Nízká porodní hmotnost a další rizikové faktory pro pozdější onemocnění u dětí a dospělých (prenatální a postnatální programming)

Súhrn

Autoři shrnují v přehledném článku současné názory na prenatální a postnatální programming. Uvádějí různé faktory zvyšující riziko řady chorob v dalším vývoji dětí a dorostu, včetně dopadu na zdraví populace ve věku, kdy jedince již neošetřují pediatři. Barkerova teorie prenatálního programmingu u jedinců s nízkou porodní hmotností přinesla řadu důležitých poznatků, ale v současnosti je třeba vnímat i vlivy postnatální. To se týká především raného dětského a dorostového věku. Dětští praktici pak předávají své klienty//pacienty ve věku 18–19 let svým kolegům praktikům pro dospělé, resp. různým specialistům. Ti by měli být informováni o vývoji zdravotního stavu svých klientů/pacientů před 18., resp. 19. rokem života a brát v úvahu i riziko prenatálního a časného postnatálního programmingu kardiovaskulárních chorob, hypertenze, nefropatií, obezity a diabetu, které mají často své kořeny v dětském a dorostovém věku.

Klíčová slova:
Barkerova hypotéza, historický přehled prenatálního a postnatálního programmingu, nízká porodní hmotnost, další rizikové faktory a jejich dopad na veřejné zdraví populace (public health)

ÚVOD

Historický přehled

Počátky nedávných a současných epidemiologických populačních studií zkoumajících vliv časných stadií prenatálního a postnatálního vývoje člověka na pozdější morbiditu a mortalitu dospělé populace je třeba hledat v minulosti před více než 70 lety v pracích Konrada Lorenze (7. 11. 1903–27. 2. 1989). Ten se jako lékař později stal zakladatelem nové biologické disciplíny etologie. Lorenz přišel při studiích chování živočichů (konkrétně kachna a kavka, později i husy) s myšlenkou tzv. imprintingu. Zjistil, že pokud se v určité, i krátké periodě časného vývoje jedince, objeví určitý impuls, ten se může „vtisknout“ (imprinting)  a později přetrvávat a ovlivnit chování a fyziologické funkce až do období dospělosti. Na myšlenky Lorenze navázal o několik desetiletí později britský lékař profesor David Barker (29. 6. 1938–27. 8. 2013), závěry jeho epidemiologického výzkumu na podkladě rozsáhlých studií se dnes označují jako Barkerova hypotéza o prenatálním „programmingu“ [1, 2].

Uvádíme stručně historii počátku Barkerova výzkumu jako příklad, kdy použití zcela jednoduchých nástrojů (základní antropometrie) může přinést překvapivé, a hlavně pro praxi důležité informace. Na začátku 20. století byl zdravotní stav britské populace v oblasti hrabství Hertfordshire (asi 40 km severně od Londýna) velmi špatný. Kojenecká úmrtnost tehdy dosahovala 10 % (100 promile!!) a přeživší populace byla charakterizována řadou sociálních a zdravotních problémů (nuzné poměry, podvyživené rodičky i jejich děti, pokles porodnosti), příčinou byla jistě i 1. světová válka v létech 1914–1918. Počátkem 20. století tamní úřední lékař (fyzikus) mající na starost tento region pověřil porodní asistentku Ethel Margaret Burnside funkcí „chief health visitor and lady inspector of midwives“. Ta shromáždila v roce 1911 skupinu zkušených porodních asistentek, které pomáhaly při porodech, navštěvovaly pak i nadále rodiny, radily matkám, jak se starat o děti brzy po porodu, ale i jak pečovat o kojence a batolata, včetně dětské výživy. Lady Burnside musela být velmi energická a asertivní dáma, překvapila např. úředníky ve vedení administrativy hrabství Hertfordshire požadavkem, aby bylo zakoupeno 60 jednoduchých pérových vah. Žádala pak striktně, aby všichni novorozenci byli řádně zváženi a změřeni, u většiny z nich byl navíc zaznamenáván obvod hlavy, břicha a hrudníku nejen po porodu, ale i po dosažení 1. roku života. Burnsideová dohlížela pečlivě na práci svých kolegyň a archivaci záznamů v jednotlivých okresech. Tyto záznamy byly vedeny a archivovány až do roku 1948 (tehdy vznikl ve Velké Británii National Health Service Center). Pak o 70–80 let později se staly záznamy (Hertfordshire records) podkladem pro retrospektivní analýzu Barkerova týmu. Barker sám se dostal náhodou k původním záznamům o mortalitě kojenců v jižní Anglii, přitom zjistil, že vysoká mortalita v létech 1911–1930 byla zaznamenaná ve stejné oblasti, kde po více než 60 letech byla zjištěna nápadně vysoká mortalita dospělých jedinců na kardiovaskulární onemocnění. Nabízela se tedy otázka, zda nuzné životní podmínky a sociální poměry, hlavně nedostatečná výživa gravidních žen v 10.–30. létech 20. století (včetně 1. světové války) ovlivnily nejen zdravotní stav dětí, ale zda toto strádání nemůže mít vliv na zdraví této populace, která přežila až do dospělosti.

