Asociácia genetických polymorfizmov metyléntetrahydrofolát reduktázy s vrodenými chybami srdca v slovenskej populácii

Souhrn

Ciele:
Perikoncepčné užívanie vitamínových prípravkov s kyselinou listovou je asociované s poklesom prevalencie vrodených chýb srdca (VCHS) u živonarodených detí. Polymorfizmy 677 C→T a 1298 A→C génu pre enzým metyléntetrahydrofolát reduktáza (MTHFR) ovplyvňujú využitie kyseliny listovej v organizme a sú v niektorých prácach asociované so zvýšeným výskytom VCHS. Cieľom štúdie bolo zistiť asociáciu polymorfizmov 677 C→T a 1298 A→C s výskytom VCHS v slovenskej populácii a vyhodnotiť perikoncepčné užívanie vitamínov u slovenských matiek detí s VCHS.

Metodika:
V rokoch 2011–2014 bolo prospektívne vyšetrených na polymorfizmy 677 C→T a 1298 A→C génu pre enzým MTHFR 204 pacientov s VCHS, 144 matiek detí s VCHS a 144 kontrolných vzoriek od detí bez vrodených chýb.

Výsledky:
V skupine detí s VCHS bol výskyt genotypu 677TT s trendom k nižšiemu výskytu ako v kontrolnej skupine (OR = 0,42, 95% CI 0,18–1,01; p = 0,06). V skupine matiek pacientov boli genotypy 1298CT a 1298CC menej početné ako v kontrolnej skupine (OR = 0,51, 95% CI 0,31–0,84; p = 0,009 resp. OR = 0,78, 95% CI 0,13–1,04; p = 0,06).

Multivitamíny s obsahom folátu užívalo perikoncepčne 18,1 % matiek detí s VCHS, v čase už potvrdenej gravidity bolo užívanie vyššie (67,4 %; p <0,0001). Ženy, ktoré fajčili v čase otehotnenia, užívali vitamíny v perikoncepčnom období menej často ako ženy bez abúzu nikotínu (6,5 % vs. 21,8 %; p = 0,035).

Záver:
V slovenskej populácii detí s VCHS a ich matiek nebol dokázaný zvýšený výskyt polymorfizmov MTHFR s rizikom zníženej hladiny kyseliny listovej. Naopak, časť potenciálne rizikových genotypov bola menej početná. Perikoncepčne užívala multivitamíny s obsahom kyseliny listovej menej ako pätina matiek detí s VCHS.

Kľúčové slová:
kyselina listová, vývojové chyby srdca, metyléntetrahydrofolát reduktáza, genetický polymorfizmus, prevencia

ÚVOD

Prevalencia klinicky významných vrodených chýb srdca (VCHS) dosahuje 0,5–0,9 % u živonarodených detí, pričom ide o najčastejšiu vrodenú vývojovú anomáliu. Anatómia VCHS je vysoko heterogénna a etiológia vzniku VCHS je multifaktoriálna a z veľkej časti ešte neobjasnená. Na vzniku VCHS sa s určitosťou podieľajú genetické faktory (asi u 15 % pacientov s VCHS sú identifikované extrakardiálne postihnutia zaradené do syndrómu s dokázanou genetickou anomáliou) a environmentálne faktory (choroby matky, teratogény, infekčné ochorenia matky a iné). Vo väčšine jednotlivých prípadov nie je možné dokázať kauzalitu vzniku VCHS a predpokladá sa komplexná interakcia vulnerabilného genotypu s  environmentálnou záťažou [1].

