Současné možnosti predikce účinnosti systémové léčby metastatického karcinomu ledviny

Souhrn

Cílem práce je v souhrnu popsat současné možnosti využití molekulárních markerů a některých klinických biomarkerů v predikci účinnosti systémové terapie karcinomu ledviny.

Literatura byla vyhledána za použití klíčových slov v databázi PubMed, též i v domácích periodikách a publikacích. Diskutované jsou markery stanovované ve tkáni tumoru, v krvi a v moči (tab. 1), dále klinické faktory ke zhodnocení efektu již podávané léčby.

Nebyl zatím potvrzen žádný specifický prediktivní faktor efektu biologické léčby karcinomu ledviny. Existuje navíc i výrazná genetická heterogenita v rámci jedné histologické skupiny a dokonce i v rámci jediné léze, chování tumorů i účinek cílené léčby se tak může v jednotlivých případech výrazně lišit.

Klíčová slova:
biologická léčba, metastatický renální karcinom, molekulární marker.

ÚVOD

Karcinom ledviny představuje 2–3 % všech solidních maligních nádorů u dospělé populace západní Evropy, v České republice je incidence celosvětově nejvyšší (1, 2). V roce 2009 byla incidence karcinomu ledviny 26,9/100 000 obyvatel a rok, mortalita 10,9/100 000 (1). Až 30 % RCC má v době diagnózy již založeny současnými diagnostickými možnostmi detekovatelné vzdálené metastázy a u více než poloviny pacientů s lokalizovaným RCC onemocnění progreduje v dalším průběhu (2). Systémová léčba metastatického karcinomu ledviny (metastatic renal cell carcinoma, mRCC) v současné době využívá především preparáty tzv. cílené terapie, nebo také biologické léčby. Ve srovnání s cytokinovou terapií má tato léčba vyšší účinnost a méně výrazné nežádoucí účinky. Léčba je ovšem velice nákladná a míra jejího efektu je prakticky nepředvídatelná. Alespoň parciální regresi ložisek tumoru lze pozorovat jen asi v polovině případů. Doporučení Evropské urologické společnosti (European Association of Urology, EAU) pro systémovou léčbu mRCC se opírá o MSKCC kritéria (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, tzv. Motzerova kritéria) z roku 2002 (3–5) a biologická léčba je indikována dle rozdělení pacientů do prognostických skupin (tab. 2). Česká onkologická společnost užívá dle doporučení National Comprehensive Cancer Network (NCCN) tzv. modifikovaná MSKCC kritéria, kdy přidaným faktorem je dva a více metastázami postižených orgánů (6, 7). Moderní modely sestavené již v éře biologických preparátů však také predikují dle klinických faktorů přežití nemocných, k predikci efektu preparátu na tumor samotný však nejsou tyto nomogramy použitelné (8). V moderní onkologické péči je užití biomarkerů u některých diagnóz a některých typů léčby běžné již nyní (např. mutace KRAS u kolorektálního karcinomu predikuje špatnou odpověď na léčbu cetuximabem, nadměrná exprese HER2 u karcinomu prsu predikuje agresivní typ nádoru se špatnou reakcí na standardní chemoterapii a indikuje se transtuzumab. I u karcinomu ledviny je tedy snaha o nalezení biomarkerů, které by predikovaly efekt systémové léčby na tumor samotný, nebo by dokonce odhalily primárně rezistentní nádory. To by mohlo v budoucnu přispět ke snadnějšímu a rychlejšímu výběru vhodného preparátu a také léčbu podstatně zlevnit.

MECHANISMY BIOLOGICKÉ LÉČBY NÁDORŮ LEDVIN

Preparáty biologické léčby lze rozdělit do tří skupin.

