT1 tumory močového měchýře zařadit do jednotlivých prognostických skupin, které se liší ve sledování i léčbě. Výsledky naší studie odpovídají údajům uváděným ostatními autory.

Klíčová slova:
močový měchýř, prognostické faktory, progrese, recidiva, uroteliální nádory.

Úvod

Uroteliální nádory močového měchýře jsou častým onemocněním. Podle NOR ČR (1) se jedná o šesté nejčastější maligní onemocnění u mužů a třinácté u žen. Jeho incidence u nás, podobně jako v ostatních vyspělých zemích, trvale vzrůstá. Podle histologického typu dělíme nádory močového měchýře na uroteliální (přes 90 %), dále epidermoidní karcinomy (6–7 %) a adenokarcinomy (do 2 %). Ostatní typy, jako např. sarkomy, malobuněčné karcinomy, feochromocytomy či lymfomy nalézáme vzácně (2). Podle stupně nádorové invaze dělíme uroteliální karcinomy na svalovinu detruzoru neinfitrující (TIS, Ta a T1) a dále svalovinu infiltrující (T2–4). Neinfiltrující tumory měchýře tvoří v době diagnózy 70 až 80 % všech uroteliálních tumorů (3).

Charakteristickými vlastnostmi neinfiltrujících uroteliálních tumorů je multifokální výskyt a vysoké riziko recidivy onemocnění v průběhu sledování (až 80 %). V případě recidivy onemocnění může dojít k progresi z neinfiltrující do infiltrující formy. Toto riziko kolísá mezi 2 a 50 % dle typu primárního nádoru. Z důvodu vysokého rizika recidiv onemocnění jsou pacienti doživotně dispenzarizováni. Sledování spočívá v pravidelných cytologických vyšetřeních moči a cystoskopiích.

V současné době není znám spolehlivý prognostický faktor, který by dokázal přesně předpovědět budoucí chování této malignity. Mezi rutinně využívané prognostické faktory patří stupeň nádorové invaze dle TNM klasifikace, stupeň buněčné diferenciace, velikost nádoru, počet předchozích recidiv, přítomnost konkomitantního TIS a výsledek první kontrolní cystoskopie po 3 měsících. Tyto klinicko-patologické faktory nám umožňují zařadit pacienty do rizikových skupin, mezi kterými jsou rozdíly v doporučeném sledování i následné léčbě (4). Doporučení hodnotit tyto faktory a stratifikovat léčbu pacientů dle rizikových skupin je uvedeno v Guidelines EAU (5).

V naší prospektivní studii jsme hodnotili význam klasických prognostických faktorů, jakými jsou nádorová invaze, stupeň buněčné diferenciace, mnohočetnost nádoru a přítomnost CIS pro odhad rizika recidivy, resp. progrese onemocnění.

Soubor pacientů a metodika

V období od srpna 2001 do září 2006 (střední doba sledování 22 měsíců) bylo na Urologické klinice 1. LF UK a VFN ošetřeno celkem 379 pacientů s nově diagnostikovaným (primozáchytem) tumorem močového měchýře. Z tohoto celkového množství bylo 246 (178 mužů a 68 žen) pacientů s neinfiltrujícím (TaT1) karcinomem. Znamená to, že týdně byl zachycen zhruba jeden pacient s tímto onemocněním. Průměrný věk v době diagnózy byl 66,8 let (18–90 let). U mužů byl průměrný věk o málo nižší – 66,4 let oproti ženám 67,4 let.

Všichni pacienti s prokázaným nádorem močového měchýře podstoupili transuretrální resekci tumoru (TUR), nádory byly histologicky verifikovány a hodnoceny dle TNM klasifikace z roku 1997. Random biopsie nebyly prováděny. V indikovaných případech jsme s odstupem 2 až 6 týdnů provedli druhou dobu transuretrální resekce (re-TUR). Pacienti, u nichž byl při re-TUR prokázán svalovinu infiltrující tumor, byli z dalšího sledování vyřazeni. Intravezikální instilační léčba byla indikována dle aktuálně platných doporučení Guidelines EAU (5). Pacienti byli rozděleni do skupin dle hloubky nádorové invaze na Ta a T1 tumory, dle stupně buněčné diferenciace (G1, G2 a G3), dle multifokality (solitární a mnohočetné) a dle toho, zda byl či nebyl zároveň přítomen i CIS. Charakteristiku skupiny pacientů shrnuje tabulka 1. Patologem nebyl stanoven stupeň buněčné diferenciace u 19 (8 %) pacientů a stupeň nádorové invaze u 23 (9 %) pacientů. V těchto případech však měly nádory při makroskopickém hodnocení typický papilární vzhled charakteristický pro tumory neinfiltrující svalovinu.