Kyselina listová (vitamín B₉) má špecifický význam v procese zdravého rastu a vývoja embrya. Spolu s ostatnými kofaktormi zabezpečuje efektívny transport a využitie jednouhlíkových zvyškov potrebných pri syntéze nukleotidov, premenu homocysteínu na metionín, alebo metyláciu transferovej ribonukleovej kyseliny [2]. Denná potreba kyseliny listovej je cca 100 µg, ale u tehotnej ženy sa zvyšuje až na 400–800 µg. Štúdie ukázali, že túto zvýšenú potrebu nie je možné pokryť „len“ vyváženou stravou, ale na udržanie normálnych hladín folátu v tehotenstve je potrebná suplementácia výživovými doplnkami [3, 4]. Záujem o vplyv metabolizmu kyseliny listovej na vznik vrodených vývojových chýb vznikol na základe epidemiologickej práce o pozitívnom vplyve perikoncepčnej suplementácie na znížený výskyt rázštepov neurálnej trubice [5]. Následne maďarskí autori analyzovali vplyv tejto intervencie na iné vrodené anomálie a poukázali na 43% redukciu rizika vzniku VCHS, najmä defektov komorového septa a konotrunkálnych anomálií [4].

Efektivita a rovnováha folátového metabolizmu je závislá nielen od dostatočného príjmu a vstrebávania kyseliny listovej a nutričného stavu iných mikronutrientov (najmä vitamíny B₆ a B₁₂), ale aj od genotypu jedinca. Metyléntetrahydrofolát reduktáza (MTHFR) je jedným z hlavných regulačných enzýmov metabolizmu kyseliny listovej a homocysteínu, ktorý katalyzuje premenu 10-metyléntetrahydrofolátu na 5-metyltetrahydrofolát. Aktívna forma vitamínu, 5-metyltetrahydrofolát je darcom metylovej skupiny pre remetyláciu homocysteínu na metionín. Nukleotidové polymorfizmy génu MTHFR 677 C→T a 1298 A→C sú spojené so zníženou aktivitou enzýmu. Homozygotný stav 677TT (tzv. „termolabilná forma“, 50% redukcia aktivity enzýmu pri teplote 37 °C), ktorý je pozorovaný asi u 11 % bielej populácie, je asociovaný s nižšími hladinami kyseliny listovej (genotyp 677TT je spojený s o 25 % nižšími hladinami aktívneho folátu ako genotyp 677CC) a vyššími hladinami homocysteínu v plazme. Efekt genotypu nie je aditívny, takže rozdiel v hladinách folátu medzi genotypmi 677CC a 677CT je minimálny [6]. Druhým najčastejším polymorfizmom génu MTHFR, ktorý spôsobuje zníženú aktivitu enzýmu, ale nie je termolabilný, je 1298 A→C [7]. Najväčšie nedávne zahraničné práce študujúce asociáciu polymorfizmov 677 C→T a 1298 A→C s výskytom VCHS dospeli k rozdielnym záverom s potvrdením [8, 9], resp. nedokázaním [10] vplyvu genotypu MTHFR na vznik VCHS.

Cieľom prospektívnej porovnávacej štúdie bolo zistiť asociáciu polymorfizmov 677 C→T a 1298 A→C s výskytom VCHS v slovenskej populácii a vyhodnotiť perikoncepčné užívanie vitamínov s obsahom kyseliny listovej u slovenských matiek detí s VCHS.