1. TKI (tyrosine kinase inhibitors) – inhibitory kináz receptorů v cestě VEGF (vascular endothelial growth factor; endoteliální růstový faktor) a PDGF (platelet derived growth factor; destičkami derivovaný růstový faktor). Pro klinické použití u mRCC jsou k dispozici sunitinib, sorafenib, pazopanib a axitinib. Tyto molekuly jsou multikinázové inhibitory, prostupují přes stěnu nádorové buňky a blokují funkci jednak tyrosinkináz receptorů pro růstové faktory (VEGF a PDGF), dále c-KIT (receptor kmenových buněk pro růstové faktory), FLT-3 (Fms-like tyrosinkinase-3; Fms-podobné tyrosinkinázy-3) a jiné. Přerušují se tak signální dráhy novotvorby cév nádoru. Sorafenib blokuje navíc Raf-kinázu, součást RAS-RAF-MEK-ERK kaskády důležité pro proliferaci buněk.
2. monoklonální protilátky proti VEGF. V současné době je jediným preparátem indikovaným v léčbě mRCC bevacizumab. Vyvazuje VEGF v extracelulárním prostředí, a zabraňuje tak navázání na tyrozinkinázové receptory VEGFR1 a VEGFR2 na povrchu endotelií. Indikován je v kombinaci s interferonem u nádorů s dobrou prognózou (dle MSKCC kritérií žádný rizikový faktor) (5, 6).
3.  inhibitory mTOR (mammalian target of rapamycin; savčí rapamycinový receptor). Cytoplazmatická kináza mTOR reguluje signální dráhy angiogeneze, růstu a přežívání nádorových buněk. Ovlivňuje také buněčné hospodaření s živinami a energií a oxidoredukční pochody (9). Temsirolimus a everolimus jsou inhibitory mTOR používané v léčbě mRCC se špatnou prognózou (dva a více rizikových faktorů dle modifikovaných MSKCC kritérií) a nesvětlobuněčných typů nebo v 2. a 3. linii po selhání inhibitorů tyrosinkináz (6).

Cílená léčba je paliativní a svým mechanismem účinku způsobuje zmenšení hmoty nádoru, zlepšuje přežití, nevede však k vyléčení nádorového onemocnění.

PREDIKTIVNÍ NOMOGRAMY

Bylo publikováno několik modelů k predikci efektu antiangiogenních látek. Založeny jsou vesměs na klinických a biochemických faktorech. V roce 2008 publikoval Motzer et al. nomogram predikující 12 měsíční PFS (progression-free survival; přežití bez progrese) při léčbě sunitinibem (10). Součástí nomogramu jsou kromě již užívaných MSKCC kritérií též přítomnost plicních, resp. jaterních metastáz, počet metastáz, trombocytóza, hladina alkalické fosfatázy a neodstraněný primární nádor. IMDC (International mRCC Database Consortium) model publikoval Heng et al. v roce 2009, zahrnul neutrofilii a trombocytózu k MSKCC kritériím, vyloučil však elevaci LDH (8). Tento model byl opakovaně externě validován a je zmiňován v EAU doporučených postupech jako vhodný nomogram predikce přežití vyvinutý již v době biologické léčby. Karakiewicz et al. v roce 2011 komparoval výsledky predikce PFS u pacientů léčených INF + bevacizumabem a INF samotným pomocí nomogramu zahrnujícího performance status, čas od diagnózy do léčby, hladinu sérového albuminu a alkalické fostatázy s Motzerovými kritérii, výsledky byly významně zpřesněny (11). Tato studie byla opakovaně validována (12). Index konkordance těchto nomogramů je přibližně 60–75 %.

