Postiniciálna remisia u detí s diabetes mellitus 1. typu

Súhrn

Postiniciálna remisia je obdobie, ktoré sa vyskytuje krátko po začatí liečby diabetes mellitus 1. typu (DM1) a charakterizuje ho prechodné zlepšenie reziduálnej sekrécie endogénneho inzulínu sprevádzané zníženou potrebou exogénneho inzulínu a dobrou glykemickou kompenzáciou ochorenia. Remisia sa vyskytuje u viac ako ⅓ detí s novodiagnostikovaným DM1, pričom vo väčšine prípadov ide o parciálnu remisiu so znížením dennej dávky inzulínu < 0,5 IU/kg/deň; kompletná remisia s dočasným prerušením liečby inzulínom je zriedkavá. Rozvoj a dĺžku remisie ovplyvňuje viacero faktorov – spomedzi známych faktorov ide najmä o vek a o včasnosť diagnostikovania DM1, kedy nebýva ešte rozvinutá diabetická ketoacidóza a je lepšia reziduálna sekrečná kapacita zostávajúcich β-buniek produkujúcich inzulín. V našom prehľadovom článku detailnejšie diskutujeme faktory ovplyvňujúce remisiu ako aj snahu ovplyvniť rozvoj a dĺžku trvania postiniciálnej remisie farmakologicky alebo novými technológiami.

Klíčová slova:

deti – diabetes mellitus 1. typu – remisia – faktory

Úvod

Diabetes mellitus prvého typu je chronické ochorenie, ktoré v prípade nedostatočnej kompenzácie vedie k početným chronickým komplikáciam. Preto je snaha o čo najlepšiu kompenzáciu diabetu. Optimálna je aj nižšia dávka inzulínu, lebo preinzulínovanosť je jedným z faktorov rozvoja komplikácií. Na dosiahnutie dobrej kompenzácie ochorenia s nízkym rizikom vzniku chronických mikrovaskulárnych komplikácií sú hodnoty glykovaného hemoglobínu menej ako 7,0 % DCCT (53 mmol/mol) a denná dávka inzulínu menej ako 0,5 IU/kg/deň. To sú parametre, ktoré sa najčastejšie dosahujú počas postiniciálnej remisie. Preto je obdobie remise veľmi vítané. Je snaha dosiahnuť ho čo najskôr a udržať čo najdlhšie, aby čo najdlhšie ovplyvnila kompenzáciu cukrovky. Každý mesiac remisie sa počíta.

V našom prehľadovom článku sa zameriavame na výskyt a prediktívne parametre remisie, ako aj na jej typy, ako je parciálna a kompletná remisia.

Definícia

Definícia postiniciálnej remisie zaznamenala určitý vývoj. Po roku 1983 bola definovaná ako pokles celkovej dennej dávky inzulínu na ≤ 50 % od dávky inzulínu v čase prepustenia z nemocnice po diagnostikovaní diabetu pri stabilných hodnotách glykémií.⁽¹⁾ Neskôr sa použilo kritérium potreby inzulínu < 0,5 IU/kg/deň a od roku 1997 sa pridala aj hodnota HbA_1c < 7,5 % (58 mmol/mol).^(2,3) Niektorí autori používajú rôzne alternatívy týchto dvoch parametrov ako napríklad pokles celkovej dennej dávky inzulínu pod 0,3 j/kg/deň.^(4,5) V tom čase bolo ako ďalšie kritérium remisie zvažované aj bazálna hodnota C-peptidu nad 100 pmol/l ako ukazovateľ reziduálnej funkcie β-buniek,⁽⁶⁾ ale ako kritérium hodnotenia parciálnej postiniciálnej remisie sa neuplatnila.⁽⁷⁾ V súčasnosti sa bežne používajú 2 definície postiniciálnej remisie, a to podľa medzinárodnej spoločnosti pre detský a adolescentný diabetes (ISPAD ) a IDAA_1C. ISPAD definuje parciálnu remisiu ako potrebu inzulínu < 0,5 j/kg/deň a HbA_1c < 7 % (53 mmol/mol).^(8,9) Táto definícia z roku 2002 je prahová, čiže ak pacient jedno kritérium spĺňa so značnou rezervou a druhé tesne nespĺňa, už nespĺňa kritérium remisie. Systém hodnotenia podľa IDAA_1C bol publikovaný v roku 2009.⁽¹⁰⁾ Hodnotenie je na základe štúdie Mortensena et al., ktorá v regresnej analýze asociovala hodnoty stimulovaného C-peptidu s rôznymi parametrami. Hodnotu stimulovaného C-peptidu si autori zvolili práve preto, že najlepšie odráža reziduálnu endogénnu sekréciu inzulínu, ktorá by mala byť počas remisie pomerne vysoká (nad 300 pmol/l).⁽¹¹⁾ S hodnotou stimulovaného C-peptidu najlepšie korelovala kombinácia glykovaného hemoglobínu a celkovej dennej dávky inzulínu:

HbA_1c (%) + 4 x dávka inzulínu (jednotky na kilogram za 24 h).⁽¹⁰⁾

Ide o kontinuálnu numerickú premennú, preto autori skúsili odhadnúť aj konkrétny výsledok, ktorý by najlepšie odrážal postiniciálnu remisiu. Za tú hodnotu označili IDAA_1C ≤ 9.⁽¹⁰⁾ Táto hodnota v porovnaní s kritériami ISPAD mierne nadhodnocuje výskyt remisie, a to najmä u detí s nízkymi hodnotami HbA_1c. Niektoré z nich preto môžu spĺňať kritérium remisie aj viac ako 3 roky, aj keď už nemajú merateľný C-peptid, čiže ich endogénna produkcia inzulínu je prakticky nulová.

Epidemiológia

Výskyt postiniciálnej remisie sa v jednotlivých centrách aj krajinách líši, pričom jedným z dôležitých faktorov je použitie kritérií pre remisiu. V našom Detskom diabetologickom centre SR je pri použití kritérií ISPAD 2018 výskyt parciálnej postiniciálnej remisie 39,9 %, pri použití kritérií IDAA_1C 54,8 %.

Spomedzi nedávnych štúdií boli kritériá ISPAD použité v poľskej štúdii Chobot et al., ktorí pozorovali frekvenciu 59 %.⁽¹²⁾ Spomedzi štúdií, ktoré používali kritériá IDAA_1C pre remisiu, Nagl et al. (Rakúsko a Nemecko) zaznamenali frekvenciu remisie u detí a adolescentov s DM1 71 %,⁽¹³⁾ Passanisi et al. (Taliansko) 63,5 %,⁽¹⁴⁾ Chiavaroli et al. (Nový Zéland) 42,4 %,⁽¹⁵⁾ Marino et al. (USA) 42 %⁽¹⁶⁾ a Nwosu et al. (USA) zaznamenali 35,8 % frekvenciu remisie.⁽¹⁷⁾ V českej štúdii sa výskyt IDAA_1C líšil v závislosti od diéty (71 % pri bezlepkovej diéte a 35 % bez špeciálnej diéty).⁽¹⁸⁾

Patogenéza

Pri postiniciálnej remisii zostávajúce β-bunky pankreasu po niekoľkých dňoch podávania exogénneho inzulínu zlepšia svoju funkčnú kapacitu a začnú produkovať väčšie množstvo inzulínu ako tesne pred diagnostikovaním ochorenia. Zároveň v periférnych tkanivách klesá rezistencia na inzulín. Postupne sa denná produkcia inzulínu stabilizuje, čo umožní znížiť dávky exogénneho inzulínu a stabilizujú sa aj glykémie.^{( 16,19)} Nástup postiniciálnej remisie teda závisí od zostávajúceho počtu a funkčnej reziduálnej kapacity β-buniek a tiež od ďalších faktorov, ako je compliance pacienta, edukácia, nastavenie liečby, stravy a ďalších faktorov.⁽²⁰⁾

Faktory rozvoja remisie

Ako vyplýva z patogenézy remisie, skorší záchyt DM sa spája s väčším množstvom zostávajúcich β-buniek, ktoré bývajú v lepšom funkčnom stave, čím sa zvyšuje šanca rozvoja remisie. Medzi ďalšie faktory patrí menej agresívna autoimunitná deštrukcia β-buniek, diagnostikovanie ochorenia v čase pred rozvojom diabetickej ketoacidózy, vyšší C-peptid, neprítomnosť autoprotilátok, vyšší vek, vyššie BMI a mužské pohlavie.^(12–17,21)

Vyšší vek pri diagnóze DM ako faktor pre vznik remisie potvrdili viaceré práce.^(14,21) Dôvodom by mohla byť vyššia frekvencia diabetickej ketoacidózy u mladších detí a rýchlejší proces deštrukcie β-buniek v porovnaní so staršími deťmi a adolescentmi, čo je zodpovedné za menšiu reziduálnu funkciu β-buniek v čase diagnózy DM1.^(14,22)