METODIKA

Vzorky krvi pre potreby štúdie boli získané v Detskom kardiocentre v Bratislave v rokoch 2011–2014 od hospitalizovaných pacientov s  VCHS (n = 204) a ich matiek (n = 144). Po schválení štúdie nemocničnou etickou komisiou v roku 2010 bol získaný informovaný súhlas rodičov so zaradením do štúdie a odberom krvi dieťaťa a súhlas matky s jej odberom krvi. Súčasťou štúdie bolo vyplnenie dotazníka matkou so zameraním na demografické údaje, užívanie multivitamínových prípravkov a niektoré rizikové faktory pre vznik VCHS u plodu. Inklúznymi kritériami boli klinicky významná VCHS s potrebou intervenčnej liečby u dieťaťa a vek dieťaťa do 4 rokov v čase vyplnenia dotazníka z dôvodu získania spoľahlivých odpovedí na otázky o perikoncepčnom a tehotenskom období matky. Deti s trizómiou 21 (n = 29) boli zaradené do štúdie z dôvodu literárnych údajov o možnom súvise polymorfizmov MTHFR génu matiek s výskytom Downovho syndrómu a fenotypovou penetranciou VCHS u týchto detí [11]. Táto skupina pacientov bola vyhodnotená samostatne. Exklúznym kritériom bol dôkaz iného genetického syndrómu zvyšujúceho riziko VCHS u dieťaťa (iné trizómie, Turnerov syndróm, mikrodelécia 22q11 a iné). Kontrolnú skupinu predstavovali deti bez VCHS (n = 144) a bez iných vrodených alebo chronických ochorení, u ktorých sa v rokoch 2011–2012 stanovoval polymorfizmus sledovaných génov v rámci iných štúdií v Detskej fakultnej nemocnici s poliklinikou v Bratislave.

U všetkých členov súboru bola odobratá vzorka krvi (1–2 ml) do skúmavky EDTA. V molekulovo-genetickom laboratóriu II. Detskej kliniky Lekárskej fakulty Univerzity Komenského v Bratislave bola vykonaná izolácia DNA pomocou komerčne dostupného setu (Gentra^®, Puregene^® Blood Kit; Qiagen, Nemecko). Analýza polymorfizmov 677 C→T a 1298 A→C génu MTHFR bola realizovaná polymerázovou reťazovou reakciou (polymerase chain reaction, PCR) a následným štiepením reštrikčnou endonukleázou s vizualizáciou na gélovej elektroforéze. Pri polymorfizme 677 C→T sa reštrikčným štiepením PCR produktu získali dva fragmenty s veľkosťou 175 párov báz (bp) a 23 bp (mutovaný homozygotný genotyp 677TT), jeden neštiepený fragment s veľkosťou 198 bp (tzv. „divý“ genotyp – „wild type“ 677CC) alebo všetky tri fragmenty 198 bp, 175 bp a 223 bp (heterozygotný genotyp 677CT). Pri polymorfizme 1298 A→C sa štiepením PCR produktu získali dva fragmenty s veľkosťou 204 bp a 37 bp („divý“ genotyp 1298AA), jeden fragment 241 bp (mutovaný homozygot 1298CC) alebo tri fragmenty 241 bp, 204 bp a 37 bp u heterozygota s genotypom 1298AC.

Zozbierané dáta boli počítačovo spracované a následne štatisticky vyhodnotené pomocou programu JMP 4.0.2^® (SAS Institute). Kontinuálne dáta sú prezentované ako priemer a smerodajná odchýlka (SD). Nominálne dáta sú prezentované ako percentuálny podiel. Asociácia polymorfizmov s výskytom VCHS bola stanovená výpočtom pomeru rizík (Odds ratio, OR) a 95% intervalu spoľahlivosti.

VÝSLEDKY

Na základe vyhodnotenia 132 dotazníkov matiek detí s VCHS bolo zistené perikoncepčné a tehotenské užívanie multivitamínových doplnkov, resp. kyseliny listovej. V perikoncepčnom období užívalo pravidelne multivitamíny 13,6 % (n = 18) a samostatne kyselinu listovú 4,5 % žien (n = 6). Celkovo v tomto období užívalo pravidelne prípravok s obsahom folátu 18,1 % tehotných. Z matiek detí s trizómiou 21 užívali perikoncepčne vitamíny 4 z 18 (22,2 %), čo je bez rozdielu oproti ostatným matkám (17,5 %; p = 0,64).

Po potvrdení tehotnosti pravidelne užívalo mutivitamíny 60,6 % tehotných a samostatne kyselinu listovú ďalších 6,8 % žien detí s VCHS. Celkové užívanie prípravkov s obsahom kyseliny listovej ženami v čase už preukázanej gravidity bolo 67,4 %, pričom perikoncepčne len 18,1 % (p <0,0001).