MARKERY STANOVOVANÉ Z TKÁNĚ TUMORU

Alterace VHL (von Hippel-Lindau) genu

VHL gen je tumor supresorový gen lokalizovaný na krátkém raménku 3. chromozomu kódující proteiny, tzv. pVHL, které v multiproteinových komplexech regulují expresi různých genů, ovlivňují tak tvorbu a ukládání extracelulární matrix a proteinů mikrotubulů zapojených do procesu mikroangiogeneze a nádorové invaze. Účastní se též regulace buněčného cyklu cestou p53. Díky deficitu VHL proteinů se snižuje odbourávání HIF-1α a jeho koncentrace roste i za normálních (normoxických) podmínek. Tzv. VHL syndrom je autozomálně dědičný syndrom charakterizovaný výskytem vaskularizovaných tumorů (hemangioblastomy mozku, sítnice, tumory ledvin a jater), příčinou je delece krátkého raménka 3. chromozomu obsahující VHL gen. Různé alterace VHL genu (hypermetylace či mutace) jsou však nalezeny i v téměř 70 % sporadických karcinomů ledviny (13). Přítomnost VHL alterace ve tkáni tumoru predikuje lepší prognózu, delší PFS (13, 14). Vliv na progresi tumoru mají pouze tzv. „loss-of-function“ mutace (mutace se ztrátou funkce genu) (13, 15). Rini et al. prokázal 60% výskyt alterací VHL genů u pacientů s mRCC, objektivní odpověď na léčbu TKI mělo 48% z nich oproti 35% pozitivních odpovědí u pacientů s normálním VHL genem (16). Vysoké procento, 89,2%, alterovaného VHL genu u sporadických karcinomů nalezl také Patard et al. (17). Přítomnost nealterovaného VHL genu či mutace VHL, současně však vyšší produkce VEGF, korelovala se špatnou prognózou a agresivnějším fenotypem tumoru. Vyšetření alterace VHL genu lze považovat za možný prediktor efektu antiangiogenní léčby.

HIF-α (hypoxií indukovaný faktor α)

Hypoxií indukované faktory (HIFs) jsou transkripční faktory regulující na 200 genů zapojených do zásadních signálních drah tumorigeneze. HIF-α má několik podjednotek, diskutovány jsou dvě, HIF-1α a HIF-2α. HIF-1α se kumuluje v situacích hypoxie buňky či při deficitu pVHL. HIF-1α vstupuje do jádra buňky, kde po spojení s β podjednotkou tvoří aktivní heterodimer a reguluje geny ovlivňující neoangiogenezi ve stavech hypoxie, proteiny kódované cílovými geny jsou VEGF, PDGF a další (18). Dále v jádře buňky stabilizuje protein p53, a tím indukuje apoptózu buňky jako reakci na hypoxii. Dále ovlivňuje metabolismus glukózy, erytropoézu (19) a inhibuje onkoprotein c-Myc (20). Produkce HIF-2α není ovlivněna pVHL a na rozdíl od HIF-1α stimuluje aktivaci c-Myc (20). Zvýšená exprese HIF-α byla nalezena v 75% světlobuněčných a pouze v 38% nesvětlobuněčných RCC (21). Jako prediktivní marker přežití u mRCC je kontroverzní, nezávislé studie si svými výsledky odporují. Lindgren et al. v roce 2005 popisuje zvýšenou expresi HIF-1α jako nezávislý příznivý prediktivní faktor u skupiny 66 pacientů s ccRCC (22), následující studie stejných autorů z roku 2006 se skupinou 176 pacientů tyto závěry nepotvrzuje (23). Klatte et al. V roce 2007 publikoval opačné závěry, v souboru 141 pacientů měla skupina s vysokou expresí HIF-1α signifikantně horší přežití, než pacienti s nízkou expresí (13,5 měsíců vs. 24,4 měsíce). V této studii byly HIF-1α a karboanhydráza IX (CAIX) nejsilnější prognostické faktory (24). Rozdíly ve výsledcích studií mohou být dány nesourodostí souborů, rozdílnými metodikami detekce. Lepší odpověď na léčbu sunitinibem (parciální i kompletní regrese) byla pozorována u pacientů s vysokou expresí HIF-1α nebo HIF-2α ve tkáni tumoru, např. objektivní odpověď byla zaznamenána u 76% pacientů s vysokým stupněm exprese HIF-2α a jen u 13% s nedetekovatelným HIF-2α (25). Toschi et al. prokázal rozdílnou citlivost syntézy HIF-α podjednotek na inhibitory mTOR, produkce HIF-1α je výrazně senzitivnější (26). Gordan et al. nalezl v souboru 160 pacientů s VHL inaktivací rozdílnou expresi HIF-α, skupina s expresí obou podjednotek (HIF-1α i HIF-2α – H1H2) a s expresí pouze HIF-2α (H2). U tumorů H1H2 byla výrazně aktivována Akt/mTOR cesta, u skupiny H2 exprese c-Myc. Efekt inhibitorů mTOR lze očekávat větší u H1H2 skupiny (27).

Vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF)

VEGF je dimerický glykoprotein podporující angiogenezi tumoru. Produkce VEGF je zvýšená u renálních karcinomů s alterací VHL genu (28), tedy hlavně světlobuněčných, nalezena byla však také u papilárních renálních karcinomů (29). Zvýšená exprese ve tkáni je spojena se stage a grade (stadium a stupeň diferenciace) tumoru, nekrózou (30) agresivnějším fenotypem tumoru a signifikantně kratším přežitím (28). K možnému užití tkáňového VEGF jako prediktoru efektu systémové léčby jsou třeba další studie. Nadějné mohou být sekvenční analýzy genů kódujících VEGF, jsou popsány konkrétní nukleotidové polymorfismy (single nucleotide polymorphism, SNP) vykazující vztah k PFS a OS u skupin pacienů léčených TKI (31).

Karboanhydráza IX (CAIX)

Jedná se o HIF-1α regulovaný transmembránový protein regulující intracelulární a extracelulární pH v závislosti na míře hypoxie v tumorózní tkáni a anaerobním metabolismu. U mnoha solidních metastatických nádorů je vysoká exprese CAIX znakem agresivního fenotypu a špatné prognózy (32, 33). U renálního karcinomu, lokalizovaného i metastatického, je popisován však vztah vysoké exprese CAIX s příznivější prognózou (34–36). Díky mutacím VHL genu ve většině renálních karcinomů je silný vztah mezi expresí CAIX a VEGF. Nízká exprese CAIX zvláště ve spojení s vysokou expresí VEGF (34) a absencí mutace VHL genu (36) ukazuje na agresivní fenotyp a špatnou prognózu renálního karcinomu. Jako prediktor efektu biologické léčby je CAIX jen omezeně využitelná. Rozdílný efekt léčby dvěma typy TKI, sunitinibem a sorafenibem, ve vztahu k expresi CAIX popsal Choueiri et al. Průměrné zmenšení nádorové masy dle RECIST kritérií u pacientů léčených sunitinibem bylo –17 % u skupiny s vysokou expresí vs. –25 % u skupiny s nízkou expresí, kdežto u pacientů léčených sorafenibem byl rozdíl mezi těmito skupinami výrazný: –13 % vs. +9 % (37).

PI3K/Akt/mTOR signální cesta

Signální cesta tzv. savčího rapamycinového receptoru (mammalian target of rapamycin, mTOR) reguluje buněčný růst, přežívání a angiogenezi. Autokrinní stimulací nádorové buňky po vazbě VEGF a PDGF a povrchové receptory ve stěně nádorové buňky aktivuje PI3K (fosfatidil inozitol 3- kinázu). Produkty této kinázy podmiňují aktivaci Akt (jinak též PKB – protein kináza B). Aktivovaná Akt jednak působí anti-apoptoticky, podporuje buněčný růst a angiogenezi fosforylací širokého spektra substrátů v cytoplazmě včetně mTOR (18, 38). Dysregulace PI3K/pAkt/mTOR signální cesty je znakem světlobuněčného i papilárního renálního karcinomu (39, 40).

Akt/PKB

Závěry studií sledující vztah Akt a prognózy onemocnění nejsou jednoznačné. Pantuck et al. popisuje příznivější prognózu lokalizovaného karcinomu s vysokou expresí pAkt v jádře, naopak vysoká exprese cytoplazmatické pAkt byla spojena s horší prognózou mRCC. U lokalizovaného karcinomu byla nalezena vyšší exprese jádrové pAkt než v tkáni mRCC (41). Zda tato skutečnost bude potvrzena a užita k prognóze chování nádoru, musí prokázat další studie. Na souboru vzorků 19 pacientů užívajících temsirolimus prokázal Cho et al. vyšší expresi pAkt pouze u objektivních respondérů (42). Závěry však budou muset potvrdit další studie.