Vyššie sérové hladiny C-peptidu boli spojené s remisiou v štúdii Passasiniho et al.⁽¹⁴⁾ C-peptid odráža reziduálnu funkciu β-buniek v čase diagnózy T1D. Včasnú diagnózu T1D sprevádzajú vyššie hladiny C-peptidu a vyššia pravdepodobnosť nižšej dennej potreby inzulínu. Remisia je vo viacerých prácach častejšia u chlapcov.^(13,16) Jedným z vysvetlení by mohlo byť, že u dievčat dochádza v puberte k rozsiahlejšej deštrukcii β-buniek.⁽²³⁾ Prítomnosť pankreatických autoprotilátok súvisela so vznikom remisie v štúdii Nagl et al.⁽¹³⁾ Pankreatické autoprotilátky môžu byť spojené s agresívnejšou autoimunitnou deštrukciou β-buniek, čo môže ovplyvniť aj nástup remisie.⁽²⁴⁾ Vyššia hodnota BMI-SDS,⁽¹²⁾ vyšší HCO₃^{- (16)} a neprítomnosť diabetickej ketoacidózy^(14,15) mali tiež pozitívny vplyv na rozvoj remisie v niektorých štúdiách. Asociácia remisie s BMI-SDS sa vysvetľuje akcelerátorovou hypotézou,⁽²⁵⁾ v ktorej inzulínová rezistencia spôsobená prírastkom hmotnosti zhoršuje glykemickú kontrolu a vedie k rýchlejšej diagnóze DM1. Vyšší HCO₃^- a neprítomná DKA odkazujú na skoršiu diagnózu diabetu a lepší stav β-buniek, podobne ako vyšší C-peptid a nižší HbA_1c.

Z faktorov, ktoré sa ťažko kvantifikujú, vplýva na rozvoj remisie aj správna edukácia. Ide najmä o správne reagovanie úpravou dávky inzulínu na poklesy glykémií. Pri nesprávnych úpravách dávok exogénneho inzulínu môže dochádzať k preinzulinovaniu pacienta a rozkolísaniu glykémií.

Neremisia

U viac ako 50 % detí a dospievajúcich s novozisteným DM1 nedochádza k parciálnej postiniciálnej remisii, a preto sú v budúcnosti vystavení zvýšenému riziku dlhodobých komplikácií. Prediktívny model pozostávajúci zo vstupnej hodnoty bikarbonátu v čase manifestácie DM1 < 15 mmol/l, veku < 5 rokov, ženského pohlavia a viac ako 3 autoprotilátok súvisiacich s diabetom má 73 % silu predpovedať neremisiu u detí a dospievajúcich s novozisteným DM1.⁽¹⁶⁾

Remisia a produkty pokročilej glykácie (advanced glycation endproducts, AGEs)

AGEs vznikajú ako pokročilé produkty neenzymatickej glykácie bielkovín. Vzťah medzi akumuláciou AGEs v organizme a chronickými komplikáciami diabetu je známy už dlho.⁽²⁶⁾ Najznámejším AGE v krvi je glykovaný hemoglobín, ktorý odráža aj metabolickú kompenzáciu diabetu za obdobie približne 2–3 mesiacov.^{( 27)} Vyššie hodnoty HbA_1c pri zistení DM signalizujú dlhšie trvanie diabetu a vyššie hodnoty hyperglykémie pred diagnostikovaním. Ako negatívny faktor rozvoja remisie ich opísali Wong et al.⁽²⁸⁾ Sú však známe aj AGEs s výrazne dlhším biologickým polčasom, ako má glykovaný hemoglobín. Glykovaný kolagén v koži má biologický polčas 10–15 rokov.^(27,29,30) Kedže HbA_1c je jedným z parametrov, ktorý v čase manifestácie diabetu odráža dĺžku predchorobia a je asociovaný aj s nástupom remisie, je predpoklad, že aj hodnota glykovaného kolagénu by mohla byť asociovaná s nástupom remisie. Jeho hodnotu je možné sledovať jednoduchou neinvazívnou metódou – kožnou fluorescenciou (skin autofluorescence, SAF). V našej pilotnej štúdii u 114 detí a adolescentov s novozisteným DM1 sme zistili, že nižšie hodnoty SAF sú nezávisle asociované s vyššou pravdepodobnosťou remisie, a majú dokonca vyššiu prediktívnu hodnotu ako HbA_1c (Podoláková et al., v recenznom konaní).

