Získaná kardiovaskulární onemocnění u Turnerova syndromu

Súhrn

Turnerův syndrom (TS) je nejčastější chromozomální aberací u žen. Jeho příčinou je absence nebo strukturální abnormalita jednoho X chromozomu. Klinicky se nejčastěji manifestuje poruchou růstu a gonadální dysgenezí s infertilitou.

Získaná kardiovaskulární onemocnění představují u nositelek s TS jednu z nejdůležitějších příčin předčasné mortality a morbidity a společně s vrozenými srdečními vadami vedou ke zkrácení očekávané délky života nejméně o 13 let. Mezi získaná kardiovaskulární onemocnění s vysokou prevalencí patří zejména ischemická choroba srdeční, cévní mozková příhoda a aortální disekce.

Přehledový článek je zaměřen na problematiku rizikových faktorů pro získaná kardiovaskulární onemocnění u TS, jako je arteriální hypertenze, poruchy glukózového metabolismu, dyslipidémie a obezita. Zvýšená pozornost je věnována arteriální hypertenzi, její prevalenci, diagnostickým možnostem a vhodným terapeutickým postupům.

KLÍČOVÁ SLOVA:
Turnerův syndrom, získaná kardiovaskulární onemocnění, hypertenze, ABPM, dilatace ascendentní aorty, disekce aorty, poruchy glukózového metabolismu, dyslipidémie, obezita

ÚVOD

Turnerův syndrom (TS) patří mezi nejčastější chromozomální abnormality. Postihuje tři procenta plodů ženského pohlaví a vyskytuje se s četností 50:100 000 živě narozených děvčátek ročně [1, 2]. Nejčastějším typem chromozomální odchylky je u TS chybění jednoho X chromozomu (45,X). Příčinou ztráty je nondisjunkce během meiotického nebo mitotického (postzygotického) dělení. Strukturální abnormality X chromozomu jsou méně časté a vznikají v důsledku chromozomálních zlomů při meiotickém dělení. Tak vzniká např. izochromozom z dlouhých ramének - iXq nebo ring chromozom - rX, případně může chybět dlouhé (Xq-) nebo krátké (Xp-) raménko X chromozomu. Tyto abnormality mohou postihovat všechny buňky nebo jen jejich část ve formě chromozomální mozaiky (např. 45,X/46,XX nebo 46,XiXq/45,X). Výjimečně může být přítomen Y chromozom (45,X/46,XY) nebo jeho část [3, 4]. Přestože je u poloviny případů TS při cytogenetickém vyšetření zjištěna monozomie chromozomu X (45,X), předpokládá se, že se ve skutečnosti jedná o skryté mozaiky. Podle některých autorů je čistá monozomie (45,X) neslučitelná se životem [5, 6] a 99 % plodů s tímto karyotypem je spontánně potraceno v časné fázi gravidity [7].

Důsledkem numerické nebo strukturální abnormality X chromozomu je absence určitých genů, které jsou důležité pro fyziologický vývoj jedince. Vzhledem k tomu, že i u ženy s normálním karyotypem (46,XX) dochází k inaktivaci jednoho z X chromozomů ve formě Baarova tělíska (tzv. proces lyonizace), dalo by se předpokládat, že absence jednoho z X chromozomů u TS nebude mít nepříznivý dopad na vývoj ženského organismu. Ovšem i inaktivovaný X chromozom zůstává ve své tzv. pseudoautozomální oblasti (PAR) aktivní. Geny v těchto úsecích (PAR 1 na krátkém raménku a PAR 2 na dlouhém raménku) X chromozomu jsou nadále transkribovány a chovají se jako geny na autozomech. Ztráta jedné z jejich alel vede k patologickým příznakům. Mezi geny pseudoautozomální oblasti řadíme SHOX gen, který zodpovídá za vývoj lidského skeletu, především za růst dlouhých kostí. Dalším diskutovaným genem této oblasti je lymfogenní gen, jehož absence způsobuje atypické utváření lymfatických cest vedoucí k městnání lymfy, jež je příčinou vrozených vad měkkých tkání a vnitřních orgánů. Předpokládaný lokus pro tento gen je v pseudoautozomální oblasti na krátkém raménku – Xp11.4 [8]. Dalším mechanismem vlivu haploinsuficience genů na X chromozomu na fenotyp TS je genomický imprinting, který vychází z paternálního původu intaktního X chromozomu. Imprinting patrně ovlivňuje především neurokognitivní funkce. Podle některých studií se dá předpokládat, že zachování maternálního X chromozomu je spojeno s vyšším výskytem kardiovaskulárních onemocnění a kožních duplikatur podél krku [9].