mTOR

mTOR vytváří s dalšími proteiny funkční komplexy (mTORC1 a mTORC2) a reguluje buněčný růst, proliferaci, motilitu, přežívání a syntézu proteinů. Výraznější exprese mTOR ve vzorcích mRCC korelovala s lepší prognózou (43).

pS6 (ribozomální protein S6)

Ribozomální protein S6 je kináza regulována mTOR, v buněčném jádře ovlivňuje mRNA translaci. Vysoká exprese byla nalezena u světlobuněčných renálních karcinomů, tumorů s vyšším gradem a stagem a u generalizovaného onemocnění (41). V multivarietní analýze se pS6 ukázal jako nejsilnější prediktor nádorově specifického přežití (41). Cho et al. v souboru 20 pacientů prokázal, že vysoká exprese pS6 koreluje s odpovědí na léčbu temsirolimem, naznačený trend byl též pro pAkt, navíc objektivní odpověď na léčbu mTOR inhibitory byla pouze u pacientů se zvýšenou expresí pS6 nebo pAkt (42).

PTEN (phosphatase and tensin homolog)

PTEN je tumor supresorový protein, regulující mTOR signální cestu inhibicí PI3K a potažmo pAkt. Mutace PTEN genu jsou v RCC poměrně vzácné a jsou spojeny s horší prognózou (44). Nízká exprese PTEN spolu s vysokou expresí pAkt korelovala s horším přežitím (45). Nicméně, jako prediktor efektu léčby temsirolimem u mRCC se PTEN neprokázal (46).

MARKERY STANOVOVANÉ V PERIFERNÍ KRVI

Cirkulující VEGF

Paule et al. v roce 2010 prokázal signifikantně vyšší hladiny cirkulujících izoforem VEGF (VEGF121 a VEGF165) u pacientů odpovídajících na léčbu sunitinibem (parciální odpověď či stabilní onemocnění). Výsledky byly stejné při analýze transkripční mRNA v tumorózní tkáni pomocí RT-PCR (47). S délkou přežití též korespondoval poměr cirkulujících izoforem VEGF121/VEGF165, u pacientů s poměrem nižším než 1,25 bylo celkové přežité signifikantně vyšší než u pacientů s poměrem vyšším 1,25. Jako prediktoru nelze cirkulující VEGF (cVEGF) užít u všech metastatických nádorů, signifikantně vyšší hladiny byly zjištěny pouze u mRCC s prokázaným deficitem pVHL. Zvýšení hladiny cVEGF může být též arteficiální při aktivaci trombocytů ve vyšetřované krvi v průběhu zpracování. Ve studii porovnávající hladiny cVEGF v různých médiích (citrátová plazma, PECT – medium obsahující inhibitory aktivace trombocytů a resuspenze trombocytů) ve skupině zdravých dobrovolníků, pacientů s metastatickými nádory jinými než renálními a mRCC byly signifikantně vyšší hladiny pouze u mRCC i při vyloučení arteficiálního zvýšení při trombocytární aktivaci (48).

Cirkulující CAIX

Solubilní cirkulující CAIX (cCAIX) v periferní krvi byla poprvé stanovena Závadou et al. v roce 2003. Zvýšené hladiny cCAIX byly nalezeny převážně u pacientů s RCC při porovnání s jinými než renálními karcinomy a zdravými kontrolami. Prokázali také, že cCAIX má původ v nádorové mase, sérové hladiny se po nefrektomii minimalizovaly (49). Byla nalezena korelace mezi hladinou cirkulující CAIX a velikostí tumoru a stage (50, 51), dále také byly zaznamenány zvyšující se hladiny při progresi či rekurenci onemocnění (51). Význam cirkulující CAIX v predikci renálního karcinomu je však ještě třeba potvrdit dalšími studiemi.