První studie na podkladě záznamů z let 1911–1930 se stala zdrojovými daty pro podrobnější analýzy. Tyto údaje byly zpracovány a statisticky zhodnoceny. Data byla převedena do elektronické formy a byla srovnávána s registrem NHSCR (National Health Service Central Register), kde byly záznamy o úmrtí jedinců narozených v oblasti Hertfordshire v létech 1911–1930. Statistické vyhodnocení v roce 1992 zjistilo, že riziko úmrtí bylo u obou pohlaví významně zvýšeno při jejich nízké porodní hmotnosti (NPH). Na podkladě těchto překvapivých nálezů bylo rozhodnuto k základním datům přidat další údaje přežívajících 15 000 mužů a žen vyšetřených již v jejich dospělosti v 90. letech minulého století. Získaná data na podkladě údajů NHSCR hodnotila mortalitu do konce roku 1992 u těchto 15 000 probandů narozených v regionu Hertfordshire právě v letech 1911 až 1930. Zvýšené riziko mortality na kardiovaskulární komplikace korelovalo s NPH u obou pohlaví, ale navíc byla zjištěna korelace mezi nízkou hmotností v 1. roce života u mužského pohlaví. Několik dalších podrobnějších studií Barkerova týmu zahrnovalo detailní vyšetření kohorty probandů narozených v letech 1920–1930. Jednalo se o 224–468 mužů a 189–306 žen. Ukázalo se, že NPH byla spojena se zvýšeným rizikem koronárních komplikací, diabetem 2. typu, metabolickým syndromem, inzulinovou rezistencí, osteoporózou a úbytkem svalové hmoty v pozdějším věku.

Později byly u této kohorty přežívajících jedinců provedeny ještě další laboratorní testy. Ukázalo se např., že NPH může byla spojena se zvýšenou hladinou kortizolu na lačno a zvýšenou odpovědí nadledvinek po ACTH stimulaci. To svědčilo o tom, že u jedinců s nižší porodní hmotností existuje dysregulace na ose hypothalamus-hypofýza-nadledviny a předpokládalo se, že tato byla naprogramována už ve fetálním období. A tak vznikla myšlenka, že porucha výživy plodu v graviditě, ale i později v časném dětství, může „naprogramovat“ závažná onemocnění, která se mohou objevit v dospělosti až po několika desetiletích. Barkerův tým se tedy pokusil spojit pozdější kardiovaskulární a další komplikace u dospělých jedinců s abnormální gestací na podkladě poruchy výživy gravidních matek, a tím i výživy plodů in utero. Tato hypotéza předpokládala, že fetální podvýživa ve střední a pozdní gestaci vede k závažné poruše vývoje plodu, nízké porodní hmotnosti a programuje pozdější rozvoj kardiovaskulárních onemocnění a dalších komplikací v dospělosti. Tedy by se dalo mluvit o určité analogii Lorenzova imprintingu [3] (schéma 1 a 2).