Mezi klasické fenotypické projevy TS patří progredující růstová retardace nejčastěji disproporcionálního – mezomelického typu, provázená skeletálními odchylkami (cubiti valgi, Madelungova deformita předloktí, zkrácení metakarpálních kůstek, anomálie struktur formujících střední ucho). Gonadální dysgeneze vede u většiny dívek k absenci vývoje sekundárních pohlavních znaků, k primární amenoree a k infertilitě. Poruchy vývoje lymfatického systému jsou příčinou typických rysů TS, jako jsou lymfedémy na dorzech rukou a nohou (časté u novorozenců), štítovitý hrudník, nízká vlasová hranice, kožní duplikatury podél krku (tzv. pterygia colli). Prenatálně vzniklá porucha lymfatické drenáže mezi ductus thoracicus a jugulárními a podklíčkovými žilami je podle Clarkovy teorie příčinou vrozených vad srdce a velkých cév [10]. Ovlivněn je u TS i neurokognitivní vývoj, ženy a dívky s TS mohou mít potíže s prostorovou představivostí, krátkodobou pamětí a koncentrací. V etiologii těchto změn se zřejmě uplatňuje fenomén genomického imprintingu [11]. TS není spojován s mentální retardací vyjma pacientek s ring chromozomem.

Pacientky s monozomií X a se strukturálními abnormalitami X chromozomu mají klinické projevy závažnější, naopak pacientky s chromozomální mozaikou mohou mít fenotyp méně nápadný. U nich může být diagnóza TS stanovena až v dospělosti na základě jejich infertility (ženy s minoritní chromozomální mozaikou nebo s delecí dlouhého raménka X chromozomu) [12]. Podle některých autorů existuje až 30 % žen s nerozpoznanou diagnózou TS [2]. Tato skutečnost nepříznivě ovlivňuje kvalitu jejich života, protože nemohou včas využít všechny postupy včasné moderní diagnostiky a léčby a tím je jejich morbidita a mortalita ve srovnání s běžnou populací významně vyšší [2].

KARDIOVASKULÁRNÍ POSTÍŽENÍ U TURNEROVA SYNDROMU

Kardiovaskulární postižení u nosiček TS lze rozdělit na vrozené srdeční vady (VSV) a na získaná kardiovaskulární onemocnění (KVS onemocnění). Obě skupiny významným způsobem zvyšují jejich morbiditu a mortalitu.

Vrozené srdeční vady

VSV se vyskytují u 22–70 % pacientek s TS [4]. K jejich rozpoznání významně přispělo zařazení magnetické rezonance (MRI) srdce a hrudní aorty do vyšetřovacího algoritmu. Mezi nejčastější patří bikuspidální aortální chlopeň (BAV), která se vyskytuje u 15–30 % pacientek s TS, a koarktace aorty (CoA) vyskytující se až v 17 % případů [4]. Mezi méně známé vrozené srdeční vady, které začaly být popisovány díky MRI srdce a hrudní aorty, patří parciální anomální návrat plicních žil (PAPVD) vyskytující se ve 13–15 % a perzistující levostranná horní dutá žíla (LSVC) v 8–13 % případů [4]. Podobně i nález elongace transverzálního aortálního oblouku (ETA – elongated transverse arch of the aorta) se sifonovitým prohnutím oblouku v místě aortálního istmu (tzv. kinking) je považován za vrozenou anomálii aorty, kterou má téměř polovina pacientek s TS [13].