Vrodené vývojové chyby srdca u prvostupňových príbuzných uviedlo 8 zo 132 matiek (6,0 %), cukrovkou trpelo 2,3 % matiek. Pri analýze podľa ukončeného najvyššieho vzdelania matiek bolo užívanie vitamínov perikoncepčne nasledovné: 26 % vysokoškolsky vzdelaných, 15 % stredoškolsky vzdelaných a 14 % žien so základným vzdelaním (p = 0,30). Fajčenie v čase otehotnenia uviedlo 23,5 % matiek. Matky so základným vzdelaním fajčili v tomto období častejšie ako vysokoškolsky vzdelané matky (42,9 % vs. 11,9 %; p = 0,04). Ženy, ktoré fajčili v čase otehotnenia, užívali menej často vitamíny v perikoncepčnom období ako ženy bez abúzu nikotínu (6,5 % vs. 21,8 %; p = 0,035). Priemerný index telesnej hmotnosti (Body Mass Index, BMI) bol u matiek v čase otehotnenia 23,4 +/- 4,15. Nadváhu (BMI 25–30) v čase otehotnenia uviedlo v dotazníku 25 % žien a obezitu (BMI >30) 5,4 % žien.

Polymorfizmy 677 C→T a 1298 A→C génu pre enzým MTHFR boli vyšetrené u 204 pacientov (z toho 29 malo Downov syndróm) a 144 matiek (19 matiek dieťaťa s Downovým syndrómom). Percentuálne zastúpenia jednotlivých genotypov v podskupinách pacientov s VCHS, matiek detí s VCHS, detí s trizómiou 21 a VCHS, matiek detí s trizómiou 21 a VCHS a v kontrolnej skupine (n = 144) sú uvedené v tabuľke 1.

V skupine nesyndrómových detí s VCHS bol výskyt genotypu 677TT hranične menej zastúpený (OR = 0,42, 95% CI 0,18–1,01; p = 0,06) ako v kontrolnej skupine. V skupine matiek nesyndrómových pacientov boli genotypy 1298CT a 1298CC menej početné ako v kontrolnej skupine (OR = 0,51, 95% CI 0,31–0,84; p = 0,009, resp. OR = 0,78, 95% CI 0,13–1,04; p = 0,06) (tab. 2 a 3).

DISKUSIA

Vrodené chyby srdca predstavujú významný zdroj novorodeneckej morbidity a mortality. Postupné objasňovanie komplexnej etiológie VCHS s následnou efektívnejšou primárnou prevenciou je dlhodobým cieľom výskumu v tejto oblasti. Perikoncepčné obdobie je obvykle definované rôzne v rozmedzí 4–14 týždňov pred otehotnením a 8–10 týždňov po ňom [4, 12], pričom je mimoriadne dôležité z hľadiska správnej organogenézy plodu. Štrukturálny a funkčný základ srdca sa vytvára už v najvčasnejšej fáze vývoja plodu a akcia srdca bola zachytená už od konca 1. mesiaca tehotenstva [13].

Nízky príjem kyseliny listovej perikoncepčne pôsobí negatívne na vývoj srdca u laboratórnych zvierat a je asociovaný so zvýšeným výskytom VCHS [14]. Vo väčšine veľkých populačných štúdií autori konštatovali ochranný efekt perikoncepčnej substitúcie multivitamínového prípravku s obsahom kyseliny listovej na vznik VCHS (redukcia rizika o 20–43 %), pričom najvyššia redukcia rizika bola zaznamenaná v skupinách defektov komorového septa a tzv. konotrunkálnych chýb (hlavne Fallotova tetralógia) [4, 15–17]. Naopak, užívanie liekov s antagonistickým účinkom na metabolizmus kyseliny listovej (napr. sulfonamidy) vo včasnom tehotenstve zvyšuje riziko VCHS u plodu [18]. Negatívny vplyv insuficiencie metabolizmu kyseliny listovej pri morfogenéze srdca môže súvisieť so zvýšenou hladinou homocysteínu [19], resp. s poruchou syntézy nukleových kyselín [20]. Globálne je miera perikoncepčného príjmu vitamínových suplementov suboptimálna (1–50 %), a to aj po aktívnych kampaniach v mnohých krajinách [21]. Literárne údaje z industrializovaných krajín pritom udávajú, že okolo 50 % tehotenstiev je plánovaných [4, 21].

