KRÁTKODOBÉ ONKOLOGICKÉ VÝSLEDKY PO RADIKÁLNÍ PROSTATEKTOMII S ROZŠÍŘENOU PÁNEVNÍ LYMFADENEKTOMIÍ A S NÁLEZEM UZLINOVÝCH METASTÁZ. LZE POMÝŠLET NA ÚSPĚCH BEZ SYSTÉMOVÉ LÉČBY?

Súhrn

Krátkodobé onkologické výsledky po radikální prostatektomii s rozšířenou pánevní lymfadenektomií a s nálezem uzlinových metastáz. Lze pomýšlet na úspěch bez systémové léčby?

Cíl:
Uzlinové metastázy u karcinomu prostaty jsou nepříznivým prognostickým faktorem. Přínos regionální léčby v těchto případech zůstává kontroverzní. Cílem studie bylo posoudit tříleté onkologické výsledky a možnosti lokoregionální léčby sestávající z radikální prostatektomie (RP) a rozšířené pánevní lymfadenektomie (rPLAE). Hodnotili jsme také tříleté přežití bez nutnosti nasazení systémové léčby – androgen-deprivační terapie (ADT).

Soubor pacientů a metoda:
Do retrospektivní studie bylo zařazeno 86 pacientů (64 MOÚ, 22 Mostiště) s uzlinovými metastázami, u kterých byla provedena RP a rPLAE v období 8/2007–3/2014. rPLAE zahrnovala minimálně zevní ilické, obturatorní a vnitřní ilické uzliny. Adjuvantní nebo časnou záchrannou radioterapii podstoupilo 69 (80 %) pacientů. Medián sledování byl 30 měsíců. K analýze přežití pacientů jsme použili Kaplan-Meierovy křivky.

Výsledky:
Stadia pT2, pT3a, pT3b a pT4 byla zastoupena ve 20 %, 23 %, 55 %, resp. 2 % a medián PSA před operací byl 14 ng/ml (interkvartilový rozptyl (IQR) 8–23). Medián odstraněných a postižených uzlin byl 18 (IQR 14–22), resp. 2 (rozsah 1–9). Tříleté celkové a nádorově-specifické přežití dosáhlo 93 %, resp. 97 %. Bez biochemické progrese a bez nasazené ADT bylo po třech letech 66 %, resp. 64 % pacientů. Pooperačně byl medián PSA 0,029 ng/ml (IQR 0,007–0,135). Riziko biochemické progrese bylo signifikantně nižší při počtu pozitivních uzlin ≤ 2 (p = 0,048) a hodnoty pooperačního PSA < 0,01 (p = 0,018).

Závěr:
Pacienti s uzlinovými metastázami tvoří heterogenní skupinu a u části z nich, zejména s minimálním postižením uzlin, může lokoregionální léčba vést k remisi onemocnění, nebo alespoň k oddálení doby do biochemické progrese. Další studie jsou nutné k určení přesnějších indikací radioterapie a ADT u této skupiny pacientů.

Klíčová slova:
Hormonální léčba, lymfadenektomie, nádory prostaty, radioterapie.

ÚVOD

Nález uzlinových metastáz při radikální prostatektomii je nepříznivým prognostickým faktorem (1). I když neexistuje konsenzus ohledně optimální léčebné strategie u těchto pacientů, většinovým názorem je nutnost zahájení androgen-deprivační terapie (ADT) po operaci, jelikož uzlinové metastázy jsou považovány za projev systémového onemocnění. Oprávněnost ADT u těchto pacientů je zdůvodňována výsledky jedné randomizované studie, která prokázala zlepšení přežití při okamžité ADT ve srovnání s odloženou léčbou (2). V této studii však byla odložená ADT zahájena až při klinické progresi, což nemusí odrážet současný stav, kdy je k dispozici citlivý marker PSA a ADT se obvykle zahajuje již při biochemické progresi. Jiné retrospektivní studie naopak prokázaly, že pacienti s minimálním uzlinovým postižením mají příznivou prognózu a není nutné nasadit ADT okamžitě po operaci (3, 4). ADT může být navíc spojena s výskytem závažných vedlejších účinků při dlouhodobé léčbě (5).

