Hereditární angioedém – klasifikace a diferenciální diagnostika

ÚVOD

Hereditární angioedém (HAE) je vzácné onemocnění, jehož hlavním klinickým projevem jsou masivní otoky podkoží a/nebo sliznic v důsledku neregulované aktivace komplementového, ale i hemokoagulačního, fibrinolytického a kalikrein-kininového systému.

Z hlediska medicínské historie první zmínku o otocích podal v roce 1876 John Laws Milton jako „velkou (giant) kopřivku“. Von Quincke uveřejnil v roce 1882 pojednání o ohraničeném otoku kůže (angio-neurotic oedema) a v témže roce jeho žák Eugen Dinkelacker publikoval 14 dalších případů téhož onemocnění včetně popsání otoku laryngu. Familiárního výskytu s fatálními případy v jedné rodině popsal údaje o pěti generacích v roce 1888 sir William Osler. Molekula C1 inhibitoru (dále C1-INH) byla izolována Lepovem v roce 1958. Její deficit u pacientů s hereditárním angioedémem popsala V. H. Donaldsonová s R. R. Evansem v roce 1963. Až v roce 1986 byl určen gen pro C1-inhibitor. C1-INH je kódován genem, který je označován jako SERPING1 „serpin peptidase inhibitor, clade G“ (C1 inhibitor). V současnosti je známo více jak 250 různých mutací SERPING1 genu. Až ve 25 % se jedná o spontánní mutace de novo [15].

Klasifikace HAE se v průběhu času mění, v současnosti je choroba dělena na HAE s deficiencí C1 inhibitoru (HAE-C1-INH, dříve uváděný jako HAE I. a HAE-II. typu) a HAE s normální hladinou a funkcí C1 inhibitoru (HAE nC1-INH, označovaný též jako HAE-III typu). Vrozený deficit C1-inhibitoru (dále C1-INH) složky komplementu je s autozomálně dominantním typem přenosu, pacient s HAE je heterozygotem a pravděpodobnost onemocnění potomka je 50% [4, 12].

C1-INH je charakterem alfa-2-globulin, patřící do rodiny serpinů, a působí jako multifunkční inhibitor serinových proteáz. Je tvořen zejména hepatocyty, aktivovanými makrofágy, fibroblasty, mikrogliemi i endotelovými buňkami pod stimulačním vlivem především interferonu gamma. Mechanismem širokého účinku C1-INH je přímá ireverzibilní vazba na aktivní místa proteáz. Je jediným známým inhibitorem aktivovaných proteáz C1q,C1r, C1s a lektinu, manózu vázajícího, asociovaného se serinovou proteázou (MASP-1 a 2). Významně inhibuje aktivovaný faktor XI, XII, kalikrein a trombin v koagulačním systému a tkáňový aktivátor plasminogenu a plasmin ve fibrinolytickém systému.

Při deficitu či dysfunkcí C1 inhibitoru dochází ke spontánní aktivaci C1 složky komplementu za současného spotřebovávání C2 a C4 složek komplementu. Výsledkem je produkce anafylaktických, chemotaktických a vazoaktivních mediátorů. C1 inhibitor inhibicí přeměny prekalikreinu na kalikrein reguluje tvorbu bradykininu. Snížení aktivity C1-INH o více než 50 % se již projevuje klinicky.

V současné době je bradykinin považován za zásadní při vzniku klinických příznaků u pacientů s hereditárním angioedémem. Z patofyziologického hlediska je HAE označován jako bradykininem indukovaný angioedém.

Bradykinin působí cestou receptorů – konstitučního receptoru B2R a receptoru B1R, který je indukován produkty zánětu (cytokiny TNF alfa, IL1-beta, bakteriální endotoxiny). Bradykininové receptory se nachází na membránách endoteliálních buněk a buněk hladkých svalů. Bradykinin vazbou na receptory působí na junkční oblast endotelu, dochází k rozvolnění mezibuněčných prostor, výstupu tekutin a vzniku charakteristického angioedému. Je důležité vědět, že bradykinin je metabolizován a inaktivován angiotensin konvertujícím enzymem (dále ACE) [9].

Vzácně u některých pacientů s klinickými příznaky HAE a normální hladinou a funkcí C1-INH byly prokázány další genové mutace, které jsou vyjádřeny v názvech těchto typů hereditárních angioedémů (např. HAE-FXII). Byly prokázány mutace genů pro faktor XII., angiopoietin 1, plasminogen, kininogen 1, myoferlin, heparan S3ST6. Při neurčení příčinné mutace a typických klinických příznacích můžeme uvažovat o HAE s normálním C1-INH nejasné příčiny (HAE-UNK).