Stanovení diagnózy abnormálního aortálního oblouku je podle autora Ho založeno na kvalitativním, vizuálním posouzení morfologie aortálního oblouku [13]. Recentně se diskutuje o využití kvantitativní a objektivnější metody popisující morfologii aortálního oblouku, která je založena na určení relativní pozice nejvyššího bodu trans-verzálního oblouku aorty při zobrazení na MRI, tzv. bod AoHP [14]. AoHP bod leží v průsečíku přímky proložené středem ascendentní a descendentní aorty na úrovni pravé větve plicnice (horizontální přímka) a přímky vertikální proložené nejvyšším bodem aortálního oblouku. Průsečík těchto přímek je vyjádřen procentuálně na horizontální přímce, kdy bod na ascendentní aortě označuje 0 % a bod na descendentní aortě 100 % (obr. 1). Za normální oblouk aorty se považuje AoHP bod ležící mezi 43 % a 62 % [14]. U TS se mohou vyskytovat i běžnější VSV jako defekty septa síní nebo komor, perzistující Botallova dučej, pulmonální nebo aortální stenóza [4, 15]. Monozomie (45,X) je spojena s vyšším výskytem vrozených srdečních vad [16]. Na celkové mortalitě TS se vrozené srdeční vady podílejí osmi procenty [17].

Získaná kardiovaskulární onemocnění

Mezi nejčastější získaná kardiovaskulární onemocnění řadíme aortální disekci, ischemickou chorobu srdeční (ICHS) a cévní mozkovou příhodu (CMP). Dívky a ženy s TS jsou vystaveny až dvakrát vyššímu riziku vzniku ICHS ve srovnání s běžnou populací a jsou ohroženy až trojnásobně vyšší mortalitou na podkladě ICHS a CMP [18, 19]. Disekce aorty je u nich až stonásobně častější než u běžné populace a ve většině případů má fatální následky [20].

Rizikové faktory pro získaná kardiovaskulární onemocnění u Turnerova syndromu

Ke vzniku získaných KVS onemocnění přispívá řada rizikových faktorů, které se uplatňují i u běžné populace. Patří k nim hypertenze, poruchy glukózového metabolismu včetně diabetes mellitus 2. typu, dyslipidémie a obezita nebo nadváha. Striktní dělení na získaná a vrozená KVS onemocnění není u TS jednoduché. Řada rizikových faktorů se vyskytuje v populaci pacientek s TS ve vyšší míře. Jedním z důvodů vyššího výskytu by mohla být genetická (vrozená) dispozice, která se manifestuje až v průběhu života. Za účelem přehlednosti je dělení na vrozená a získaná KVS onemocnění stále běžně používáno.

Získaná kardiovaskulární onemocnění u TS se posunují oproti běžné populaci do mladších věkových kategorií a významně navyšují celkovou morbiditu a mortalitu pacientek (na mortalitě se podílí 41 %) [17]. Se zvýšeným rizikem disekce aorty se můžeme u TS setkat již ve druhé věkové dekádě, zvýšená incidence cévní mozkové příhody je zaznamenána od třetího decenia a infarkt myokardu se objevuje již kolem padesátého roku věku [4].

1. Hypertenze u Turnerova syndromu

• Prevalence hypertenze u Turnerova syndromu

Arteriální hypertenze je u pacientek s TS významným rizikovým faktorem pro vznik ICHS, CMP i pro disekci aorty. Většina studií zabývající se krevním tlakem (TK) u pacientek s TS potvrdila vyšší výskyt hypertenze ve srovnání s běžnou populací [21]. Velká část pacientek ale diagnóze hypertenze uniká a pouze 4–22 % pacientek je adekvátně léčeno [22, 23].

Prevalence hypertenze je u dospělých žen s TS udávána v rozmezí 13–58 %, toto velké rozpětí zřejmě plyne z různých kritérií pro definici hypertenze [21]. Rozdíly v prevalenci mohou vznikat i použitím různých metod měření, hodnoty TK ovlivňuje životní styl a rasa [21]. V dětské populaci TS je prevalence rovněž velmi široká od 0 %, udávaná autory korejské studie, až po 40% záchyt hypertenze v USA [22, 24]. Tyto rozdíly nejsou dány rozdílnou definicí hypertenze, protože ve všech pediatrických studiích je užíváno percentilového vyjádření krevního tlaku ve vztahu k pohlaví, věku a výšce [21]. Rozdíly v prevalenci by mohly být vysvětleny vlivem rasy, odlišným životním stylem či variabilitou karyotypu.

