Slizniční pemfigoid s očním postižením. Série případů

Slizniční pemfigoid (MMP) je definován jako skupina chronických autoimunitních subepiteliálních puchýřnatých nemocí, které dominantně postihují sliznice. Někteří autoři ho považují za fenotyp nemoci sdílený heterogenní skupinou bulózních onemocnění s protilátkami proti různým autoantigenům. Název oční jizvící pemfigoid (OP) značí MMP s postižením sliznice očí [14]. Onemocnění může postihovat jakékoliv sliznice kryté dlaždicobuněčným epitelem. Nejčastěji postihuje sliznice v těsném kontaktu s kůží, a to orální sliznici, dále spojivku, nos a nazofarynx a anogenitální sliznice. Kromě toho může postihovat sliznici faryngu, laryngu, ezofágu, trachey, uretry a rekta [7]. Přibližně u čtvrtiny pacientů se mohou objevit i lokalizované kožní léze. Onemocnění může mít za následek život ohrožující komplikace jako obstrukce dýchacích cest a striktury jícnu. Jizvení spojivky vede k zhoršení zraku a může progredovat až ke slepotě [4].

Onemocnění postihuje mírně častěji ženy v poměru 2 : 1. Objevuje se u starších pacientů s věkem při stanovení diagnózy mezi 60. a 80. rokem života, přičemž průměrný věk při stanovení diagnózy u očního pemfigoidu je v literatuře uváděn 60,4–68,2 roku. Incidence onemocnění ve Francii a Německu je 1–2 nové případy na milion obyvatel na rok [14]. U OP to je 0,87 na milion obyvatel v Německu a 1,13 na milion obyvatel ve Francii. OP je hlavní příčinou jizvících konjunktivitid ve vyspělých zemích (ve Velké Británii asi 60 %) [5].

MMP může být indukován lokální terapií glaukomu, materiálem zubních náhrad, potencován alergiemi na konzervanty zubních past a vod, nebo některé potraviny [9]. Podle některých studií se u pacientů s tímto onemocněním udává zvýšený výskyt perniciózní anemie a zvýšené riziko jiných autoimunitních nemocí. U 11–25 % pacientů jsou popisovány asociované malignity, zejména u pacientů s anti-laminin332 aktivitou je zvýšené riziko solidních tumorů, a proto je doporučen onkologický screening [14].

Obr. 1. Schéma hemidesmosomu abazální membrány epidermis (upraveno dle [10])

Základním patofyziologickým mechanismem je 2. typ hypersenzitivní reakce proti antigenům v bazální membráně epitelu (obr. 1). Tvořené protilátky jsou protilátky třídy IgG a IgA [5].

V současnosti bylo na molekulární úrovni identifikováno 5 cílových antigenů: BP180 (konkrétně jeho nekolagenní extracelulární doména NC16A, ale i epitopy na C zakončení), BP230, laminin332, α6β4 integrin a kolagen VII. Nejčastějším cílovým antigenem je BP180 (asi v 70 % případů) a druhým nejčastějším laminin332, u kterého obvykle pozorujeme postižení více lokalit [16]. Lamininy jsou integrální proteiny bazální membrány a jsou zde základními komponentami, které upevňují transmembránové proteiny hemidesmosomů, jako je integrin a BP180, s kolagenem VII tvořícím kotvící fibrily [6]. Celý komplex lamininu332 má odhadovanou molekulovou hmotnost 460 kDa a skládá se ze 3 podjednotek – α3 o velikosti 200 kDa, β3 o velikosti 145 kDa a γ2 o velikosti 155 kDa [13]. U pacientů s pozitivitou protilátek proti lamininu332 je často přítomné postižení více sliznic, popisována je trachea a jícen. Zároveň je u nich nutné vyšetření možných malignit, které jsou u tohoto typu signifikatně vyšší [14]. Laminin332 je ligandem transmembránového proteinu nazývaného α6β4 integrin. Ten se skládá se ze dvou podjednotek o velikosti 110 kDa (α6) a 77 kDa (β4) [2]. Podle dosavadních poznatků hraje pravděpodobně právě β4 integrin důležitou roli v patogenezi OP [12]. Kolagen VII je cílovým antigenem u epidermolysis bullosa acquisita a má molekulovou hmotnost 290 kDa. Dalším autoimunitním bulózním onemocněním s projevy jizvení spojivky je lineární IgA dermatóza, kde jsou cílovými antigeny odštěpené části BP180, LAD-1 a 97LAD o molekulových hmotnostech 120 kDa a 97 kDa [9].