Prevalence hereditárních angioedémů (HAE-C1-INH) je udávána v rozmezí 1 : 40000 až 1 : 50000 v populaci, lze tedy předpokládat v ČR cca 260 pacientů. Asi u 50 % nemocných se HAE manifestuje již v první dekádě života, bez závislosti na rase či pohlaví. Prevalence HAE non C1-INH je vzácnější v rozmezí 1 : 100 000 až 150 000.

Deficit C1-INH může vzniknout v průběhu života v důsledku jiných patologických stavů, jako je systémový lupus erythematodes, autoimunitní hemolytická anemie, monoklonální gamapatie, lymfoproliferativní onemocnění – jedná o získaný angioedém (dále AAE, acquired angioedema), kdy dominantní je léčba základních onemocnění. Stav může nastat buď v důsledku zvýšeného katabolismu C1 inhibitoru, či vzácněji vznikem dysfunkčního proteinu při působení specifických autoprotilátek [16].

Za samostatný klinický syndrom, který se odlišuje od získaného angioedému, je považován ACE inhibitory indukovaný angioedém (dále AE-ACEi). Rekurentní potenciálně život ohrožující angioedém, vyvolaný ACE inhibitory, je klinicky identický s AAE, nelze však prokázat účast komplementového systému na jeho patogenezi. Hlavním mediátorem vazopermeability byl i v tomto případě prokázán bradykinin. Jelikož angiotensin konvertující enzym je identický s enzymem, který metabolizuje a inaktivuje bradykinin, po podání ACE inhibitorů se hromadí bradykinin se všemi důsledky. Inhibitory ACE zpomalují zpracování C-terminálního argininového rezidua vazoaktivních peptidů (včetně bradykininu) s prodloužením jejich biologické aktivity. Intolerance ACE inhibitorů se vznikem angioedému je pravděpodobně způsobená polymorfismy genu pro ACE. Angioedém indukovaný ACEi se může vyskytnout jako nežádoucí účinek léčby u 0,1–1 % nemocných, zejména v orofaciální oblasti [5, 8] (obr. 1).

DIAGNOSTIKA HAE/AAE

Pro HAE a AAE je typický angioedém indukovaný bradykinem bez urtikárie, charakteru lokálního otoku. Mechanický inzult a těžká fyzická námaha je jediným definovaným podnětem zevního prostředí. Jiné spouštěcí faktory jsou s převahou nepředvídatelné (infekce, stres) nebo mohou být s progresí s vazbou na farmakoterapii estrogeny či ACE-inhibitory. Tato terapie je v koincidenci s HAE/AAE kontraindikována.

Obr. 1. Dělení angioedémů indukovaných bradykinem
HAE – hereditární angioedém

Pro HAE je typický familiární výskyt (až v 25 % může být negativní) s klinickými projevy:

• otoky podkoží v různých lokalizacích nesvědivé, s pomalým odezněním (2–3 dny);
• otoky submukózy gastrointestinálního traktu vedoucí k bolestem břicha s nauzeou až zvracením, které mohou simulovat i příznaky náhlé břišní příhody, otoky v oblasti urogenitální;
• otoky orofaciální, v oblasti laryngu vedoucí až k obstrukci dýchacích cest s asfyxií;
• před otoky mohou být prodromy, je nepřítomnost kopřivky;
• první příznaky bývají v dětství/dospívání;
• z hlediska terapie jsou bez efektu antihistaminika, kortikoidy, epinefrin.