Priebeh remisie

U približne 80 % detí s DM1 dochádza po začatí inzulinoterapie k určitému funkčnému zotaveniu β- -buniek.⁽⁹⁾ To sa prejavuje poklesom denných dávok inzulínu, k čomu zvyčajne dochádza po niekoľkých dňoch (približne na 5.–7. deň) od začiatku liečby inzulínom (u menších detí neskôr). Nie všetky tieto deti však dosiahnu postiniciálnu remisiu, kedy by mala byť nízka dávka inzulínu a dobrá kompenzácia ochorenia (dávka inzulínu < 0,5 j/kg/deň a HbA_1c < 7 % [53 mmol/mol] podľa ISPAD ).⁽⁸⁾ Počas remisie bývajú lepšie a stabilnejšie glykémie, organizmus lepšie zvláda aj určité chyby v diéte alebo v dávkovaní inzulínu. Dĺžka remisie býva ovplyvnená podobnými faktormi ako jej výskyt. Patria sem napríklad vek pri zistení DM, hodnoty C-peptidu ako aj čas od zistenia DM po rozvoj remisie.⁽¹²⁾ Pokračujúcou postupnou autoimunitnou deštrukciou β-buniek ale postupne klesá aj endogénna sekrécia inzulínu a stúpa potreba exogénneho inzulínu.^(31,32) V klinickej praxi vidíme aj „schodový“ vzostup dávky inzulínu, kedy napríklad v dôsledku infekcií prudšie stúpa dávka inzulínu (a po odznení infekcie sa nevráti na pôvodnú hodnotu). Po skončení remisie je nutné dbať na to, aby sa dávka inzulínu adekvátne upravila pri poklese endogénnej sekrécie a vzostupe glykémií.

Kompletná remisia

Kompletnú remisiu charakterizuje prerušenie inzulínovej liečby na určité obdobie. Podmienkou prerušenia podávania exogénneho inzulínu sú nízke glykémie aj pri veľmi nízkych dávkach inzulínu (0,5 IU/deň). Kompletná remisia je veľmi zriedkavá a podľa publikovaných prác sa vyskytuje u 0 až 4,2 % detí a adolescentov s DM1.^(21,33,34) Prác o kompletnej remisii je ale veľmi málo a väčšinou ide o kazuistiky menej ako 5 pacientov. Faktory rozvoja kompletnej remisie nie sú doposiaľ známe, rovnako ako faktory dĺžky jej trvania. Kompletnej remisii sa veľmi tešia rodičia ako aj samotní pacienti, ktorí si na určité obdobie (zvyčajne niekoľko mesiacov) nemusia pichať inzulín. Z hľadiska ďalšieho manažmentu DM1 a opätovnej liečby inzulínom môže však pri kompletnej remisii niekedy vzniknúť problém. Niektorí rodičia sa po dočasnom prerušení liečby inzulínom tešia, že lekári urobili pri diagnostike DM u dieťaťa chybu a diabetes 1. typu sa zázračne vyliečil. Často toto „uzdravenie“ pripisujú rôznym alternatívnym postupom a s takýmito teóriami sa radi pochvália aj na sociálnych sieťach. Niekedy môže nastať situácia, kedy dieťa chce spraviť radosť svojim rodičom (ktorí sa tešia z „vyliečenia DM“) a pri vzostupe glykémií po skončení kompletnej remisie si samo nasadí inzulín a pichá si ho tajne tak, aby o tom rodičia nevedeli. Pre nedostatočný self-monitoring liečby môžu mať tieto deti paradoxne vyššie riziko vzniku ťažkých hypoglykémií. Preto kompletná remisia a s ňou súvisiace prerušenie liečby inzulínom musí byť dôsledne pripravené a vysvetlené rodičom i dieťaťu. Účasť klinického psychológa na tomto procese je tiež vítaná.