PLAE se dlouhou dobu považovala pouze za stagingovou operaci, v současnosti přibývají důkazy, že minimálně část pacientů může být vyléčena samotnou chirurgií, zatímco jiní profitují z multimodální léčby (3, 6). Mapovací studie popsaly oblasti primární lymfatické drenáže, což musí být respektováno při definování rozsahu PLAE. Minimem je rozšířená PLAE v rozsahu zevních ilických, obturatorních a vnitřních ilických uzlin, kde odstraníme přes 80 % uzlinových metastáz (7).

Prognosticky nepříznivými jsou také některé charakteristiky primárního nádoru jako např. invaze semenných váčků nebo Gleasonovo skóre (GS) 8–10 (1). Tři nedávné randomizované studie prokázaly, že u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem prostaty bez uzlinových metastáz prodlužuje adjuvantní radioterapie (RT) v kombinaci s chirurgickou léčbou čas do biochemické progrese a v jedné z nich bylo dosaženo i zlepšení celkového přežití (8–10). Postavení RT u pacientů s uzlinovými metastázami není jasně stanoveno.

V naší práci jsme zhodnotili krátkodobé onkologické výsledky u pacientů s uzlinovými metastázami, kteří podstoupili maximální lokoregionální léčbu, a u nichž jsme preferovali odloženou ADT až v případě biochemické progrese.

SOUBOR PACIENTŮ A METODA

Do retrospektivní studie bylo zařazeno 86 pacientů (64 MOÚ, 22 Mostiště) s uzlinovými metastázami, u kterých byla provedena radikální prostatektomie a rPLAE v období 8/2007–3/2014. rPLAE zahrnovala minimálně zevní ilické, obturatorní a vnitřní ilické uzliny. Navíc 44 pacientů podstoupilo i vyšetření sentinelové uzliny pomocí techneciem značeného radiokoloidu aplikovaného do prostaty, které umožňuje zachytit také metastázy mimo oblast rPLAE a důkladnějším histopatologickým vyšetřením vede k vyššímu záchytu uzlinových metastáz (7).

Adjuvantní nebo časnou salvage RT podstoupilo 69 (80 %) pacientů. Předpokladem adjuvantní RT byla nízká hodnota PSA za dva měsíce po operaci (≤ 0,05 ng/ml). Za záchrannou RT jsme považovali indikaci při stoupajícím PSA v pooperačním období, nebo při pooperační hladině PSA vyšší než 0,05 ng/ml. Ozařovaný objem a dávka záření závisely na rozvaze radiačního onkologa, obvykle se jednalo o 66 Gy, z toho 44 Gy na oblast malé pánve s potencionálním ozářením primárních oblastí lymfatické drenáže prostaty. V počáteční fázi jsme indikovali adjuvantní RT při nálezu některé z prognosticky nepříznivých charakteristik (pT3, pN1, GS 8–10) nebo pozitivním chirurgickém okraji. Později jsme se řídili zejména pooperační kinetikou PSA a preferovali jsme záchrannou RT. V případě rozsáhlého uzlinového postižení, vysoké pooperační hodnoty PSA nebo krátké doby zdvojení PSA jsme přistupovali k časné ADT, nejčastěji formou LHRH analoga.

Medián sledování byl 30 měsíců (rozsah 3–83). Biochemická progrese byla definována jako hodnota PSA vyšší než 0,2 ng/ml nebo nasazení ADT. U pacientů, kteří pro biochemickou recidivu podstoupili časnou záchrannou RT jsme za biochemickou progresi považovali první hodnotu vyšší než 0,2 ng/ml po ozařování. Spojité proměnné byly charakterizovány pomocí průměru s rozsahem nebo mediánu a interkvartilového rozsahu. K analýze přežití pacientů jsme použili Kaplan-Meierovy křivky, rozdíly v přežití byly hodnoceny pomocí log rank testu.