Při statistickém hodnocení byl použit program S.A.S. Software release 8.2 (SAS Inc., Cary, USA). Hladina statistické významnosti byla stanovena p = 0,05. Všechny recidivy byly histologicky verifikovány. Za progresi byl považován histologický průkaz tumoru infiltrujícího detruzor.

Výsledky

Prognostické faktory ve vztahu k riziku recidivy

Přežívání do recidivy – nádorová invaze

Z celého souboru (246 pacientů) jsme v průběhu sledování zjistili recidivu onemocnění u 99 pacientů. Průměrná doba přežívání bez recidivy byla u pacientů s Ta tumory 28 měsíců a s T1 tumory 16 měsíců. Tento rozdíl nebyl statisticky signifikantní (Log rank p = 0,44). Blíže viz Kaplanovy- Mayerovy křivky v grafu 1.

Přežívání do recidivy – buněčná diferenciace

Při hodnocení času přežívání do recidivy v závislosti na stupni buněčné diferenciace byly rozdíly mezi jednotlivými skupinami statisticky signifikantní (graf 2). Průměrná doba přežívání do recidivy byla u pacientů s G1 tumory 28 měsíců, s G2 tumory 22 měsíců a s g3 tumory 10 měsíců. Tento rozdíl byl statisticky signifikantní (Log rank p = 0,0464).

Přežívání do recidivy – nádorová multiplicita

Při hodnocení času přežívání do recidivy v závislosti na nádorové multiplicitě byly rozdíly mezi jednotlivými skupinami statisticky signifikantní (graf 3). Průměrná doba přežívání bez recidivy byla u pacientů se solitárními tumory 28 měsíců, zatímco s mnohočetnými tumory to bylo pouze 14 měsíců (Log rank p = 0,0015).

Přežívání do recidivy – přítomnost CIS

Při hodnocení vlivu přítomnosti CIS na délku přežívání bez recidivy jsme prokázali rozdíl ve smyslu kratšího beznádorového intervalu u pacientů s CIS. Tento rozdíl však nebyl statisticky signifikantní (Log rank p = 0,2827).

Při použití mnohonásobného Coxova regresního modelu a stepwise Coxova regresního modelu jako nejsilnější a jediný nezávislý prognostický faktor předpovědi rizika recidivy byla nádorová multiplicita (p = 0,0008).

Prognostické faktory ve vztahu k riziku progrese

Z celkového počtu 246 pacientů jich v průběhu sledování zprogredovalo (nádor při recidivě infiltroval svalovinu měchýře) pouze 8 (3 %).

Přežívání do progrese – nádorová invaze

Celkem jsme zaznamenali progresi u sedmi pacientů s T1 tumory a pouze u jednoho pacienta s Ta tumorem. Tento rozdíl byl statisticky signifikantní (Log rank p = 0,0001). Rozdíl dobře znázorňují Kaplanovy-Mayerovy křivky v grafu 4.

Přežívání do progrese – buněčná diferenciace

Při hodnocení času přežívání do progrese v závislosti na stupni buněčné diferenciace byly rozdíly mezi jednotlivými skupinami statisticky významné (graf 5). K progresi došlo pouze u jednoho (1 %) pacienta s G1 tumorem, u čtyř (4 %) pacientů s G2 tumory a u pěti (12 %) pacientů s G3 tumory.

Přežívání do progrese – nádorová multiplicita

Při hodnocení času přežívání do progrese v závislosti na nádorové multiplicitě byly rozdíly mezi jednotlivými skupinami statisticky signifikantní (graf 6). K progresi došlo pouze u jednoho (1 %) pacienta se solitárním tumorem a u sedmi (5 %) pacientů s mnohočetnými tumory.