Existuje výrazná variabilita frekvence a tíže atak nezávisle od typu mutace, variabilitu můžeme pozorovat i v rámci jedné rodiny (tj. u nosičů stejné mutace). Často je rozvoj ataky nečekaný a spontánní. Kožní otoky jsou bledé, nesvědivé, neostře ohraničené a bolestivé. Nejčastěji bývají postiženy končetiny (obvykle asymetricky), dále obličej, genitálie. Otok se rozvíjí během několika hodin, symptomy se zhoršují během 12–36 hodin, spontánně ustupují do 2–5 dnů. Břišní symptomatologie je druhým nejčastějším projevem, výrazem otoku podslizničního vaziva gastrointestinálního traktu. Projevují se kolikovitými bolestmi břicha doprovázenými nauzeou, zvracením, vzácněji průjmem (při postižení tlustého střeva). Obtíže imitující náhlou příhodu břišní často vedou až k chirurgické intervenci. Ztráty tekutin způsobené extravazací a tvorbou ascitu mohou být příčinou hypovolemického šoku. Obstrukce dýchacích cest následkem otoku podslizničního vaziva laryngu je život ohrožujícím příznakem HAE. Postiženy mohou být i uvula, měkké patro či jazyk. Vzácné jsou atypické projevy jako pleurální výpotek, anurie při otoku uretry a močového měchýře. Otoky kloubů i svalů byly taktéž popsány, stejně tak jako křeče a hemiparézy v souvislosti s otokem mozku [12, 17] (obr. 2).

Obr. 2. Lokality a četnost otoků
DC – dýchací cesty

Laboratorní a genetická diagnostika

U pacientů s podezřením na HAE by měly být vyšetřeny C1-INH funkce, sérová hladina C1-INH a C4 složky komplementu. Uvedené testy v případě pozitivity je nutné opakovat k potvrzení diagnózy HAE I. a II. typu, obvykle v rozmezí 1–3 měsíců. Hodnoty hladiny C4 a funkce C1-INH nekorelují se závažností klinických příznaků.

Screeningovým vyšetřením zůstává stanovení hladiny C4 složky komplementu, která je významně snížená během ataky HAE, ale i v mezidobí. V remisi však může C4 vzácně dosáhnout normální hodnoty. Kvantitativní a funkční vyšetření C1-INH umožní rozlišit klinické jednotky v rámci hereditárního angioedému, zda se jedná o HAE s deficiencí C1 inhibitoru (HAE-C1-INH) a hereditární angioedém s normální hladinou a funkcí C1 inhibitoru (HAE nC1-INH).

Sérová hladina C2 složky komplementu bývá v době ataky snížená, ale v mezidobí může dosahovat normální hladiny. Hodnota C3 složky a ostatních součástí komplementu jsou v normě.

V případě, že je pacient léčen atenuovanými androgeny, musí být tato terapie vysazena 2 týdny před odběrem k laboratorním testům. Při terapii mraženou plazmou nebo koncentrátem C1-INH je vhodné provést odběry až po třech dnech.

HAE s normální hladinou a funkcí C1 inhibitoru (HAE nC1-INH, HAE-III typu) přináší diagnostické obtíže, ale klinický obraz a hereditární podstata jej přiřazuje do rodiny HAE. Proto při stanovení diagnózy všech typů HAE se opíráme o genetické vyšetření.

Součástí diagnostiky je, kromě rodinné anamnézy, nezbytné laboratorní vyšetření všech pokrevních příbuzných pacienta k odkrytí dalších symptomatických či bezpříznakových členů rodiny jako podklad k dispenzarizaci a genetickému poradenství.

Testování dětí pacienta s HAE by mělo být provedeno časně, nejlépe ještě před manifestací nemoci. Pro děti ve věku < 1 rok však nejsou určeny referenční hodnoty komplementu. Důležité je genetické vyšetření, zejména je-li známa mutace u rodiče.

V graviditě je interpretace funkce, kvantity C1-INH a C4 při primodiagnostice prováděna s určitou opatrností, neboť hodnoty mohou být sníženy [5, 12].

Stanovení hladiny C1q je důležité k vyslovení diagnózy AAE s deficitem C1-INH, kdy je hladina významně redukována a odlišuje AAE od HAE. C1q může být snížené výjimečně u některých případů HAE, ale i z jiných důvodů; jsou-li souběžně přítomny autoprotilátky nebo probíhá-li virové onemocnění [16].

Angioedém indukovaný léky (na prvním místě ACE inhibitory – AE-ACEi) je ze všech bradykininem indukovaných angioedémů nejčastější. K postiženým partiím patří zejména orofaciální oblast a jazyk. Laboratorně neexistuje specifický test, v rámci diferenciální diagnostiky můžeme v akutní atace provést vyšetření tryptázy k odlišení histaminového angioedému v souběhu anafylaxe a C4 složku komplementu jako screening pro HAE. Zůstává důležitá farmakologická anamnéza, rizikové mohou být i sartany, inhibitory mTOR, gliptiny, mezi dalšími léky je uváděn aliskiren, sakubitril, tkáňový aktivátor plasminogenu. Vysazení spouštěcí terapie je zásadním opatřením, ač někdy vídáme, že i po ukončení léčby angioedémy po určitou dobu přetrvávají.