NGAL (neutrophil gelatinase associated lipocalin)

Jedná se o protein upregulovaný v buňkách vystavených zátěži a také v buňkách tumoru. Má protektivní účinky při ischémii tkání. Zvýšené hladiny jsou spojené se sníženým přežitím bez progrese u pacientů léčených sunitinibem (3,4 vs. 8,2 měsíce) (52). Jako diagnostický marker je NGAL studován v souvislosti s histologickými typy RCC – nejvyšší exprese byla nalezena u papilárního a chromofobního renálního karcinomu, a možností časné diagnostiky metastatické progrese RCC (53).

CRP (C-reaktivní protein)

CRP je protein akutní fáze, jehož plazmatické koncentrace vzrůstají jako odpověď na infekce, trauma, autoimunitní inzulty či malignitu. Zvýšené hladiny CRP (již nad 4 ng/ml) byly prokázány jako nezávislý prediktor špatné prognózy celkového přežití u pacientů s RCC (54). Jako specifický prediktivní marker efektu biologické léčby mRCC není použitelný.

Trombocytóza a leukocytóza

Trombocytóza a leukocytóza jsou součástí několika prediktivních nomogramů (8, 55, 56). Nicméně, poslední práce prognostickou hodnotu hladiny trombocytů nepotvrzují (57).

Cirkulující endoteliální buňky

Cirkulující endoteliální buňky (CECs) jsou zralé buňky endotelu cév, které se uvolňují z intimy cév při fyziologickém obratu endotelií. Zvyšují také svoji četnost při různých chorobných stavech spojených s poškozením endotelu, jako jsou infarkt myokardu, rejekce transplantovaných štěpů, infekčních nemocích nebo při maligních onemocněních (58). Byla nalezena korelace mezi hladinami cirkulujících endoteliálních buněk a PFS u pacientů léčených bevacizumabem pro kolorektální karcinom. U respondérů bylo zaznamenáno signifikantní snížení hladin CEC, signifikantně delší PFS měli pacienti s nižší výchozí hladinou CEC, tedy méně než 40 CEC/ml periferní krve (59). Korelaci mezi počty CEC a odpovědí na léčbu mRCC sunitinibem prokázal Gruenwald et al. Časné zvýšení počtu CEC u respondérů na léčbu TKI korelovalo také s delším PFS (60). Progenitorové buňky (CEP) uvolňované z kostní dřeně osídlují ischemické tkáně a podílejí se na novostavbě cév, v periferní krvi jsou též zmnožené při progresi nádorového růstu. Farace et al. popsal ve studii s pěti pacienty zvýšení počtů cirkulujících progenitorových buněk (CEP) u respondérů na antiangiogenní léčbu kombinovanou s cisplatinou (61). V další studii však vztah mezi zvýšeným počtem cirkulujících progenitorových buněk (CD45dim, CD34+ a VEGFR2+) a efektem sunitinibu u mRCC neprokázal. Signifikantně kratší však byl PFS a OS (62). Možnost užití CEC a CEP jako časných markerů efektu podávané antiangiogenní léčby musí prokázat další studie.

MARKERY STANOVOVANÉ V MOČI

NMP-22 (nuclear matrix protein-22) je biomarker užívaný ke screeningu a monitoraci karcinomu močového měchýře uznaný FDA (US Food and Drug Administration). Vyšší hladiny v moči byly nalezeny také u pacientů s RCC (63). Studovány byly též močové hladiny AQP1 (aquaporinu 1) a adipofilinu, ukázaly se jako specifické i dostatečně senzitivní biomarkery k časné diagnostice renálního karcinomu z proximálních tubulů (64).