I v běžné populaci je výskyt hypertenze ovlivněn rasou. Za rizikovou populaci je považována negroidní rasa, podle některých zdrojů je udávána až dvojnásobně vyšší prevalence hypertenze ve srovnání s rasou bílou [25]. Sedavý způsob života s nadměrným přísunem energeticky bohatých potravin vedoucí k nadváze nebo obezitě rovněž přispívá ke zvýšenému riziku rozvoje hypertenze nejen ve vyspělých zemích. V indické studii zahrnující adolescenty byla prokázána zvyšující se prevalence hypertenze v souvislosti s narůstajícím body mass indexem (BMI) [26]. V neposlední řadě se diskutuje i o vlivu karyotypu na výskyt hypertenze. Bylo prokázáno, že pacientky se strukturální aberací X chromozomu nebo s chromozomálním mozaicismem mají vyšší riziko získaných KVS onemocnění [16]. Toto tvrzení podporuje i recentní polská studie, ve které byla prokázána vyšší incidence hypertenze u pacientek s chromozomální mozaikou ve srovnání s monozomií (45,X) [27]. Naproti tomu existuje studie, která vztah mezi karyotypem a výskytem hypertenze neprokázala, ale výsledky studií jsou limitovány malým počtem pacientů [28].

• Patogenetické mechanismy hypertenze u Turnerova syndromu

Primární a sekundární forma hypertenze se u pacientek s TS do určité míry prolíná a striktní dělení má spíše edukativní než praktický význam.

Patogenetické mechanismy primárního (esenciálního) typu hypertenze jsou pravděpodobně multifaktoriální a zatím stále nejsou kompletně objasněny. Uvažuje se o neadekvátní aktivaci osy renin-angiotenzin-aldosteron (RAA osa), o zvýšeném oxidativním stresu, zánětu, narušení vazodilatačních mechanismů nebo zvýšené aktivitě sympatického nervového systému [29, 30, 31]. Na zvýšeném tonu sympatiku se podle některých autorů podílí nedostatek estrogenů při ovariální dysgenezi, estrogeny navíc plní za normálních okolností i roli antioxidantů [32]. U poloviny pacientek s TS je v dospělosti prokázána zvýšená zánětlivá aktivita s elevací C-reaktivního proteinu, která může vést k endoteliální dysfunkci a v konečném důsledku přispívat ke vzniku arteriální hypertenze [33, 34]. Dalším možným mechanismem je funkční a strukturální narušení cévní stěny vedoucí k její snížené poddajnosti [35, 36].

Za příčiny sekundární formy hypertenze u TS jsou považovány vrozené vady srdce (koarktace aorty) nebo ledvin. Nově zvažovaným rizikovým faktorem pro hypertenzi je i abnormálně utvářený aortální oblouk (ETA), v jehož důsledku by mohlo dojít k narušení funkce baroreceptorů nebo k abnormálnímu proudění pulzní vlny v aortě [14]. Za sekundární typ arteriální hypertenze považujeme také vysoký TK vlivem obstrukční spánkové apnoe (OSA), která je u pacientek s TS způsobena anatomicky úzkým prostorem v oblasti hltanu [37].

• Změny diurnální variability krevního tlaku u Turnerova syndromu

Aktuální hodnota TK je ovlivněna řadou proměnných, jako jsou polohou těla, míra fyzické a psychické zátěže, abúzus alkoholu či jiných drog. Za fyziologických okolností jsou hodnoty krevního tlaku v průběhu celého dne ovlivňovány také diurnální variabilitou, která je geneticky zakódovaná. Systolický i diastolický krevní tlak dosahuje nejnižších hodnot mezi půlnocí a čtvrtou hodinou ranní, jedná se o tzv. noční dipping. Na tento noční pokles navazuje ranní vzestup TK spojený s probouzením, změnou polohy a zahájením běžných denních úkonů. Maximálních hodnot TK dosahujeme od šesté hodiny ranní do deseti hodin dopoledne a další peak nastupuje odpoledne mezi šestnáctou a osmnáctou hodinou [38]. S tímto cyklem korespondují i hladiny plazmatických katecholaminů (adrenalin a noradrenalin) a kortizolu [39]. Algoritmus, kterým určujeme míru nočního dippingu, je vyjádřen vzorcem: [1-střední systolický TK během noci//střední systolický TK během dne] x 100, za patologickou hodnotu se považuje pokles o 10 % a méně [21].