V aktuálnej štúdii 18 % slovenských matiek detí s VCHS užívalo vitamíny v čase otehotnenia, čo poukazuje na podobne nízku mieru suplementácie na Slovensku ako v minulosti [22, 23]. V jednej zo štúdií na slovenskej populácii bola miera perikoncepčnej suplementácie kyselinou listovou u matiek zdravých detí 17,8 %. Išlo o tehotenstvá 107 matiek v rokoch 2001–2010 [23]. Dodatočné štatistické porovnanie aktuálneho súboru matiek detí s VCHS (132 tehotenstiev v rokoch 2007–2014) s uvedenou vzorkou matiek detí bez vrodenej chyby neidentifikuje rozdiel v užívaní folátu (p = 0,93), aj keď časové obdobie zberu dát nie je identické.

Koncom 90-tych rokov minulého storočia zaviedli niektoré krajiny na základe uvedených poznatkov fortifikáciu múky vitamínmi skupiny B (kyselina listová, B₆, B₁₂). Kanadská epidemiologická štúdia porovnávala prevalenciu komplexných VCHS pred zavedením plošnej fortifikácie (rok 1998) a po nej v provincii Quebec. Výskyt komplexných VCHS (konotrunkálne chyby, defekty atrioventrikulárneho septa, chyby s jednokomorovou fyziológiou) klesol po začatí fortifikácie o 36 % [24]. Podobné plošné obohatenie múky o vitamíny B₆, B₁₂ a kyselinu listovú zaviedli postupne aj v USA, Austrálii a iných krajinách. V Európe sa spustil program fortifikácie len v Maďarsku a nedávno aj vo Veľkej Británii [25]. Americká štúdia dokumentovala po intervencii zvýšenie hladiny folátu v krvi obyvateľstva o vyše 100 % [26], avšak výsledky intervencie na prevalenciu VCHS v USA nie sú zatiaľ zverejnené.

Pri absencii fortifikácie na Slovensku a nízkom percente užívania vitamínov tehotnými je pravdepodobné, že priemerné hladiny kyseliny listovej u slovenských matiek sú znížené. Po lekárskom potvrdení otehotnenia (zväčša 2.–3. mesiac gravidity) začína užívať vitamíny s kyselinou listovou viac ako dve tretiny slovenských matiek. V tomto období je však už veľká časť organogenézy rozbehnutá, a preto je prospešnosť užívania suplementov v prevencii vrodených vývojových chýb pravdepodobne obmedzená [4].

Ženy s nižším ukončeným vzdelaním užívajú multivitamíny perikoncepčne menej často ako vzdelanejšie ženy [27]. V slovenskej štúdii nebol rozdiel užívania vitamínov podľa stupňa vzdelania významný zrejme aj v dôsledku nižšieho počtu zúčastnených matiek. Ženy s ukončeným základným vzdelaním fajčili v čase otehotnenia častejšie ako ženy s vysokoškolským vzdelaním. Literárne údaje jednoznačne nepotvrdzujú asociáciu abúzu nikotínu matiek s VCHS u plodu [1], ale naša analýza ukázala, že ženy, ktoré fajčili perikoncepčne, užívali menej často multivitamíny. Môže ísť o dôsledok nižšieho socioekonomického stavu, vyššieho podielu neplánovaných gravidít a z toho vyplývajúcej horšej perikoncepčnej životosprávy v tejto podskupine matiek. Obezita matky je asociovaná s miernym zvýšením výskytu VCHS u plodov [1]. V slovenskej štúdii trpela v čase otehotnenia nadváhou (BMI 25–30) štvrtina matiek detí s VCHS a 5,4 % žien bolo obéznych (BMI >30). Podľa Eurostatu bolo na Slovensku v roku 2009 obéznych 1,3 % žien vo veku 18–24 rokov a 7,8 % žien vo veku 25–44 rokov [28].