VÝSLEDKY

Charakteristika souboru je uvedena v tabulce 1. Kategorie pT2, pT3a, pT3b a pT4 byla zastoupena ve 20 %, 23 %, 55 %, resp 2 % a medián PSA před operací byl 14 ng/ml (IQR 8–23). V definitivní histologii mělo 81 % pacientů dominantní Gleasonův stupeň 4, nejčastěji bylo zastoupeno GS 4+3 (n = 36; 42 %). Pouze 18 % mělo nález GS 3+4 a v jednom případě bylo zachyceno jenom ložisko GS 3+3. Medián odstraněných a postižených uzlin byl 18 (IQR 14–22; rozsah 7–40), resp 2 (rozsah 1–9). Nejvíce pacientů mělo minimální uzlinové postižení: 42 % mělo zachyceno pouze jednu uzlinovou metastázu (tabulka 2). Medián velikosti uzlinových metastáz byl 2,5 mm (IQR 1–4; rozsah 0,1–16).

Šest týdnů po operaci byl medián PSA 0,029 ng/ ml (IQR 0,007–0,135), 27 pacientů (31 %) mělo PSA ≤ 0,01 ng/ml. Při mediánu sledování 30 měsíců jsme biochemickou recidivu zaznamenali u 26 pacientů (30 %). Podle Kaplan-Meierova modelu dosáhlo tříletého přežití bez biochemické progrese a bez nasazené ADT 66 % (95 % interval spolehlivosti [CI], 53–78), resp. 64 % (95 % CI, 52–76) (obr. 1). Dvanáct pacientů (14 %) je v remisi onemocnění bez jakékoliv adjuvantní léčby. Po operaci bylo 34 pacientů (40 %) adjuvantně ozářeno při hodnotě PSA ≤ 0,05 ng/ml. Pro elevaci PSA bylo později 35 nemocných (41 %) ozářeno v záchranném režimu. Okamžitá ADT byla zahájena u 11 pacientů (13 %). Celkově je zatím pomocí ADT léčeno 25 nemocných, medián do doby nasazení byl 7 měsíců.

Celkem zemřelo 5 pacientů, z toho dva na progresi karcinomu prostaty 35, resp. 46 měsíců od operace. V obou případech byla ADT zahájena časně pro vysokou pooperační hodnotu PSA, GS 8–10 v definitivní histologii a nález dvou, resp. čtyř postižených uzlin. Tříleté celkové a nádorově-specifické přežití dosáhlo 93 % (95 % CI, 85–100), resp. 97 % (95 % CI, 91–100).

Riziko biochemické progrese bylo signifikantně nižší, pokud bylo pooperační PSA ≤ 0,01 ng/ml (p = 0,018) a tříleté přežití bez biochemické progrese dosáhlo v této skupině 81 % oproti 59 % ve skupině s PSA > 0,01 ng/ml (obr. 2). Riziko biochemické progrese bylo nižší také v případě počtu pozitivních uzlin ≤ 2 (p = 0,048). Při nálezu jedné postižené uzliny a více než dvou uzlin bylo tříleté přežití bez biochemické progrese 68 %, resp. 47 % (obr. 3). Neprokázali jsme žádný rozdíl v riziku biochemické progrese u skupin s mikro- a makrometastázami, tříleté přežití bez biochemické progrese dosáhlo 51 %, resp. 69 % (p = 0,496).

DISKUZE

Uzlinové metastázy u pacientů s karcinomem prostaty jsou nepříznivým prognostickým faktorem (1). Nemocní s uzlinovým postižením tvoří heterogenní skupinu, chybí jejich přesnější klasifikace a časně zahájena ADT je považována za standardní léčbu. Již 30 let jsou ale známy výsledky retrospektivních studií u karcinomu prostaty, které poukazují na skutečnost, že část pacientů s uzlinovými metastázami může dosáhnout remise po samotné operační léčbě (11). Základním předpokladem je pečlivě provedená regionální lymfadenektomie, která by optimálně měla zahrnout všechny oblasti primární lymfatické drenáže. Minimem je rPLAE, při které odstraníme všechny metastázy u přibližně 80 % nemocných (7).