Charakteristickým nálezem u pacientek s TS je absence fyziologického nočního poklesu TK, tzv. noční non-dip-ping. Dívky s TS jsou až v 57 % non-dippeři [40]. Noční non-dipping může být první známkou následného rozvoje arteriální hypertenze. Je prokázáno, že absence nočního poklesu TK je spojena s časnějším rozvojem aterosklerózy [41], a že nezávisle na hodnotách TK během dne určuje míru budoucího rizika kardiovaskulární příhody [42]. Jedinou možností, jak toto narušení diurnálního rytmu TK zachytit, je využití 24hodinové monitorace krevního tlaku (ABPM).

• Praktická doporučení pro diagnostiku hypertenze u Turnerova syndromu

Diagnostické postupy u arteriální hypertenze byly dlouhou dobu u žen s TS nejednotné. Jeden z přístupů doporučoval pouze jednorázové měření TK, za hraniční hodnotu byl považován systolický tlak 140 mmHg u pacientek s trikuspidální aortální chlopní, v případě chlopně bikuspidální byl za uspokojivou hodnotu považován systolický tlak pod 120 mmHg [43]. Druhý přístup do diagnostického algoritmu zapojil 24hodinovou monitoraci krevního tlaku v případě, že jednorázově naměřená hodnota TK dosáhla 130/80 mmHg a více [44].

De Groote a její kolektiv vytvořili na základě předchozích doporučení nové praktické postupy pro diagnostiku a léčbu arteriální hypertenze u TS, které ovšem nejsou oficiálním stanoviskem Evropské kardiologické společnosti (ESC). Během měření TK by mělo být respektováno několik obecně platných zásad. První měření TK by mělo být provedeno na obou pažích, za referenční by se měla považovat paže, na které byl naměřen vyšší TK. Měření by mělo standardně proběhnout v klidu, alespoň dvakrát v odstupu několika minut a s adekvátní velikostí manžety. TK u dívek s TS vyjadřujeme percentily ve vztahu k věku, pohlaví a výšce [21].

Jednorázové měření TK by mělo být provedeno u žen a dívek s TS alespoň jednou ročně. V případě, že pacientka nemá hodnoty TK při jednorázovém měření v pásmu hypertenze a zároveň nemá další rizikové faktory (VSV nebo dilatace aorty), je doporučeno provést první ABPM v době předání pacientky z péče dětského kardiologa do rukou kardiologa pro dospělé [21]. Pokud ale dívka s TS má VSV nebo dilataci aorty, je doporučeno zahájit pravidelné monitorování ABPM v desátém roce věku [45]. Indikací k ABPM u dospělých žen s TS by měla být vždy hodnota TK při jednorázovém měření 130/80 mmHg a více [21]. ABMP by měla být opakována každých pět let z důvodu možného záchytu nočního non-dippingu nebo noční formy hypertenze. U žen s VSV, těžkou hypertenzí s orgánovým postižením nebo dalšími KVS rizikovými faktory by měla být frekvence opakování 24hodinové monitorace krevního tlaku vyšší [21]. Pozitivní přínos zařazení ABPM do diagnostického algoritmu dokumentují výsledky recentní studie, ve které byl záchyt hypertenze užitím ABPM pětinásobný ve srovnání s jednorázovým měřením TK [28]. Zároveň ABPM eliminuje fenomén hypertenze bílého pláště.

Součástí diagnostického procesu by mělo být pátrání po sekundárních příčinách hypertenze. Pomocí echokardiografie nebo MRI hrudní aorty vyloučení CoA nebo ETA, laboratorními metodami a duplexní ultrasonografií vyloučení renovaskulárního nebo renoparenchymového typu hypertenze. Při klinickém podezření by měla být vyloučena dysfunkce štítné žlázy nebo OSA [21].

U pacientek s těžkou hypertenzí (tj. nad 99. percentil) je doporučeno aktivně pátrat po orgánovém postižení. Mezi vyšetření by měla být zahrnuta echokardiografie posuzující hypertrofii levé komory, vyšetření očního pozadí k vyloučení retinopatie, posouzení renálních funkcí a duplexní ultrasonografické vyšetření karotických tepen [21].

• Praktická doporučení pro léčbu hypertenze u Turnerova syndromu

Terapeutický přístup k hypertenzi u dospělých žen s TS se odvíjí od výsledků ABPM s ohledem na přítomnost srdečních vad nebo dalších rizikových faktorů pro získaná KVS onemocnění. Léčba je založena nejen na farmakologické intervenci, ale i na režimových opatřeních (obr. 2) [21].