V rámci diferenciální diagnostiky by měla být věnována významná pozornost akutním stavům, jako je asfyxie a akutní příhoda břišní. Akutní břišní potíže mohou mít i jinou příčinu, než je ataka HAE/AAE a přehlédnutí této skutečnosti může končit fatálně. Klinická a laboratorní vyšetření obvyklá při podezření na akutní břišní příhodu by měla být doplněna o okamžitou cílenou terapii (aplikaci icatibantu či substituci C-INH, v nouzových případech podat mraženou plazmu). Jedná-li se o ataku HAE/AAE, dochází obvykle k rychlému ústupu potíží.

U asfyxie (na podkladě bradykininového angioedému) je vždy indikována rychlá terapie. Icatibant (blokátor receptoru pro bradykinin) je registrován jen pro pacienty s diagnostikovaným HAE. Další alternativou je substituce C-INH. Ale u angioedémů při terapii ACE inhibitory může být bohužel tato léčba neúčinná, protože podkladem není deficit C-INH. Právě v tomto případě by se nabízel icatibant, ač některé studie se od sebe v závěrech liší [4, 12] – obr. 3.

Obr. 3. Laboratorní diferenciální diagnostika bradykininem indukovaných angioedémů HAE – hereditární angioedém

DOPORUČENÉ TERAPEUTICKÉ POSTUPY PRO LÉČBU HAE

Všichni nemocní s HAE by měli mít akční a dlouhodobý plán léčby – viz mezinárodní doporučení (The internatonal WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioiedema), které je pravidelně revidováno [12].

Terapeutická strategie pro léčbu pacientů s HAE zahrnuje 3 zásadní oblasti:

1. terapie akutního stavu podle závažnosti příznaků (orofaciální otoky, obstrukce laryngu či gastrointestinální, urogenitální otoky, těžké končetinové otoky);
2. krátkodobá profylaxe před iatrogenními výkony;
3. dlouhodobá profylaxe indikována u všech symptomatických pacientů s ohledem na projevy onemocnění, četnost atak, kvalitu života pacienta a nemožnost dosáhnout adekvátní kontroly odpovídající „on-demand“ léčbou.

Léčebné skupiny

Portfolio léků se dynamicky rozšiřuje, léčebné strategie se mění s odklonem od historicky užívaných atenuovaných androgenů, antifibrinolytik pro dlouhodobou profylaxi. Pro lékaře, kteří o tyto pacienty pečují jen nepravidelně v rámci necentrové péče, je orientace v léčbě někdy obtížná. Jsou uvedeny základní skupiny léků.

1. Koncentráty C1-inhibitorů

Humánní plasmatický C1-inhibitor (Berinert 500 j.) je užíván k i. v. terapii akutní ataky u pacientů u všech věkových kategorií (20 IU na kilogram tělesné hmotnosti). Dále je tento preparát vhodný ke krátkodobé profylaxi – předoperační prevence akutních příhod v dávce 15 až 30 IU na kilogram tělesné hmotnosti méně než 6 hodin před lékařským, stomatologickým nebo chirurgickým výkonem.

Pro dlouhodobou profylaxi je registrován Berinert 2000 IU a Berinert 3000 IU (v USA pod názvem Haegerda, CSL Behring) pro subkutánní aplikaci. Je indikován pro dlouhodobou profylaxi atak HAE od 6 let, doporučená dávka přípravku Berinert s. c. je 60 IU/kg tělesné hmotnosti každé 3–4 dny, dávka zajišťuje vyrovnanou sérovou hladinu C1-INH. Obecně je doporučeno zvážit vhodné očkování (hepatitida A a B) u těch pacientů, kteří pravidelně dostávají přípravky vyrobené z lidské plazmy [3].

Nanofilrovaný koncentrát C1-inhibitoru (Cinryze) je indikován k léčbě atak angioedému již od 2 let věku, indikován ke krátkodobé profylaxi před iatrogenními výkony, k dlouhodobé profylaxi od 6 let věku u pacientů se závažnými atakami. Aplikace je intravenózní a k dlouhodobé profylaxi je pro pacienty ve věku 6–11 let v dávce 500 j, pro pacienty od 12 let věku v dávce 1000 j každé 3–4 dny [7, 23].