STUDIE STIMULOVANÉ PUBLIKACEMI BARKEROVA TÝMU A KRITICKÉ PŘIPOMÍNKY K JEHO HYPOTÉZE

Řada publikací Barkerova týmu vyvolala v následujících dekádách stovky studií, v první fázi většina z nich potvrzovala zvýšené riziko NPH pro pozdější rozvoj kardiovaskulárních onemocnění, podrobně byly zkoumány různé somatické i metabolické odchylky. Později se ale ukázalo, že nemusí jít jen o prenatální, ale i postnatální „programming“, především v raném kojeneckém a dětském věku. A že důležitou roli mohou hrát i jiné aspekty než NPH. Roli jistě může hrát genetika, ale i epigenetika. Příkladem může být fakt, že riziko NPH může být postnatálně potencováno nepřiměřenými hmotnostními příbytky v kojeneckém věku. A tento rychlý vzestup hmotnosti představuje riziko nejen pro děti s NPH, ale i pro novorozence s normální porodní hmotností! Tyto nálezy jsou dnes označovány jako „mismatch hypothesis“ – hypotéza nesouhlasu, která předpokládá, že onemocnění v dospělosti mohou být programována již ve fetálním, ale i časném postnatálním období.

Když se významně liší podmínky života plodu/kojenců od situace v dospělosti (původně např. porucha výživy, v dalším vývoji naopak často významně zvýšená kalorická dodávka), výsledkem je významně vyšší riziko CVD a dalších chronických nemocí. Jako příklad „mismatch hypothesis“ lze uvést např. tzv. otrokářskou hypotézu zvýšeného výskytu hypertenze u Afroameričanů v USA ve srovnání s kavkazskou populací. Černí otroci byli transportováni do Ameriky ze západní Afriky, kde žili tisíciletí v oblasti s nedostatkem soli. Jejich ledviny byly nastaveny na maximální reabsorpci sodíku, když v nabízené stravě nebylo dostatek soli. Změna prostředí – Amerika s komerční dodávkou soli – vedla u afroamerických imigrantů k významnému zvýšení dodávky sodíku, jehož nadbytek ledviny Afroameričanů nejsou schopny dostatečně vylučovat a nadbytek sodíku je rizikovým faktorem pro hypertenzi. Mechanismus zpětné resorpce v nefronech je geneticky naprogramován přesto, že sodíku už je dostatek, a není třeba jej maximálně konzervovat! [4]. Analogicky se pokouší vysvětlit nárůst alergických onemocnění i hygienická hypotéza [5].

RIZIKOVÉ FAKTORY NAPROGRAMOVANÉ PRENATÁLNĚ, NEBO I V ČASNÉM VĚKU JEDINCE POSTNATÁLNĚ

Kardiovaskulární choroby (CVD) a jejich komplikace

Studie Barkerova týmu korelovaly NPH s pozdějšími riziky CVD, nebyl ale v detailu sledován další raný růst a vývoj dětí s NPH. Rozsáhlejší holandská studie vyšetřovala 406 zdravých probandů ve věku 18–24 let ze sledované kohorty NPH a „small for age“. Hodnocen byl krevní tlak (TK) systolický a diastolický, variabilita TK, pulsová vlna a CIMT (Carotis Intima Media Thickness). Jedinci s gestací <36 týdnů měli vyšší systolický TK, přitom ale nižší diastolický TK ve srovnání s jedinci narozenými v normálním termínu. Nízký gestační věk byl spojený s vyšším systolickým TK, ale neměl vliv na CIMT jako marker aterosklerózy. Autoři uzavírají, že zkrácená doba gestace zvyšuje riziko CVD ve srovnání s normální gestací [6].

Rozsáhlá, poměrně recentní metaanalytická studie se zaměřila na odhad rizika CVD a hodnotila dopad NPH ve srovnání s postnatálními změnami antropometrických parametrů v rané fázi vývoje těchto jedinců. Z původně více než 7000 publikací byla postupně většina vyřazena, statisticky bylo nakonec vybráno pouze 39 studií z hlediska autorů relevantních. Konečné vyhodnocení ukázalo, že mezi CVD a NPH byla korelace pouze v 58,5 %, ale v 79,6 % byla nalezena významná korelace mezi CVD a postnatálním rapid catch-up růstem. Studie podpořila nálezy Barkerova týmu – tedy zvýšené riziko u jedinců s NPH, ale ukazuje se, že nejen prenatální „programming“, ale i postnatální změny v raném vývoji jedince predikují zdravotní stav populace v dospělosti, a mohou mít dokonce větší význam než samotná NPH [7].