Klinický obraz je charakterizován exatémem s fragilními puchýři, chronickými erozemi a ulceracemi doprovázenými různou mírou bolestivosti. Hojení je často asociováno s jizvením [7]. Výjimkou bývá jen sliznice dutiny ústní, na které jizvy často nemusí být patrné [1]. OP postihuje zpravidla obě oči, ale stupeň postižení očí je často asymetrický, na jednom oku bývá onemocnění v pokročilejším stadiu. Při očním postižení zánětlivá a jizvící povaha onemocnění vede k vážným poruchám zraku až v 30 % případů a k bilaterální slepotě až v 20 % případů. Jizvení progreduje přes několik stadií, a to subkonjunktivální jizvení, změlčení fornixu, symblefaron a ankyloblefaron [5]. Tyto symptomy však mohou dlouhé roky v klinickém obrazu chybět a běžně se prezentují symptomy nespecifického zánětu spojivky (anatomii předního očního segmentu – obr. 2).

K hodnocení závažnosti očního postižení vzniklo několik klasifikací, ze kterých se většina zaměřuje na posouzení jizvení. Fosterova klasifikace byla založena na dělení onemocnění na 4 stadia podle klinického obrazu, a to:

1. subkonjunktivální jizvení a fibróza,
2. změlčování fornixů,
3. symblefaron,
4. ankyloblefaron.

Dalším typem je klasifikace dle Mondiho a Browna, ve které se zohledňuje jen hloubka fornixu a dělí se na 4 stadia:

1. změlčení o 0–25 %,
2. změlčení o 25–50 %,
3. změlčení o 50–75 %,
4. změlčení o 75–100 %.

Jednou z nejvíce rozšířených klasifikací je Tauberova klasifikace, kde se kromě klinického obrazu percentuálně posuzuje i změna hloubky fornixu a četnost symblefar. V současných evropských guidelines je doporučován i novější hodnoticí nástroj nazývaný The Cicatrising Conjunctivitis Assessment Tool, ve kterém se spolu s jizvením hodnotí i zánět a morbidita, a který se dá kromě OP aplikovat i na jiné příčiny jizvících konjunktivitid [14].

Diagnostika je kromě podrobné anamnézy a klinického nálezu založena na slizniční a kožní biopsii s histologickým vyšetřením a přímou imunofluorescencí (IF), která prokazuje depozita autoprotilátek podél zóny bazální membrány. Pouze při očním postižení je biopsie problematická, pacienta zatěžující, po excizi spojivka může dále jizvit, odběr je zatížen artefakty, které snižují výtěžnost, proto je nutné provedení jen na specializovaném pracovišti. Dále se provádí nepřímá IF na solí štěpené kůži a imunoserologické testy, pomocí kterých detekujeme cirkulující autoprotilátky v séru (ELISA, imunoblot) [11]. Jedině komplexní přístup a provedení všech dostupných vyšetření pomůže správně stanovit diagnózu. Vzhledem k vzácnosti onemocnění, malé citlivosti standardních vyšetření (histologie, imunofluorescenční vyšetření tkáně a séra) a nedostupnosti sérologického vyšetření proti lamininu332 a α6β4 integrinu (dostupné ve specializovaných výzkumných laboratořích mimo ČR) nelze u řady případů jednoznačně stanovit diagnózu.

V první linii léčby mírného a středně těžkého MMP je doporučován dapson, který je lékem volby u očních a orálních forem, metotrexát nebo tetracykliny a/nebo topické kortikosteroidy a cyklosporin, v druhé linii je pak možno do terapie přidat celkové kortikosteroidy, mykofenolát mofetil nebo azathioprin. V těžkých případech MMP jsou v první linii léčby uváděny dapson s kortikosteroidy a/nebo s perorálním nebo intravenózně podávaným cyklofosfamidem. U refrakterního onemocnění je možné použít rituximab, případně intravenózní imunoglobuliny. Terapie může být mírně upravena dle typu postiženého orgánu [16].