DALŠÍ

Možnost zhodnocení efektu již podávané léčby a v krátkém intervalu od prvního podání je užitečné pro další plánování léčby. Jedním z vedlejších efektů podávání antiangiogenní léčby ovlivňující VEGF dráhu je hypertenze. Její příčiny nejsou přesně známy, udáván je negativní vliv TKI na produkci NO. Byl však nalezen signifikantní efekt léčby a lepší PFS u pacientů s rozvinutou hypertenzí (tedy více než 140/90 mm Hg) způsobenou léčbou sunitinibem (65). Rozvoj hypertenze lze tedy považovat na časný indikátor účinnosti léčby sunitinibem. Samotné vyšetřování zobrazovacími metodami v krátkém odstupu od zahájení léčby lze užít nejen jako zhodnocení efektu léčby, ale dle míry změn sledovaných parametrů je možno i predikovat další chování tumoru. Nakaigawa et al. V roce 2012 hodnotil přežití u pacientů s mRCC před léčbou vyšetřených FDG PET-CT v závislosti na hodnotě nejvyšší naměřené aktivity FDG akumulujících ložisek. S vyšším SUV_max byl trend k horší prognóze. V jiné studii Ueno et al. v roce 2013 udává, že vyšetření FDG PET-CT jeden měsíc po zahájení léčby může být použito k predikci další odpovědi na léčbu, lepší efektivita byla prokázána u případů, kdy SUV_max pokleslo o 20 % a více (66).

DISKUSE

Jako nadějné prediktory přežití pacientů léčených TKI zatím můžeme uvažovat VHL status tumorózní tkáně, kdy VHL naivní tumory vykazují horší prognózu přežití a jedná se většinou o agresivnější nádory. Cirkulující VEGF a poměr jeho izoforem může predikovat přežití při léčbě TKI u tumorů s deficitem pVHL. Nadějné výsledky přináší také genetická analýza SNP genů kódujících VEGF, nicméně jsou potřeba další studie. Příznivou prognózu lze předpokládat u tumorů s vysokou expresí tkáňové CAIX, na rozdíl od většiny solidních tumorů, kde se jedná spíše o negativní znak.

Je zřejmé, že genetická analýza je v současné době kruciální v diferenciální diagnostice tumorů (67). Zhodnocení exprese genů na úrovni mRNA přináší přesnou informaci o nitrobuněčných procesech a aktivitě sledovaných signálních drah (68), využití těchto informací v praxi je však ještě otázkou budoucnosti. Karcinom ledviny je však heterogenní skupinou nejen z hlediska histologických typů, ale z pohledu genetické diagnostiky je obrovská variabilita i v rámci jedné histologické jednotky. Dokonce i v rámci jedné jediné nádorové léze byla při sekvenčním genetickém vyšetření vzorků z více míst tumoru prokázána výrazná genetická heterogenita, kdy shodných somatických mutací pro každý vyšetřovaný region tumoru je méně než jedna třetina (69). Tyto zásadní informace mohou být klíčem pro vysvětlení odlišného chování tumorů v rámci jediné histopatologické kategorie a také odlišné léčebné odpovědi na cílenou léčbu a rozvoje rezistence k léčbě. Spoléhání se na vyšetření jediného bioptického vzorku může narušovat koncept tzv. personalizované medicíny.

ZÁVĚR

Možnost odhadnutí odpovědi na cílenou léčbu by zlepšila a zrychlila strategii léčby odhalením primárně rezistentních tumorů, podstatný je také aspekt ekonomický. Karcinom ledviny je však heterogenní skupinou jak do počtu histopatologických typů, tak z pohledu genetické variability v rámci jedné histologické kategorie a dokonce i v rámci jednoho nádoru. Snaha o nalezení vhodného molekulárního markeru je navíc ztížena i komplexností a provázáním signálních drah růstu a angiogeneze nádorů. Specifický biomarker, který by predikci umožnil, tedy zatím nemáme. Přesná diagnostika nádoru se v současné době neobejde bez genetického vyšetření a právě genetické mapování tkáně tumoru by mohlo být klíčem k aplikaci personalizované medicíny.

Došlo: 23. 7. 2013.

Přijato: 2. 10. 2013.

Kontaktní adresa

MUDr. Ivan Trávníček

Urologická klinika UK a FN

Edvarda Beneše 1128/13, 305 99 Plzeň

e-mail: travniceki@fnplzen.cz

Článek byl podpořen projektem NT 12010-5/2011 a MZ ČR RVO (Fakultní nemocnice Plzeň – FNPl, 00669806).

Střet zájmů: žádný.