Hypertenze

Hypertenze patří mezi nejvýznamnější rizikové faktory CVD, řada pozdějších studií zjistila u jedinců s NPH tendence ke zvýšení krevního tlaku (TK) v pozdějším vývoji. Existuje řada humánních i experimentálních studií potvrzujících vztah mezi NPH a pozdějším zvýšením TK. Rozsáhlá britská metaanalytická studie v letech 1996–2000 srovnávala vztah porodní hmotnosti a TK a současně hodnotila efekt tzv. postnatal catch-up růstu na TK. Většina z 80 studií u dětí, dorostu i dospělých ukázala, že krevní tlak koreloval s porodní hmotností a obvodem hlavy novorozence (pokles TK o 2 mmHg na 1 kg hmotnosti a 0,5 mmHg/cm obvodu hlavy). Postnatálně vykazovali jedinci s NPH významně vyšší TK v případě následného catch-up růstu [8]. Pozdější výskyt hypertenze v dospělosti může být ovlivněn již přítomností hypertenze u těhotné matky. Dospělí, kteří se narodili z těhotenství komplikovaného hypertenzí rodičky, měli vyšší riziko pozdější hypertenze, vyžadovali častěji podávání antihypertenziv. Studie z oblasti New England//USA zkoumala vztah hypertenze v graviditě s prevalencí hypertenze u potomků z těchto gravidit. Hypertenze v graviditě byla spojena s významně zvýšeným rizikem hypertenze u potomků z těchto gravidit (8,8 % do 17,4 %; odds ratio 1,88, 95% CI 1,00–3,55) [9].

Finská studie (Helsinki Birth Cohort Study) ukázala, že děti narozené po graviditě komplikované preeklampsií vykazují NPH, nižší délku, nižší poměr porodní hmotnost/porodní délka a rodí se i dříve ve srovnání s dětmi narozenými při normální gestaci. Zajímavý je ale fakt, že tyto děti mají překvapivě vyšší průměrný obvod hlavičky a vyšší index obvod hlavičky/porodní délka (p = 0,0002). Důležitější je ale skutečnost, že potomci rodiček s preeklampsií mají v dospělém věku významně vyšší riziko hypertenze a náhlých mozkových příhod. Autoři sami jsou si vědomi, že data mohou být ovlivněna řadou bias, např. genetickým podkladem preeklampsie, u gravidních žen je např. častěji spojena s pozitivní rodinnou anamnézou jejich matek, které měly rovněž preeklampsii [10].

Metaanalýza 80 prací testovala vztah mezi krevním tlakem a NPH. Ukázalo se, že ve většině studií provedených u dětí, adolescentů či dospělých pozdější krevní tlak koreloval inverzně se zvyšující se porodní hmotností. Byl zaznamenán pokles TK sice pouze o 2 mmHg/1 kg hmotnosti, což se nezdá relevantní [11]. Ovšem observační randomizovaná data z Framinghamské studie ukázala, že i malé změny diastolického krevního tlaku (DTK) mají značný význam. Jeho pokles o pouhé 2 mmHg (včetně u jedinců bez hypertenze) snížil prevalenci hypertenze o 17 %, vedl k poklesu koronárních příhod o 6 % a výskytu náhlých mozkových příhod o 15 % [12]. Kardiovaskulární systém plodu reaguje na zhoršenou nutriční situaci, a to může např. vést k endoteliální dysfunkci jeho cévního řečiště, poruše vývoje – přestavbě stěn koronárních arterií se změnami jejich struktury, poklesu elasticity a zvýšení cévní rezistence. Je tendence k aterogennímu profilu krevních lipidů, to vše jsou rizikové faktory pro vznik hypertenze v pozdějším věku. Některé práce upozorňují na možnou souvislost mezi NPH a pozdější senzitivitou cévního systému vůči zvýšené dodávce soli (salt sensitivity). U těchto jedinců je zvýšené riziko, že vyšší dodávka sodíku zvyšuje riziko zvýšení TK (individuální stav jedince tzv. „salt sensitive“) [13, 14]. Studie z Rotterdamu sledovala 50 jedinců s velmi NPH při gestaci <32 týdnů (včetně IUGR). Krevní tlak byl vyšetřován ve věku 20 let metodou ABPM, vyšetřena byla i plazmatická hodnota reninu. Kontrolu tvořilo 30 jedinců s normální porodní hmotností a gestací, rovněž ve věku 20 let. Výsledky ukázaly, že ve věku 20 let měli jedinci s velmi NPH významně vyšší systolický TK, IUGR tento efekt neovlivnil. Autoři doporučují samozřejmě i v delším časovém intervalu systematické kontroly TK u jedinců s velmi NPH [15].