Obr. 2. Přední oční segment

MATERIÁL A METODY

Do souboru jsme zařadili 20 pacientů s MMP s očním postižením z celkových 51 pacientů s erozivní bulózní dermatózou s postižením sliznic dispenzarizovaných na I. dermatovenerologické klinice FN u svaté Anny v Brně a vyšetřených v ambulanci pro autoimunitní dermatózy v letech 2021–2022. Byla uspořádána data o současném souboru pacientů se zaměřením na pohlaví, věkovou strukturu, postižené části těla, klinický obraz, provedená vyšetření, průběh a aktivitu onemocnění, léčbu. Dále jsme se zaměřili na sdružené nemoci včetně malignit, vzhledem k tomu, že maligní onemocnění je popisováno přibližně u 25 % případů s pozitivitou protilátek proti lamininu332 [7]. Onkologický screening byl tedy proveden u všech pacientů ze souboru. Diagnóza byla stanovena na základě klinického obrazu, histologického vyšetření z probatorní excize z postižené tkáně, přímé IF z perilezionální kůže nebo sliznice a nepřímé IF ze séra pacienta. Detekce cílových antigenů byla provedena metodou nepřímé IF na opičím ezofágu a solí dělené kůži, ELISA pro BP antigeny BP180 (doména NC16A) a BP230 (C3 terminální fragment) a kolagen VII (doména NC1) (Euroimmun) na ÚKIA FN u sv. Anny v Brně, histologické a imunofluorescenční vyšetření biopsií bylo provedeno na ÚP FN Brno a PAÚ FN u sv. Anny v Brně. Cestou Biologického ústavu LF Masarykovy univerzity byla testována séra pacientů na přítomnost protilátek proti lamininu332 a β4 integrinu pomocí imunoblotu. Data budou součástí dalšího sdělení. Vzhledem k tomu, že v průběhu roku 2022 společnost Euroimmun uvedla na trh biochip k detekci protilátek proti lamininu332 pomocí nepřímé IF na transfekovaných buňkách, provedli jsme detekci touto metodou u 4 vzorků séra z našeho souboru pacientů. U pacientů doplňujeme vyšetření pomocí epikutánních testů, jak standardní sady, tak speciálních, a to se zubolékařskými chemikáliemi, obsahovými látkami přípravků kosmetických a farmaceutických a s používanými kosmetickými přípravky a očními kapkami.

VÝSLEDKY

Sestavili jsme soubor 20 pacientů s MMP s očním postižením (tab. 1), z toho 16 bylo ženského pohlaví a 4 mužského pohlaví, co odpovídá poměru 4 : 1. Průměrný věk v době stanovení diagnózy v této skupině je 67,55 roku, z toho u mužů 76,25 a u žen 65,38 roku, a ve většině případů se první potíže (nejčastěji charakteru konjunktivitidy) objevily již několik let před stanovením diagnózy.

Obr. 3. Postižení dalších sliznic

Obr. 4. Fibróza a změlčení dolního fornixu (pacientka 8)

Obr. 5. Fibróza dolního fornixu (pacientka 9)

Deset pacientů mělo izolované oční postižení, u dalších 10 pacientů jsmepozorovaliipostiženíjinýchsliznic (obr. 3). V 10 případech bylo přítomné postižení sliznice dutiny ústní, u 6 pacientů urogenitální systém, u 3 pacientů se objevily projevy v ORL oblasti a ve 3 případech bylo přítomné i postižení kůže. Z očních příznaků jsme pozorovali subkonjunktivální fibrózu u 5 pacientů, projevy symblefaronu byly přítomny u 12 pacientů (obr. 4–10), z toho 2 pacientky měly amaurosis totalis jednoho oka, obě v důsledku recidivujících herpetických keratokonjunktivitid, u jedné z těchto pacientek byla provedená enukleace oka pro endoftalmitidu (nelze vyloučit iatrogenní příčinu po přešití rohovky spojivkou).