V nedávné retrospektivní studii autoři z Bernu publikovali 15leté sledování u 88 pacientů s pozitivními uzlinami bez adjuvantní léčby. Všichni pacienti s dvěmi a více postiženými uzlinami zaznamenali biochemickou progresi a u 80 % byla zahájena odložená ADT. V případě jedné pozitivní uzliny zůstalo 18 % v remisi, pouze 43 % potřebovalo ADT a desetileté nádorově-specifické přežití bylo 75 % (4). Toujier et al. hodnotili 369 pacientů s uzlinovými metastázami bez adjuvantní léčby. Záchranná RT nebo odložená ADT byla zahájena při biochemické progresi. Desetileté nádorově-specifické přežití dosáhlo 72 %. Po 10 letech bylo 28 % pacientů bez biochemické progrese po samotné operaci (3). Výsledky uvedených studií ukazují, že značná část pacientů s minimálním uzlinovým postižením je v remisi po samotné operační léčbě. V našem souboru byla doposud ADT zahájena pro progresi onemocnění pouze u 34 % pacientů. Doba sledování je ale krátká (medián 30 měsíců), což je i největší limitací naší práce.

Při určování léčebné strategie u pacientů s uzlinovými metastázami je nutný širší pohled na proces metastazování. Samotný nález nádorových buněk v uzlinách nás informuje, že karcinom prostaty dosáhl změn fenotypu, které umožnily invazi a proces metastazování. I přes negativní výsledek zobrazovacích vyšetření musíme již u většiny těchto pacientů předpokládat výskyt cirkulujících nádorových buněk, případně i založení vzdálených mikrometastáz (12, 13). Tyto nádorové buňky mohou, ale nemusí nabýt dalších změn genomu, umožňujících také kolonizaci vzdálených orgánů, jejichž klinickým projevem je růst makrometastáz (12). Dobře to ilustruje skutečnost, že i přes nález uzlinových metastáz je část pacientů v remisi po samotné operaci a u části pacientů dojde k progresi metastáz s různě dlouhou latencí.

Z předchozí úvahy vyplývá, že optimální by u těchto pacientů bylo časné zahájení účinné systémové léčby. Bohužel, u žádné dostupné systémové léčby (ADT, chemoterapie, imunoterapie, cílená léčba nebo jejich kombinace) nemáme k dispozici randomizovanou studii, která by přínos jejího okamžitého zahájení ve srovnání s odloženou léčbou při biochemické progresi jednoznačně podporovala. Cílem optimální lokoregionální léčby u pacientů s minimálním uzlinovým postižením je zasáhnout v časné fázi metastazování, dosáhnout remise onemocnění a minimálně umožnit odklad ADT, která je obvyklou systémovou léčbou u těchto pacientů.

Současná indikace ADT u stadia pN1 je postavena na výsledku jedné randomizované studie čítající pouze 98 pacientů z let 1988–1993 (2). Messing et al. srovnali výsledky při okamžitém zahájení ADT a odložené léčbě při klinické progresi, tedy např. výskytu kostních metastáz, a prokázali zlepšení desetiletého nádorově-specifického přežití v ramenu s časnou ADT 85 % vs. 50 %. Je velice sporné, jestli lze tyto výsledky aplikovat na současné pacienty s minimálním uzlinovým postižením, při dostupnosti citlivého markeru PSA a možnosti zahájit ADT již při biochemické progresi. Boorjian et al. publikovali výsledky 507 pacientů po prostatektomii s uzlinovými metastázami, kdy adjuvantní ADT byla zahájena u 455 pacientů a u zbytku nemocných až při biochemické progresi. Desetileté nádorově-specifické přežití dosáhlo 86 % a autoři neprokázali rozdíl v riziku vzniku metastáz nebo úmrtí na karcinom prostaty (14).

Podle současných EAU doporučení lze načasovat zahájení ADT podle pooperační kinetiky PSA a odloženou ADT lze zvážit u pacientů s maximálně dvěma pozitivními uzlinami (15). Výsledky naší studie naznačují, že v případě minimálního uzlinového postižení a nízké pooperační hodnoty PSA ≤ 0,01 ng/ml nemusí být ADT zahájena okamžitě. Tříleté přežití bez biochemické progrese dosáhlo 81 % v této skupině pacientů.