Nefropatie

Nefrolog Barry Brenner upozornil na skutečnost, že novorozenci s nízkou porodní hmotností mají v ledvinách nižší počet glomerulů, jejich objem bývá zvětšený. Nefrogeneze je ale ukončena okolo 35. týdne, postnatálně se již nové glomeruly bohužel nevytvářejí. Tento stav je spojen s glomerulární hyperfiltrací, později i mikroalbuminurií/albuminurií, poklesem glomerulární filtrace, hypertenzí a s rizikem glomerulosklerózy. Morfologické změny mají tedy za následek v pozdějším věku u adolescentů a dospělých i změny funkční, ale ne vždy tento stav musí být provázen hypertenzí. Rizika sníženého počtu nefronů mohou být potencována významnou obezitou, která ovšem může být nezávislým rizikovým faktorem pro nefropatie i u jedinců s normální porodní hmotností! [16, 17].

Prioritní údaje získané při vyšetření novorozenců uvádí australská skupina. Ta srovnávala glomerulární filtraci (GFR) a volum ledvin u jedinců s NPH <2500 g), resp. normální gestací/porodní hmotností během 1. týdne po porodu. Překvapivě se ukázalo, že děti s NPH neměly během 6 dnů po porodu významně nižší GFR, ale byl zaznamenán významně menší volum ledvin, asi o 25 % (p <0,002). Autoři uzavírají, že glomerulární hyperfiltrace se objevuje již brzy postnatálně a jediným vysvětlením je menší počet nefronů [18]. Hodnota renální clearance koreluje pozitivně s vyšší porodní hmotností. V experimentu se ale ukazuje, že na definitivním počtu nefronů se nemusí podílet jen NPH, ale i další inzulty během gravidity. Tato studie nezpochybňuje negativní dopad NPH na nižší počet nefronů a nižší volum ledvin, ale upozorňuje na experimenty na zvířatech, kdy po expozici zvýšenými dávkami glukokortikoidů během gravidity byl později nalezen rovněž snížený počet nefronů (o 20–40 %), ačkoliv porodní hmotnost zůstávala normální. Usuzují tedy na tomto podkladě, že porušená morfogeneze ledviny může být ovlivněna i jinak než zkrácenou gestací a NPH [19].

V polské studii autoři hodnotili během 4 let u 64 dětí s extrémní nízkou porodní hmotností (ELBW  <1000 g) vývoj růstu ledvin a renálních funkcí. Kontrolní skupinou bylo 34 fyziologických novorozenců s normální gestací. Sledován byl plazmatický kreatinin, cystatin C, urea (BUN), velikost ledvin byla hodnocena sonograficky. Skupina ELBW byla srovnávána s kontrolami ve věku 7 a 11 let. V 7 letech sonografie zjistila významně menší objem ledvin u dětí ELBW (50,8 vs. 61,2 ml/m² (p = 0,01). V 11 letech pak 51,4 vs. 58,2 ml/m² (p  =  0,02). Renální funkce jedinců ELBW byly rovněž nižší než u kontrol, sérový cystatin C byl významně vyšší u ELBW než u kontrol při vyšetření v 7 letech, a to platilo i pro vyšetření v 11 letech (0,63 vs.0,59 mg/l). Přes statisticky významné rozdíly měly děti s ELBW při obou kontrolách hodnoty renálních funkcí tyto ještě v mezích normy [20]. Významnější pokles glomerulární filtrace se ovšem může projevit až po několika dekádách, tito jedinci by měli být dlouhodobě sledováni praktiky pro dospělé.