U žádného z pacientů nebyl popsán ankyloblefaron. Entropia, která bývají často provázená trichiázou, jsme zjistili ve 4 případech. Chronická konjunktivitida bez dosavadních projevů jizvení se vyskytla u 4 pacientů. Potíže charakteru recidivujících konjunktivitid před stanovením diagnózy udávalo 15 pacientů, u všech trvaly potíže rok a více. V 5 případech předcházelo očnímu postižení postižení jiných sliznic, a to dutiny ústní u 2 pacientů, genitálu také ve 2 případech a postižení kůže bylo prvním příznakem u jednoho pacienta. Z dalších očních onemocnění je u 8 pacientů popisován glaukom (u žádného z pacientů není popsána souvislost s terapií kortikosteroidy) a u 9 pacientů katarakta, z toho u sedmi řešena operačně.

Probatorní excize k histologickému vyšetření a přímé IF byla preferenčně prováděna z projevů v jiných lokalitách z důvodu zamezení další fibrotizace konjunktivy, u 10 pacientů byla excize provedena z oblasti spojivky, 5 pacientů excizi nepodstoupilo. Přímá IF byla pozitivní v 11 případech, v osmi případech z excize ze spojivky. Nutnost excize ze spojivky jsme zvažovali vždy pečlivě a po domluvě s oftalmology, vzhledem k tomu, že po chirurgickém výkonu na postižené spojivce je vysoké riziko progrese jizvení. Protilátky proti bazální membráně metodou nepřímé IF na opičím ezofágu a solí štěpené kůži byly pozitivní u 5 pacientů, z toho u všech epidermální typ. Protilátky proti BP antigenům byly detekovány jen u jednoho pacienta, konkrétně anti-BP180, u jedné pacientky byla pozitivita protilátek proti kolagenu VII. Detekce protilátek proti lamininu332 pomocí biochipu, byla provedena u 4 pacientů (pacienti 11, 18, 19, 20 z tab. 1.), z toho jeden vzorek séra (pacient 19) reagoval slabě pozitivně.

Ze systémových nemocí měli 3 pacienti anamnézu maligního onemocnění ze skupiny lymfoproliferativních nemocí, a to chronickou myeloproliferaci s trombocytopenií, chronickou lymfocytární leukemii a difuzní velkobuněčný B lymfom (tab. 2).

Chronická lymfocytární leukemie byla u pacienta zjištěna v rámci onkoscreeningu na naší klinice, ostatní dvě pacientky hematologickou malignitu již měly v anamnéze. Jedna pacientka zemřela v roce 2021 v důsledku infekce covid-19, zároveň to byla pacientka s anamnézou lymfomu. Další pacientka zemřela na nám neznámou příčinu po ukončení zkoumaného období. Epikutánní testy byly provedeny u 10 pacientů, z toho v šesti případech byla zjištěna kontaktní přecitlivělost, ale bez aktuální klinické korelace. Anamnézu atopie udávali 4 pacienti (u dvou byla pozitivita i v epikutánních testech). V terapii má aktuálně 14 pacientů systémovou léčbu, konkrétně celkové kortikosteroidy v monoterapii v 4 případech, kortikosteroidy v kombinaci s dapsonem 10 pacientů, lokální terapii bez systémové léčby má zavedenou 6 pacientů (tab. 3, obr. 10).

Cyklosporinové kapky byly ordinovány u 13 pacientů, externa s vitamínem A u 4 pacientů, externa s kortikosteroidy ve formě očních kapek jsou zavedena v 7 případech, u ostatních pacientů byly aplikovány přechodně buď v úvodu terapie, nebo při exacerbacích onemocnění. Lokální antibiotika aplikuje 5 pacientů. U všech pacientů byla zároveň dlouhodobě v rámci symptomatické terapie používána lubrikancia ve formě kapek nebo gelů. U jedné pacientky byla na obou očích na rohovku našita amniová membrána.

Obr. 6. Trichiáza (pacientka 9)

Obr. 7. Symblefaron (pacient 20)

Obr. 8. Symblefaron (pacientka 17)

Obr. 9. Keratinizace povrchu bulbu, vaskularizace (pacientka 4)

Tabulka 1. Soubor pacientů se zaměřením na pohlaví, věk v době stanovení diagnózy, postižené oblasti, provedená vyšetření

Zkratky:

BM – bazální membrána, M – muž, DIF – přímá imunofluorescence, ICS – intercelulární substance, IIF nepřímá imunofluorescence, kolVII – kolagen VII, OD – oculus dexter, ODS – oculus dexter et sinister, OS – oculus sinister, SSS – solí štěpená kůže, Ž – žena