Deficit aktívnych metabolitov kyseliny listovej môže byť spôsobený jej nízkym príjmom, ale aj genetickou dispozíciou pre nižšiu efektivitu jednotlivých vetiev jej metabolizmu. Homozygotný stav 677TT u matky alebo plodu je popisovaný ako nezávislý rizikový faktor pre vznik rázštepov nervovej trubice u plodu [29]. Košickí autori nepotvrdili túto asociáciu v slovenskej populácii [30]. Na možný vplyv genetického polymorfizmu 677 C→T enzýmu MTHFR pri vzniku VCHS upozornila ako prvá menšia nemecká štúdia [31]. Genotyp 677TT u detí bol asociovaný s dvojnásobným výskytom VCHS (OR = 2,2; 95% CI 1,2–4,3; p = 0,027). Nasledujúce práce priniesli nejednoznačné výsledky. Holandskí autori dokázali asociáciu genotypu 677TT u matiek detí s VCHS, pokiaľ ženy neužívali perikoncepčne kyselinu listovú [32]. Hraničná významnosť materského polymorfizmu 677TT bola potvrdená aj v práci analyzujúcej vyše 700 triád pacientov s konotrunkálnymi anomáliami a ich rodičov (relatívne riziko, RR = 1,4, 95% CI 0,95–2,04) [9] a v metaanalýze viacerých menších štúdií [33]. Iná metaanalýza dokumentovala zvýšené riziko dieťaťa pre vznik VCHS pri genotype 677TT (OR = 1,610, 95% CI 1,37–1,89), ale len u žltej a nie u bielej rasy [8]. Súborná analýza publikovaných prác do roku 2012 obsahujúca 5814 pacientov s VCHS (z toho 77 % bieleho etnika), 1781 matiek a 10 056 kontrol však nepreukázala asociáciu genotypu 677TT so zvýšeným výskytom VCHS u detí (OR = 0,96; 95% CI 0,87–1,07), ani u ich matiek (OR = 1,13; 95% CI 0,87–1,47) [10].

Asociácii polymorfizmu 1298 A→C s VCHS sa v literatúre venuje výrazne menej pozornosti a výsledky sú taktiež rozporuplné. Dve najväčšie analýzy detí s VCHS a ich rodičov zaznamenali zvýšený prenos A alely na choré dieťa. Deti s najčastejším genotypom 1298AA (spojeným s najvyššou aktivitu enzýmu MTHFR) boli podľa týchto prác štatisticky vo vyššom riziku vzniku VCHS oproti deťom s AC, resp. CC genotypom [9, 20]. Naopak, tureckí autori v nedávnej štúdii zaznamenali asociáciu medzi genotypom 1298CC u detí a výskytom konotrunkálnych chýb (OR = 3,01; 95% CI 1,16–7,83) [34].