Diabetes

Řada studií ukázala, že u jedinců s NPH, ale i dalšími poruchami prenatálního vývoje, se objevuje později postnatálně častěji intolerance glukózy a metabolický syndrom (zvláště hypertenze s rizikem kardiovaskulárních komplikací, ale i inzulinová rezistence v dospělosti s častějším výskytem diabetu 2. typu). Předpokládá se, že nepříznivé intrauterinní podmínky vývoje plodu vedou nejen k somatickým změnám, ale mohou významně ovlivnit řadu hormonálních pochodů, např. včetně zvýšené produkce glukokortikoidů [21]. Poruchy metabolismu během intrauterinního vývoje na podkladě malnutrice matky a plodu mohou ovlivnit funkci řady orgánů a naprogramovat zvýšené riziko morbidity/mortality až mnoho let po narození jedince. Studie organizovaná v Bostonu/USA zkoumala na 11 709 nových případech diabetu 2. typu vliv nízké porodní hmotnosti a nezdravého životního stylu. Zjistilo se, že se u jedinců s NPH významně zvyšuje riziko diabetu 2. typu, pokud v dospělosti tito jeví nízkou adherenci ke zdravému životnímu stylu. Relativní riziko kombinace těchto dvou faktorů bylo 2,86 (2,26–3,63) a bylo vyšší než 2 uvedené rizikové faktory samostatně. Je tedy zřejmé, že v řadě případů se jedná nejen o dopad NPH, ale i dalších okolností v dospělém věku, které samy o sobě jsou rizikem, a to je ještě potencováno anamnézou NPH [22].

Britská studie sledovala 5362 jedinců narozených v březnu 1946 v Anglii, Skotsku a Walesu a vyšetřovala je ve věku 60–64 let. U 2192 probandů byly získány kompletní údaje a tyto srovnávány se 3 markery renálních funkcí (GFR stanovenou výpočtem (eGFR), cystatinem C a poměrem albumin v moči/kreatinin v moči). Bylo zjištěno, že porodní hmotnost o 1 kg nižší byla spojena s poklesem eGFR o 2,25 ml/1,73 m². Autoři vylučovali řadu bias, zvláště diabetes a hypertenzi, nalezli jen korelaci s výskytem obezity. Potvrdili vliv NPH, ale upozorňují, že rizika nefropatie v pozdějším věku stoupají při nadváze, resp. obezitě [23].

Obezita

Nízká porodní hmotnost je spojována se zvýšeným rizikem obezity, inzulinovou rezistencí a diabetem 2. typu. Tato patologie se manifestuje ve středním věku významně vyšší prevalencí uvedených chorob, probandi vykazují vyšší hladiny leptinu než dospělí s normální porodní hmotností. Vyšší hodnoty leptinu u jedinců s NPH jsou pravděpodobně dány poruchou výživy plodu nebo vznikem rezistence vůči leptinu, nebo jeho vyšší produkcí v tukové tkáni. Ovšem riziko obezity se zvyšuje i u jedinců s vyšší porodní hmotností, samozřejmě u gravidních diabetiček, ale nejen u nich! Byly zjištěny i rozdíly mezi pohlavími v rámci asociace porodní hmotnosti a obezity. Vyšší porodní hmotnost představovala vyšší riziko obezity u obou pohlaví, ale NPH vykazovala nižší riziko nadváhy//obezity u děvčat, ale nikoliv u chlapců.