Tabulka 2. Soubor pacientů se zaměřením na přidružené maligní onemocnění a kontaktní alergie

U těchto pacientů zároveň začaly potíže charakteru pálení očí, hyperemie a recidivujících zánětů spojivek více než rok před stanovením diagnózy. Závažné projevy jizvení spojivky typu symblefaronu byly přítomné u 60 % pacientů. Predominantně byly postiženy ženy, a to v 80 % (v poměru 4 : 1), v naší skupině je to tedy mírně vyšší oproti dostupným údajům z literatury, v níž se uvádí postižení žen v poměru 2 : 1 [17]. Věk stanovení diagnózy byl v našem případě 67,55 roku, což odpovídá i datům z jiných zemí Evropy, kde se pro oční OP udává průměrný věk stanovení diagnózy 60,4–68,2 roku [14].

OP je závažným typem MMP společně s postižením genitálu, nazofaryngu, orofaryngu, laryngu a trachey [1]. Podle aktuálních doporučení je u očního postižení potřebná celková terapie imunosupresivy k ovlivnění zánětu a k zastavení progrese jizvení spojivky [16]. Celkovou léčbu jsme v námi popisovaném souboru zvolili u 70 % případů, z toho 71,4 % představovala kombinovaná celková terapie (kortikosteroidy s dapsonem) a 28,6 % monoterapie kortikosteroidy s dostatečným efektem. Monoterapie byla zvolena v případě nesnášenlivosti dapsonu v úvodu léčby, při nízké compliance u kombinované terapie nebo při dostatečné klinické odpovědi na monoterapii. Přechodně byl u jedné pacientky nasazen i mykofenolát mofetil v kombinaci s kortikosteroidy, ale aktuálně má zavedenou jen lokální terapii. Lokální terapie byla u pacientů ordinována z důvodu mírného postižení, poměru přínosu a rizika pro pacienta, případně kvůli odmítnutí systémové terapie pacientem. Dle dostupných dat přináší lokální terapie u OP jen úlevu od symptomů, neovlivňuje však imunitní procesy [18]. V lokální terapii byla používána v úvodu terapie kortikosteroidní externa a v dlouhodobé léčbě zejména cyklosporinové kapky tam, kde byla zároveň stanovena diagnóza suchého oka, která u pacientů s očním pemfigoidem vzniká sekundárně v důsledku jizvení [12]. V zahraničí se kromě cyklosporinových kapek používá i takrolimus, ten ale u nás není ve formě masti pro oční použití dostupný. V České republice se tedy lokálně využívá cyklosporin nebo prednison bez konzervačních látek, dále důkladná symptomatická léčba syndromu suchého oka, ideálně vícesložkovou lubrikací, která je zavedena i u všech našich pacientů, případně se mohou použít individuálně připravované sérové oční kapky [8]. Alternativou může být i aplikace amniové membrány bezstehovou metodou, ta podobně jako sérové kapky obsahuje protizánětlivé cytokiny a růstové faktory přispívající k regeneraci povrchu oka [17]. V našem souboru byla tato metoda použita u jedné pacientky.

Obr. 10. Typy terapie podle počtu pacientů

Tabulka 3. Soubor pacientů se zaměřením na terapii a aktivitu onemocnění

ZÁVĚR

MMP vyžaduje komplexní klinickou a diferenciálně diagnostickou znalost. Efektivní léčba vyžaduje kooperaci dermatologa s oftalmology, stomatology, ORL lékaři, gastroenterology a gynekology, a tento typ péče je často dostupný jen v specializovaných centrech [7]. Včasná a spolehlivá diagnostika přitom přináší možnost nasazení specifické léčby pro zpomalení progrese onemocnění. U pacientů může v průběhu onemocnění docházet k progresi s postižením dalších sliznic, například očního postižení, což bylo pozorováno i v našem souboru pacientů, kde u 5 případů se oční symptomy objevily až s progresí onemocnění, a proto by měli být pacienti s tímto onemocněním sledováni multidisciplinárním týmem [15]. Vytvoření klinicky využitelného diagnostického postupu u této vzácné jednotky a důsledná dispenzarizace by tedy těmto pacientům přinesla přístup k lepší zdravotnické péči, včasnému zahájení léčby a tím zabránění progrese onemocnění.