Dívkám s TK mezi 90. a 95. percentilem jsou doporučena režimová opatření (pravidelná pohybová aktivita, úprava jídelníčku, dostatek spánku), rozmezí 95. a 99. percentilu vyžaduje opakované kontroly TK. Pokud je TK nad 99. percentilem, měla by být zahájena léčba obdobnými lékovými skupinami jako u dospělých žen s TS [21].

Léčba hypertenze u pacientek s TS je většinou zahajována betablokátory, očekává se obdobný pozitivní efekt této lékové skupiny na vývoj aortální dilatace jako u pacientů s Marfanovým syndromem [21]. Dalším benefitem betablokátorů je úprava tachykardie, která se u pacientek s TS vyskytuje na podkladě zvýšeného tonu sympatiku [30]. V případě kontraindikací k nasazení betablokátorů se jako vhodná alternativa jeví inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE-I) anebo sartany, které mohou zacílit na jeden ze zvažovaných patogenetických mechanismů hypertenze u TS, a to na zvýšenou aktivitu RAA osy [21].

• Vliv růstového hormonu a hormonální substituce na krevní tlak u Turnerova syndromu

Vliv růstového hormonu (GH – growth hormon) na hodnoty TK u TS je rozporuplný. Holandská studie porovnávající efekt různých dávek GH u dívek s TS prokázala pokles diastolického krevního tlaku pouze u skupiny léčené vysokými dávkami GH (2,7 mg/m²/den) po dobu několika let, hodnoty systolického krevního tlaku ovlivněny nebyly [46]. Pokles diastolického TK nebyl permanentní, přetrvával do pěti let po ukončení terapie GH [47]. Naopak podávání standardních dávek GH (1,3–2,0 mg/m^2/den) nemělo na hodnoty systolického ani diastolického TK žádný vliv [46].

Příznivý vliv substituční terapie estrogeny na hodnoty TK není jednoznačně prokázán. Některé studie naznačily pokles diastolického TK během hormonální substituční léčby, ale jsou zapotřebí longitudinální studie, které by tento efekt potvrdily [36, 48].

• Hypertenze a aortální dilatace/disekce u Turnerova syndromu

Aortální disekce je závažnou a často fatální komplikací TS s incidencí 618:100 000 pacientek ročně [49]. Na celkové mortalitě se disekce aorty podílí osmi procenty [50]. Hypertenze je považována za významný a za jediný ovlivnitelný rizikový faktor pro disekci aorty, u více než poloviny pacientek s disekcí byla hypertenze prokázána [51]. Mezi další rizikové faktory řadíme vrozené srdeční vady. Zejména bikuspidální aortální chlopeň, jejíž přítomnost byla prokázána až u 95 % případů aortálních disekcí [52], koarktace aorty byla popsána u 89 % pacientek s disekcí [15].

Za další významný rizikový faktor pro disekci aorty je považována aortální dilatace, která se může u dívek s TS objevit již od šestého roku věku (ve 20–30 % případů) [53]. Aortální dilatace má u žen s TS progresivní charakter a je urychlena v případě současně se vyskytující bikuspidální aortální chlopně [54]. Diagnostika aortální dilatace transtorakální echokardiografií není vzhledem k častým abnormalitám hrudníku u pacientek s TS jednoduchá. Zlatým standardem v diagnostice dilatace aorty a BAV je v dnešní době MRI srdce a hrudní aorty. Pro hodnocení dilatace ascendentní aorty u TS užíváme indexovaného aortálního rozměru (ASI – aortic size index), což je průměr ascendentní aorty vztažený k tělesnému povrchu. Za 95. percentil se považuje hodnota 2,0 cm/m² a za 99. percentil 2,5 cm/m² [49].

Obecně se doporučuje provést MRI srdce a hrudní aorty ve věku, kdy již není nutná k vyšetření analgosedace, ovšem pouze za předpokladu, že je echokardiografický nález v normě. Pokud je již v dětském věku podezření na aortální dilataci z transtorakálního echokardiografického vyšetření, je vhodné zvážit provedení MRI bez ohledu na nutnost analgosedace. Pacientky s ASI nad 2,5 cm/m² je doporučeno odeslat na kardiochirurgické pracoviště ke zvážení chirurgické intervence. V případě ASI 2 cm/m² je doporučeno opakování MRI srdce a hrudní aorty každý rok. Pokud je ASI pod 95. percentilem a jsou přítomny další rizikové faktory pro disekci, mělo by být MRI vyšetření prováděno každé tři roky. Jestliže má žena s TS normální rozměry aorty bez rizikových faktorů pro disekci, je dostačující provést kontrolní MRI ve věku odpovídající v běžné populaci menopauze [55].