Recentní švýcarská studie z Lausanne testovala 1458 žen a 1088 mužů ve věku 35–75 let ve vztahu k NPH (v kategoriích <2500 – 2600 – 3500 – 3600 a >4000 g). Tělesné složení bylo hodnoceno bioimpedancí, leptin a adiponectin byly vyšetřovány metodou ELISA. Ženy s NPH vykazovaly vyšší hodnoty plazmatické glukózy na lačno a inzulinu, vyšší riziko diabetu a metabolického syndromu. Shora uvedené parametry ale nebyly významné u mužského pohlaví [24]. Zajímavá je multinacionální studie ve 12 zemích u více než 5000 dětí ve věku 9–11 let. Cílem bylo posoudit asociaci mezi porodní hmotnosti (nejen NPH, ale celým rozsahem spektra, tedy i vyšší porodní hmotností) a rizikem obezity u dětí ve věku 9–11 let. Zaznamenány byly základní antropometrické parametry – výška a hmotnost, navíc byl speciálním přístrojem Actigraph GT3X monitorován rozsah fyzické aktivity různého stupně a spánkový režim. Údaje z přístroje (připevněn na těle jako např. ABPM nebo tzv. Holter) byly ukládány po dobu 6 dnů. Prevalence obezity (BMI Z-skóre> +2 SD) byla 15,4 % u chlapců a 10,0 % u děvčat. Ukázala se pozitivní korelace mezi porodní hmotností a pozdější BMI Z-skóre. Multivariantní analýza obezity daných probandů ukázala, že tato byla častější u jedinců s porodní hmotností mezi 3500–3999 g (OR 1,45, CI 1,10–1,92) a u porodní hmotnosti >4000 g bylo riziko obezity ještě vyšší (OR 2,08; CI 1,47–2,93) než u porodní hmotnosti 2500–2999 g. Tato pozitivní asociace porodní hmotnosti a obezity byla zaznamenána u děvčat, zatímco u chlapců měla charakter U-shaped. Studie ukázala, že nejen NPH, ale i zvýšená porodní hmotnost je rovněž rizikovým faktorem pro obezitu v dětství, přitom je ještě třeba vzít v úvahu i pohlavní rozdíly, větší riziko je u děvčat [25].

Na pohlavní rozdíly při posuzování rizika porodní hmotnosti upozornila i australská studie využívající celonárodní registr dat [26]. Turecká studie testovala 4990 normálních dětí ve věku 2–4 roky při kontrolách v běžné ambulantní péči, resp. terciární péči v nemocnici. Průměrná nadváha, resp. obezita byla shledána ve 13,2 %, resp. 7,8 %. Autoři zjistili, že porod císařským řezem není významně spojen s pozdější nadváhou/obezitou. Nebyl prokázán ani vliv časné výživy, dobou kojení a zaváděním solidní stravy před 4. měsícem života. Statistika ale ukázala, že u dětí s porodní hmotností >3801 g je významně zvýšeno riziko nadváhy/obezity (OR = 1,78, 95% CI = 1,19–2,65; OR = 3,95, 95% CI = 1,94–5,81) [27].

DISKUSE KE SHORA UVEDENÝM STUDIÍM/NÁLEZŮM A JEJICH INTERPRETACI

Zásluhou Barkerova týmu bylo upozornění na rizika spojená především s nízkou porodní hmotností, publikovaná data pak povzbudila další badatele k podrobnější analýze. V rámci „programmingu in utero“ hrají důležitou roli genetické aspekty, vše začíná koncepcí, pak vývoj plodu nemusí odpovídat gestačnímu věku, výsledkem je IUGR i NPH. Důležité jsou údaje o komplikovaném těhotenství, např. hypertenze, eklampsie, kouření, ev. i drogová závislost. Neméně důležitý je i „programming postnatální“ začínající již v kojeneckém a batolecím věku. Postnatální vlivy mohou mít nakonec na pozdější morbiditu a mortalitu dospělých jedinců významnější dopad než samotná nízká porodní hmotnost. Pro pediatry je důležité poselství o „catch-up hypothesis“ a „mismatch hypothesis“. Snaha rychle navyšovat hmotnost u jedinců s NPH již v prvním roce života, resp. v následujících měsících, zvyšuje řadu rizik v pozdějším věku. Kombinace nízké porodní hmotnosti a dalších rizikových faktorů v pozdějším věku nepochybně může ovlivnit kardiovaskulární morbiditu/mortalitu.