Rekombinantní C1-inhibitor (Ruconest, konestat alfa-rekombinantní analog lidského C-1INH) je vyráběný technologií rekombinantní DNA z mléka transgenních králíků. Lék je určen k i. v. aplikaci k terapii akutní ataky u pacientů od 2 let věku. Dávkování je podle tělesné hmotnosti – do 84 kg jedna intravenózní injekce s obsahem 2100 j, v případě nedostatečné klinické odpovědi lze podat dodatečnou dávku až do 4200 j/50 j/kg). Při tělesné hmotnosti 84 kg a vyšší jsou doporučeny 2 dávky, tj. 4200 j [13, 20].

2. Léky s jiným účinkem než substituce C1-inhibitory

Ikatibant (pod názvem Firazyr či jeho generika Icatibant Accord, Icatibant Teva či Icatibant Zentiva) je blokátor bradykininového receptoru B2. Preparát je určen k subkutánní aplikaci, nejlépe do břišní oblasti. Je indikován k terapii akutní ataky u pacientů od 2 let věku a nad hmotnost 12 kg (u pediatrických pacientů je dávkování váhově upraveno). Pokud nedojde k ústupu příznaků nebo se příznaky objeví znovu, po 6 hodinách lze podat druhou injekci přípravku. Ikatibant může být včasně podáván samotným pacientem či ošetřující osobou po edukaci [11].

Lanadelumab (Takhzyro) je lidská monoklonální protilátka (IgG1/κ-lehký řetězec) produkovaná v buňkách vaječníků křečíka čínského. Účinek spočívá v inhibici proteolytické aktivity plasmatického kalikreinu. Subkutánně aplikovaný lék je indikován k dlouhodobé profylaktické terapií HAE již od 2 let věku (150 mg a 4 týdny či 2 týdny). Počáteční dávka lanadelumabu je u dospívajících a dospělých 300 mg každé 2 týdny. Pokud při této dávce nedochází k atakám angioedému, je možné frekvenci podávání postupně prodloužit s výhodou autoaplikace léku. Lék se podává do podkoží v abdominální oblasti, do stehna nebo zevní strany paže, přičemž zvolená lokalita neovlivňuje vstřebání léčiva. Neutralizující protilátky proti lanadelumabu byly pozorovány u < 3 % pacientů, u těchto nemocných nebyla prokázána korelace mezi klinickou odpovědí a vývojem protilátek proti lanadelumabu [1, 2, 6, 19].

Berotralstat (Orladeyo) je perorální léčba k dlouho-

dobé profylaxi ve formě tobolky 150 mg užívané 1krát denně s jídlem, indikovaný od 12 let věku. Berotralstat je řazen do skupiny inhibitorů kalikreinu. Nejčastějšími nežádoucími účinky přípravku jsou bolesti břicha a průjmy, které se mohou objevit 1 až 3 měsíce po zahájení léčby přípravkem a s pokračující léčbou se lepší [14].

Atenuované androgeny jsou historicky užívané a na jejich dlouhodobou profylaxi je třeba nahlížet již kriticky ve světle jejich nežádoucích androgenních a anabolických účinků. Mnohé z těchto nežádoucích účinků nejsou plně reverzibilní. Většina doporučení uvádí vyhnout se dávkám > 200 mg/den pro danazol. Lék je kontrandikován u dětí zejména před pubertou, u pacientů s androgenně závislou malignitou, u nemocných s onemocněním jater a během těhotenství a kojení. Při medikaci adrogeny je nutné provádět pravidelně jednou za půl roku testy laboratorních vyšetření a jednou za rok ultrazvuk jater [23]. Taktéž antifibrinolytika jsou historicky na ústupu.

Indikace léků dle léčebné strategie

a/ terapie akutního stavu

Všechny ataky HAE jsou určeny k léčbě, bez ohledu na lokalitu a tíži, neboť nikdy nejsme schopni odhadnout další progresi. Otoky kožní a submukózní tkáně jsou znetvořující, bolestivé a v případě laryngeálního angioedému až život ohrožující. Akutní léčba musí být podána včasně ke snížení morbidity a předcházení mortality. Pacienti by měli mít vždy při sobě medikaci pro terapii nejméně 2 atak.

V situacích, kdy není k dispozici účinná léčba, by měla být poskytována podpůrná péče (tj. intravenózní tekutiny, antiemetika, léky proti bolesti, eventuálně intubace). V léčbě atak se historicky používala (a v některých zemích stále používá) čerstvá zmražená plazma.