Přežívání do progrese – přítomnost CIS

Při hodnocení času přežívání do progrese v závislosti na přítomnosti CIS (graf 7) jsme zjistili, že k progresi došlo u šesti (3 %) pacientů bez přítomnosti CIS a u dvou (11 %) pacientů s prokázaným konkomitantním CIS. Tento rozdíl byl statisticky signifikantní.

Při použití mnohonásobného Coxova regresního modelu se jako jediný nezávislý prognostický faktor předpovědi rizika progrese jevil stupeň nádorové diferenciace (p = 0,0064).

Diskuse

Výsledky naší práce potvrzují již dříve publikovaný fakt, že pacienti s neinfiltrujícími uroteliálními tumory močového měchýře tvoří velmi heterogenní skupinu stran prognózy jejich onemocnění. V této skupině se na jedné straně setkáváme s pacienty s relativně velmi příznivým průběhem s malým rizikem recidivy a téměř nulovým rizikem progrese a na druhé straně zde máme pacienty s vysokým rizikem recidivy i progrese. Hodnocení klasických klinicko- patologických prognostických faktorů nám umožňuje zařadit tyto pacienty do prognostických skupin, na základě čehož jsou následně rozdílně sledováni i léčeni.

Při hodnocení délky přežívání bez recidivy onemocnění jsme prokázali signifikantní rozdíly mezi jednotlivými skupinami pacientů při hodnocení nádorové invaze, buněčné diferenciace a multiplicity. Přítomnost konkomitantního CIS neprokázalo signifikantně kratší interval bez recidivy, což odpovídá údajům prezentovaným ostatními autory (5, 6). V multivariantní analýze byla jako nezávislý prognostický faktor odhadu rizika recidivy vyhodnocena pouze nádorová multiplicita.

Vzhledem k tomu, že jsme do naší studie zařadili pouze pacienty s primozáchytem povrchového tumoru močového měchýře, nehodnotili jsme další důležitý prognostický faktor – počet předchozích recidiv. Tento faktor spolu s výsledkem první kontrolní cystoskopie po 3 měsících od TUR dobře koreluje s délkou přežívání bez recidivy onemocnění (7).

Pokud jsme hodnotili dobu přežívání do progrese onemocnění, tak statisticky významné rozdíly byly zaznamenány u všech testovaných prognostických faktorů (nádorová invaze, diferenciace, multiplicita i přítomnost CIS. Z osmi pacientů, kteří zprogredovali, bylo sedm pacientů s t1 tumorem, pouze v jednom případě se jednalo o Ta tumor, zároveň málo diferencovaný – G3. Tumory Ta progredují velmi zřídka a téměř nikdy se nejedná o dobře diferencované (G1) tumory. V mnohonásobné analýze byl jako jediný nezávislý prognostický faktor odhadu rizika progrese označen stupeň buněčné diferenciace. Sedm pacientů z osmi, kteří zprogredovali, mělo G2 nebo G3 tumor, pouze v jednom případě se jednalo o G1 tumor.

Relativně vysoký počet pacientů s CIS nejspíše souvisí s využíváním fotodynamické diagnostiky (PDD). Přesto přítomnost konkomitantního CIS neprokázala signifikantně kratší beznádorový interval.

Závěr

Na základě hodnocení klinicko-patologických prognostických faktorů můžeme pacienty s neinfiltrujícími tumory močového měchýře zařadit do jednotlivých rizikových skupin, což umožňuje jejich rozdílné sledování a různou následnou léčbu. Výsledky naší studie stran významu prognostických faktorů odpovídají údajům uváděným ostatními autory.

Došlo: 13. 6. 2011.

Přijato: 30. 8. 2011.

Práce byla podpořena granty IGA MZ NC 8095-3, VZ MSM 0021620808 a IGA MZ č. 8934-3/2006.

Kontaktní adresa

MUDr. Michael Pešl, FEBU

Urologické oddělení 1. LF UK a FNB

Budínova 2,

180 00 Praha 8

e-mail: pesl_m@hotmail.com