V slovenskej populácii bol zaznamenaný trend k nižšiemu výskytu genotypu 677TT u detí s VCHS oproti kontrolnej skupine. Pri polymorfizme 1298 A→C boli materské genotypy 1298AC a CC asociované s nižším výskytom VCHS u detí. V oboch prípadoch ide o formy génov, ktoré sú spojené so zníženou aktivitou enzýmu MTHFR a teda menej efektívnou remetyláciou homocysteínu na metionín. Zvýšené hladiny homocysteínu u matiek sú dokumentované ako jeden z asociovaných faktorov pre vznik VCHS u plodu [19]. Na druhej strane, prednostné nasmerovanie metabolizmu na detoxikáciu homocysteínu môže znižovať využívanie folátu (hlavne pri jeho nedostatočnom príjme) v biochemickej kaskáde syntézy nukleových kyselín. V čase včasnej organogenézy je bezchybná syntéza nukleových kyselín veľmi dôležitá. Ochranný efekt alel 677T a 1298C môže byť potenciovaný dostatočným perikoncepčným príjmom kyseliny listovej, čo ochráni matku pred zvýšenými hladinami homocysteínu, pričom genotyp plodu podporuje bezchybnú syntézu purínov a pyrimidínov [20].

Osobitne bola vyhodnotená skupina detí s trizómiou 21, ktorá je najčastejšou príčinou mentálnej retardácie v detskom veku s prevalenciou 1 : 700–800 živonarodených detí. U detí s trizómiou 21 je výskyt VCHS 40–50 %. V brazílskej štúdii bolo zaznamenané dvojnásobné riziko pre vznik VCHS u dieťaťa s Downovým syndrómom v prípade matkinho genotypu 677TT alebo CT, ak matka neužívala perikoncepčne kyselinu listovú [11]. Výsledky slovenskej štúdie na limitovanej vzorke nepotvrdili žiadnu odchýlku výskytu polymorfizmov 677 C→T alebo 1298 A→C u detí s DS alebo ich matiek v porovnaní s kontrolnou skupinou nesyndrómových detí.

Zo súčasných literárnych údajov vyplýva skôr dôležitosť dostatku substrátov pre efektivitu všetkých metabolických ciest ovplyvnených kyselinou listovou ako význam sledovaných foriem genetického polymorfizmu. Zastúpenie polymorfizmov MTHFR v slovenskej populácii rodín s výskytom VCHS je v súlade s protikladnými výsledkami medzinárodných prác, kde môžu zohrávať úlohu skôr geografické a nutričné špecifiká ako skutočný efekt konkrétneho genotypu.

Prospektívna kontrolovaná štúdia mala niekoľko limitácií. Dotazníkové údaje o perikoncepčnom užívaní vitamínov boli získané len od matiek detí s VCHS, čo bránilo optimálnej analýze vplyvu tejto intervencie na vznik VCHS u živonarodených detí. Počet párov matka-dieťa bol nedostatočný aj pre relevantnú subanalýzu v jednotlivých podskupinách VCHS s predpokladaným spoločným vývojovým mechanizmom (konotrunkálne chyby, defekty komorového septa, chyby ľavého srdca a iné).

ZÁVER

Kyselina listová má špecifický význam pri včasnej organogenéze vrátane vývoja srdca. Na Slovensku perikoncepčne užíva výživové prípravky s obsahom kyseliny listovej menej ako pätina matiek detí s VCHS. V slovenskej populácii detí s VCHS a ich matiek nebol dokázaný zvýšený výskyt polymorfizmov MTHFR s rizikom zníženej hladiny aktívneho folátu. Naopak, časť potenciálne rizikových genotypov bola menej početná. Protichodné výsledky publikovaných štúdií vrátane analýzy slovenského súboru naznačujú skôr význam dostatočného príjmu a perikoncepčnej rovnováhy jednotlivých vetiev metabolizmu kyseliny listovej ako existenciu ochranného, resp. rizikového polymorfizmu na študovaných miestach génu pre MTHFR.

Štúdia bola finančne podporená grantom VEGA 1/0593/11.

Došlo: 20. 5. 2015

Přijato: 7. 8. 2015

MUDr. Martin Záhorec

Oddelenie anestéziológie a intenzívnej medicíny

Detské kardiocentrum

Národný ústav srdcových a cievnych chorôb, a.s.

Limbová 1

833 51 Bratislava

Slovenská republika

e-mail: marzahorec@gmail.com