Pacienti s uzlinovými metastázami nemají stejnou prognózu. Při rozhodování, u kterých pacientů zahájit časnou systémovou léčbu, nám chybí lepší klasifikace pacientů na základě prognostických a prediktivních molekulárních markerů. Zatím spoléháme na klinické prediktory, např. rozsah uzlinového postižení vyjádřený jako počet uzlin (3, 4), rozměr největší metastázy (16), nebo charakteristiky primárního nádoru (pT kategorie, GS). Postižení jedné uzliny nezhoršuje významně prognózu, Cheng et al. uvádějí desetileté nádorově-specifické přežití až 94 % (17). Dalším prognostickým faktorem je velikost metastázy. Fleischmann et al. udávají, že v případě metastáz > 10 mm je riziko úmrtí až čtyřnásobné ve srovnání s pacienty s mikrometastázami (12). V našem souboru jsme zatím při krátké době sledování neprokázali rozdíl v riziku biochemické progrese podle velikosti metastáz. Toujier et al. uvádí při multivariantní analýze jako prediktory biochemické progrese u nemocných s uzlinovými metastázami GS 8–10 (HR 2,23) a nález více než dvou pozitivních uzlin (HR 2,61) (4).

Nedávné tři randomizované studie srovnaly adjuvantní radioterapii s kontrolním ramenem u pacientů po radikální prostatektomie s pT3 nebo pozitivním chirurgickým okrajem, bez uzlinových metastáz (8–10). Ozařováno bylo pouze lůžko po prostatektomii dávkou 60–64 Gy. Všechny prokázaly prodloužení doby do biochemické progrese při adjuvantní radioterapii, ale pouze jedna také zlepšení celkového přežití (9). Role pooperační radioterapie v případě uzlinového postižení není jednoznačně stanovena a dostupná data jsou pouze retrospektivní. Briganti et al. uvádějí desetileté celkové přežití 74 % ve skupině s radioterapií a ADT ve srovnání s 55 % v případě samotné ADT (6). Na rozdíl od předchozích studií zahrnoval radioterapeutický plán celou pánev (medián 50 Gy) a poté boost na prostatické lůžko (medián 18 Gy). Autoři zdůrazňují význam optimální lokoregionální léčby pro přežití pacientů. V naší studii byly ozařovací dávky srovnatelné, 44 Gy na pánev a 22 Gy na lůžko.

Naše výsledky potvrzují, že ADT nemusí být zahájena u všech pacientů s minimálním uzlinovým postižením. Pacienti, kteří budou profitovat z multimodální léčby, jsou zejména s vícečetnými metastázami a nepříznivou kinetikou PSA. Do budoucna je potřebná přesnější klasifikace těchto pacientů a randomizované studie, které posoudí přínos časné systémové léčby. Z chirurgického hlediska je u karcinomu prostaty důležité se soustředit na dosažení optimální lokoregionální kontroly. rPLAE poskytuje přesný staging a u části pacientů můžeme dosáhnout remise onemocnění i přes nález uzlinových metastáz.

ZÁVĚR

Pacienti s uzlinovými metastázami tvoří heterogenní skupinu a u části z nich, zejména s minimálním postižením uzlin, může lokoregionální léčba vést k remisi onemocnění, nebo k prodloužení doby do biochemické progrese a do nasazení ADT. U této skupiny pacientů se rozhodnutí o zahájení systémové léčby může řídit pooperační kinetikou PSA. Pacienti s větším uzlinovým postižením potřebují multimodální léčbu s ADT, případně radioterapii. Randomizované studie jsou nutné k definování optimální strategie léčby pacientů s uzlinovými metastázami.

Došlo: 21. 3. 2015

Přijato: 8. 6. 2015

Střet zájmů: žádný

Prohlášení o podpoře: Podpořeno MZ ČR – RVO (MOÚ, 00209805).

Kontakt:

MUDr. Michal Staník, Ph.D.

Oddělení onkourologie,

Masarykův onkologický ústav,

Žlutý Kopec 7, Brno

e-mail: stanik@mou.cz