I když v současné době nejsou k dispozici jednoznačná česká ani evropská doporučení týkající se kardiologického sledování pacientek s TS, a to včetně frekvence provádění MRI srdce a hrudní aorty, považujeme za racionální provést toto vyšetření u všech pacientek v okamžiku, kdy již není nutná analgosedace. Kontrolní MRI indikujeme při předání pacientky do péče kardiologa pro dospělé. Výsledky vyšetření s pacientkou před předáním vždy podrobně zkonzultujeme a zajistíme předání konkrétnímu kardiologovi pro dospělé.

V případě kombinace dilatace aorty a hypertenze začínají být lékovou skupinou první volby ACE-I. U pacientů s Marfanovým syndromem významně zpomalují progresi aortální dilatace, zřejmě ovlivněním metabolismu transformačního růstového faktoru beta (TGF beta) [56]. Vyšší produkce TGF beta byla prokázána u pacientů s bikuspidální aortální chlopní [57]. U pacientek s TS zatím studie chybí.

U 10–25 % pacientek s disekcí nebyl prokázán žádný výše zmíněný rizikový faktor [19, 51]. Diskutuje se proto o vaskulopatii vázané k TS, která by ke vzniku disekce mohla sama o sobě vést. K tomu přispívá také fakt, že kromě aorty jsou u TS dokumentovány dilatace i jiných velkých arterií (brachiální nebo karotické tepny) [34].

Riziko vzniku aortální disekce významně narůstá u žen s TS v případě gravidity. Spontánně otěhotní pouze dvě procenta [58], ale díky současným metodám asistované reprodukce prostřednictvím darovaného oocytu se možnost otěhotnět otevírá daleko většímu počtu žen s TS. Jedna z největších metaanalýz čítající soubor 85 žen s potvrzenou disekcí aorty při TS zahrnuje sedm gravidních žen, přičemž pouze jedna přežila po kardiochirurgické intervenci [51]. Mateřská mortalita u TS v důsledku aortální disekce je odhadována na 2 % [59]. Polovina případů aortální disekce se odehraje v třetím trimestru gravidity nebo v průběhu porodu vlivem zvýšeného srdečního výdeje [60]. U těhotných žen s TS je pro vznik aortální disekce stejně jako mimo graviditu velmi významným rizikovým faktorem hypertenze. Ženy s TS by měly být před plánovanou graviditou vyšetřeny kompletně kardiologem včetně monitorace krevního tlaku prostřednictvím ABPM. V případě potvrzení hypertenze je doplněno ultrasonografické vyšetření ledvin a renálních arterií k vyloučení renovaskulární formy hypertenze. V případě, že není hypertenze ani při adekvátní terapii pod kontrolou, je gravidita kontraindikována [61]. K terapii hypertenze během gravidity žen s TS jsou doporučeny léky ze skupiny betablokátorů, efekt terapie je nutné opakovaně hodnotit prostřednictvím ABPM. Podle francouzské gynekologicko-porodnické společnosti je ke zvážení využití betablokátorů dokonce i v případě, že se u gravidní ženy s TS hypertenze neprokáže [61].

2. Hraniční poruchy glukózové homeostázy a diabetes mellitus u Turnerova syndromu

Pacientky s TS jsou ve zvýšeném riziku rozvoje poruch glukózového metabolismu ve smyslu zvýšené glykémie nalačno (IFG), porušené glukózové tolerance (IGT) nebo diabetes mellitus 2. typu (DM 2. typu). Výsledky orálního glukózového tolerančního testu (oGTT) prokázaly u 25–78 % žen s TS IGT [62]. Výskyt IFG nebyl významně vyšší ve srovnání s běžnou populací [62]. Výskyt diabetes mellitus 2. typu je u pacientek s TS až čtyřnásobně častější než v běžné populaci [1].