V současné době je preferovaný k subkutánnímu podání inhibitor receptoru pro bradykinin B2 (ikatibant 30 mg). Pro intravenózní aplikaci v současnosti jsou k léčbě akutní ataky určeny plasmatické C1-INH (pd-C1-INH, Berinert, dávka 20 IU/kg tělesné hmotnosti) či rekombinantní C1-INH (rh-C1-INH, Ruconest). Pokud u dětí nedochází k adekvátní odpovědi, lze podat další dávku po uplynutí 60 minut, u dospívajících a dospělých po uplynutí 120 minut [4,12].

V USA je FDA k léčbě ataky schválen inhibitor plasmatického kallikreinu v subkutánní aplikaci (ecallantid, Kalbitor), v EU není registrován [18].

Při léčbě je důležitá autoaplikace léku, včetně intravenózního podání u C1-INH, aby včasné podání zabránilo progresi otoku. Obvykle je čas do nástupu úlevy v průběhu 30–120 minut po podání. Pokud se i poté stav zhoršuje, je vhodné podat další léčbu (buď stejný preparát či lépe zvolit jinou lékovou skupinu).

b/ krátkodobá profylaxe před iatrogenními výkony

Krátkodobá profylaxe ataky HAE je opatřením u plánovaných traumatizujících lékařských výkonů. K substituci C1-INH slouží intravenózní preparáty C1-INH (plazma derivovaný pdC1-INH), C1 INH by měl být podán méně než 6 hodin před výkonem.

Literárně neexistuje jasné doporučení, kdy a v jakých případech zahájit krátkodobou profylaxi, ale existuje shoda, že vždy pokud je výkon v dutině ústní a v oblasti horních cest dýchacích. Měli bychom si uvědomit, že angioedém se může objevit po 2–3 dnech po výkonu, neboť účinnost intravenózně podaného pdC1-INH trvá 3 dny. Lékař se musí ujistit, že pacient je vybaven léčbou pro akutní pomoc, pokud je propuštěn dříve než do 3 dnů.

c/ dlouhodobá profylaxe

Cílem dlouhodobé profylaxe (long-term prophylactic treatment – LTP) je dosažení kompletní kontroly nad nemocí a normalizace kvality života (QoL). Dlouhodobá profylaxe atak HAE je indikována u všech symptomatických pacientů s ohledem na projevy onemocnění, četnost atak, kvalitu života pacienta. Pacienti by měli být průběžně vyhodnocováni pro dlouhodobou profylaxi při každé jejich návštěvě v centru s ohledem na preferenci pacienta, nejméně však 1krát ročně.

První volbu terapie představují tyto (již výše jmenované) léky – koncentráty plasmatického humánního C1-inhibitoru (pdC1-INH – subkutánní Berinert, i. v. Cinryze – t. č. nedostupný), subkutánní lanadelumab (Takhzyro) a perorální inhibitor plasmatického kalikreinu berotralstat (Orladeyo). Je snaha srovnávat účinnost dlouhodobé profylaxe z hlediska četnosti atak HAE. Při užití statistické metody síťové metaanalýzy bylo doloženo, že lanadelubam v dávce 300 mg každé 2 a 4 týdny byl spojen se statisticky významně vyšší účinností (podle četnosti atak) oproti berotralstatu, hodnocen interval 28 dní [21].

V graviditě a laktaci je u žen s HAE jediným lékem volby ve všech indikacích plasmatický humánní koncentrát C1 inhibitoru.

Je k diskusi, jak léčebně přistupovat HAE nC1-INH, u kterého je předpokládána jiná etiopatogeneze. V současnosti nemáme k dispozici léčbu, která by byla podpořena klinickými studiemi. V léčbě akutních atak byly s příznivým efektem použity koncentráty humánního C1-inhibitoru a ikatibant. K dlouhodobé profylaxi byl s účinností užit lanadelumab a plazmatický C1-inhibitor, gestagenní antikoncepce. Nejvíce zkušeností je s atenuovanými androgeny, jejichž užití je však na ústupu [5] – tabulka 1 na s. 120.

Tabulka 1. Přehled léků dostupných v ČR pro léčbu pacientů s HAE-C1INH a jejich indikace

Pozn. Kurzivou jsou uvedeny preparáty s ústupem klinického užití, věkové omezení viz text článku, upraveno dle odkazu č. 19.