Celosvětovým problémem je v současnosti narůstající podíl dětí/dorostu s nadváhou/obezitou, zde jsou často kořeny problémů již v raném věku, obezita je rizikovým faktorem pro vznik diabetu 2. typu, ale i prehypertenze//hypertenze. Zvýšený krevní tlak je spojován s nadměrnou konzumací soli, návyk na slané (salt addiction) může mít své počátky již v kojeneckém/batolecím věku. Budou jistě pokračovat další studie sledující vliv komplikované gravidity, obezity těhotných, výživy v kojeneckém věku a raném věku, riziko obezity a časné inzulinové rezistence. Zvláštní pozornost je dnes věnována jedincům narozeným v rámci IVF, počet celosvětově žijících se odhaduje na více než 5 milionů! Experti v této oblasti se stále více zamýšlejí nad riziky, která se mohou manifestovat až ve věku, jehož většina jedinců narozených po IVF ještě nedosáhla, nejstarší registrovaní jedinci narození po IVF jsou mladší než 40 let, tedy možný programming rizik se ještě nemohl ani projevit. A o pozdním riziku preimplantační diagnostiky a transferu embrya zatím nejsou v podstatě žádné zprávy [28].

Na co by se měli pediatři zaměřit z praktického hlediska: respektovat skutečnost, že v současnosti se v ČR rodí asi 7–8 % dětí s nízkou porodní hmotností, dnes díky neonatologům běžně přežívají i děti s porodní hmotností nižší než 1000 g, ale i jedinci s extrémně nízkou porodní hmotností. Hmotnostní a růstová retardace plodu – tzv. IUGR (Intrauterine Growth Retardation) představuje v současnosti závažný problém. Celosvětově NPH a IUGR patří k nejčastějším problémům v neonatologii, v rozvinutých zemích se jedná přibližně o 3 % novorozenců, v rozvojovém světě je incidence daleko vyšší. Tyto skupiny jsou jistě primárně rizikové v dalším vývoji až do dospělosti. V rámci primární pediatrické péče je třeba tato fakta vnímat – praktičtí pediatři samozřejmě vědí, že je třeba u dětí s IUGR a NPH sledovat v percentilových grafech růst a hmotnost, vést rodiče k tomu, aby sami zanášeli hodnoty do percentilových grafů ve Zdravotním a očkovacím průkazu (ZOP) [29]. Rychlé přírůstky hmotnosti v kojeneckém a batolecím věku zvyšují riziko obezity, ale přispívají i k dalším shora uváděným rizikům NPH, která se manifestují až v době, kdy tito jedinci již nejsou sledováni pediatry. Platí i doporučení, že krevní tlak u dětí s NPH/IUGR by se měl začít kontrolovat dříve než u populace, kde se rizikové faktory nevyskytují. A samozřejmě i zde hodnoty zaznamenávat do percentilových grafů. Zvláště v případech, kdy se hypertenze, ev. její časné komplikace již vyskytuje v rodině. Rodiče by měli být informováni, že v ČR je ve srovnání s většinou evropských zemí významně zvýšená konzumace soli, a to již v batolecím a pozdějším dětském věku, kojencům musí stačit 1 g soli/den, od 1–6 let 2 g/den, u školních dětí až do puberty plně postačuje příjem 5 g soli/den [31,32]. Již u dětí a dorostu je třeba vést rodiny i adolescenty ke zdravému životnímu stylu (snaha udržovat normální hmotnost, vyvarovat se nadměrné konzumace tuků a cukru, nekouřit, nepožívat alkohol a jiné drogy a dbát na fyzickou aktivitu). Lehce se to doporučuje, praktičtí pediatři ale ví, že ve srovnání s vyspělými západními zeměmi je bohužel adherence naší populace v oblasti aktivní péče o vlastní zdraví dospělých i dětí velmi nízká.

O časném „programmingu“ chorob, které se vyskytují až v dospělosti, musí být informováni i praktici pro dospělé, měli by tedy znát porodní hmotnost svých pacientů, ptát se dokonce i na průběh gravidity, nadměrné hmotnostní příbytky těhotné, kouření, alkohol, ev. i drogy). Při registraci 19letých k praktikům pro dospělé by lékaři měli mít k dispozici kompletní Zdravotní a očkovací průkaz, tam je i záznam o novorozenci, včetně porodní hmotnosti, délky a stavu po porodu, ale i percentilové grafy krevního tlaku, ty mohou upozornit na hodnoty, které již v adolescenci ukazovaly na prehypertenzi nebo kolísavou hypertenzi [30, 31].

Korespondující autor:

Prof. MUDr. Jan Janda, CSc.

Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol

V Úvalu 84

150 06 Praha 5

e-mail jandajan1@seznam.cz