Za příčinu vzniku DM 2. typu u TS byla dlouho považována pouze zvýšená inzulinová rezistence [63]. Poslední studie ukazují, že roli hraje i snížená funkce beta buněk pankreatických ostrůvků, která je zpočátku vyrovnána zvýšenou inzulinovou senzitivitou, ta se ale postupně snižuje, až dojde k rozvinutí diabetes mellitus, podobně jako u pacientů s MODY diabetem [64].

Vliv růstového hormonu na metabolismus glukózy je rozporuplný, výsledky některých studií ukazují, že vede ke zhoršení inzulinové senzitivity [65].

3. Dyslipidémie u Turnerova syndromu

Více než polovina pacientek s TS má po 21. roce věku hypercholesterolémii a její incidence s věkem narůstá [66], zvýšené bývají i hladiny triacylglycerolů (TAG) [67]. Hladiny HDL cholesterolu jsou naopak až u čtvrtiny pa-cientek nižší ve srovnání s běžnou populací [1]. Podle Rosse je dyslipidémie důsledkem ovariální dysgeneze s deficitem estrogenů [68]. Na vzniku dyslipidémie se pravděpodobně podílí i jiné, dosud ne zcela objasněné patogenetické mechanismy.

Jedna ze studií věnující se TS a dyslipidémii prokázala u více než 50 % žen hypercholesterolémii, i přestože byly adekvátně substituovány estrogeny a měly normální funkci štítné žlázy [66]. Navíc ženy s TS na rozdíl od zdravých žen v menopauze nebo žen s ovariální dysfunkcí jiné etiologie mají výrazně „aterogennější“ lipidový profil [69]. Vliv podávání GH na lipidogram u TS se zdá být příznivý, jeho účinkem dochází ke snížení celkového cholesterolu a LDL cholesterolu při současném navýšení hladin HDL cholesterolu, ale i TAG [67].

4. Nadváha a obezita u Turnerova syndromu

Viscerální tuková tkáň je považována za metabolicky velmi aktivní, přispívající ke vzniku inzulinové rezistence a DM 2. typu. U žen s TS je prokázáno při magnetické rezonanci vyšší procento celkového tělesného tuku než u kontrolní skupiny zdravých žen. Tuková tkáň je uložena zejména ve viscerální oblasti [70]. Dívky s TS mají oproti kontrolám významně větší obvod pasu [71]. Složení těla se při léčbě růstovým hormonem mění příznivě, dochází k úbytku celkového tělesného tuku [65].

ZÁVĚR

Dívky a ženy s TS jsou celoživotně zatíženy zvýšenou morbiditou a mortalitou ve srovnání s běžnou populací. Více než polovina celkové mortality je přičítána vrozeným a získaným kardiovaskulárním onemocněním. V poslední době dochází ke zvýšenému zájmu odborné veřejnosti zejména o získaná kardiovaskulární onemocnění a jejich rizikové faktory.

Hypertenze je považována za významný rizikový faktor nejen pro ICHS a CMP, ale zejména pro disekci aorty, kde je jediným ovlivnitelným rizikovým faktorem. Časná diagnostika, zahájení adekvátní terapie a pravidelné kontroly TK jsou pro pacientky s TS zásadní. Vzhledem k tomu, že dlouhou dobu nebyla k dispozici konzistentní doporučení, v roce 2015 skupina autorky De Groote vytvořila praktická doporučení pro diagnostický a terapeutický algoritmus arteriální hypertenze u pacientek s TS. Důležité je zařazení 24hodinové monitorace krevního tlaku do diagnostických postupů. Touto metodou je možný záchyt nočního non-dippingu, který může být první známkou rozvoje arteriální hypertenze.

Součástí celoživotního sledování pacientek s TS by mělo být i hodnocení ukazatelů glukózového metabolismu, lipidogramu a tělesné hmotnosti jako dalších rizikových faktorů pro získaná KVS onemocnění. Důležitá je mezioborová spolupráce v péči o pacientky s Turnerovým syndromem a jejich pečlivá edukace.

Došlo: 26. 10. 2016

Přijato: 12. 1. 2017

MUDr. Sabina Kaprálová

Dětská klinika FN

a Lékařské fakulty Univerzity Palackého

I. P. Pavlova 6

779 00 Olomouc

e-mail: sabina_s@email.cz