Intervencie a lieky ovplyvňujúce remisiu

Fáza DM1 krátko po diagnostikovaní ochorenia až do vymiznutia endogénnej sekrécie inzulínu je obdobím, na ktoré sa zameriava viacero štúdií. Ich cieľom je čo najdlhšie zachovať endogénnu sekréciu inzulínu a vďaka tomu dosiahnuť čo najlepšiu kompenzáciu DM1. Takéto intervencie majú za cieľ aj zvýšiť šancu rozvoja remisie a predĺžiť jej trvanie. V súčasnosti je registrovaných viacero štúdií (www.Clinical- Trials.gov), ktoré sa snažia farmakologicky ovplyvniť autoimunitnú deštrukciu β-buniek pankreasu, a tak predĺžiť endogénnu sekréciu inzulínu. Napriek tomu ešte nie je žiadny rutinne používaný farmakologický prípravok dostupný všetkým pacientom s DM1. Ide najmä o experimentálnu liečbu a klinické skúšania nových prípravkov. Väčšina z týchto látok ale využíva mechanizmy potlačenia autoimunitného procesu, čím sú tieto intervencie často sprevádzané závažnými nežiaducimi účinkami. Preto potrebujú dlhšie pozorovanie, aby sa preukázal ich významný prínos, a zvyčajne sú obmedzené na dospelých pacientov alebo pacientov, ktorí sú diagnostikovaní v skorom štádiu ochorenia.⁽³⁵⁾ Prísne kritériá na zaradenie pacienta do takýchto štúdií ich robia nedostupnými pre väčšinu detských pacientov s DM1 a z pozitívnych účinkov intervencie môžu profitovať len vybraní pacienti.⁽³⁶⁾ Jeden z prípravkov ovplyvňujúcich zachovanie endogénnej sekrécie inzulínu, ktoré boli testované aj u detí, je GAD-Alu. Ide o modifikovanú bielkovinu enzýmu – glutamát dekarboxylázy, ktorá je jedna z antigénových terčov autoimunitného procesu v β-bunkách pankreasu. Viaceré štúdie potvrdili pozitívny efekt tohto prípravku na reziduálnu sekréciu inzulínu a overujú aj jeho bezpečnosť u detí.⁽³⁷⁾

Oveľa dostupnejšie sú nefarmakologické intervenčné štúdie. Poľská štúdia Jamiolkowskej-Sztabkowskej et al. ukazuje prospešnosť pravidelnej fyzickej aktivity, ktorá môže viesť k predĺženiu postiniciálnej remisie.⁽³⁶⁾ Výsledky štúdie dánskych aj českých autorov na niekoľkých desiatkach detských pacientov bez celiakie naznačujú, že bezlepková diéta začatá krátko po manifestácii diabetu môže byť spojená s pomalším tempom poklesu β-buniek, lepšou metabolickou kontrolou a dlhšou a výraznejšou parciálnou remisiou bez negatívneho vplyvu na kvalitu života v porovnaní s pacientami na iba diabetickej diéte.^(18,38) Podobne aj v štúdii Bouilleta et al. nízkosacharidová strava s vysokým obsahom tukov, ktorá sa začala okamžite po stanovení diagnózy, zabezpečila klinickú remisiu u troch pacientov s diabetom 1. typu.⁽³⁹⁾ Rutinne sa však zatiaľ žiadne z týchto intervenčných postupov nevyužívajú, pretože chýbajú údaje o ich dlhodobom prínose a bezpečnosti.

Nové technológie a remisia

Veľká pozornosť pri manažmente DM1 u detí sa venuje presnejšiemu monitoringu glykémie a čo najautonómnejšej aplikácii inzulínu podľa nameraných glykémií. Výsledky medicíny založenej na dôkazoch jasne dokumentujú, že pravidelné používanie glukózových senzorov vedie k zlepšeniu glykemickej kompenzácie DM.⁽⁴⁰⁾ Veľmi perspektívnou sa ukazuje aj aplikácia inzulínu pomocou inzulínových púmp, ktoré vedia reagovať úpravou dávky inzulínu na dáta zo senzora (hybridný uzavretý okruh).^(41–43) Nie je známe, že by používanie týchto technológií viedlo k predĺženiu reziduálnej endogénnej sekrécie inzulínu. Detskí pacienti, ktorí majú od manifestácie diabetu glykémie monitorované senzorom a/lebo sú na liečbe inzulínovou pumpou so senzorom, majú v prvom roku trvania diabetu signifikantne nižšie hodnoty HbA_1c.⁽⁴⁴⁾ Dobré hodnoty HbA_1c sú jedným z kritérií postiniciálnej remisie, preto použitie senzorov a inzulínových púmp so senzormi môže pozitívne ovplyvniť aj výskyt a dĺžku trvania remisie.⁽²⁰⁾

Záver

Remisia pri DM1 je dôležitá aj v dobe nových inzulínov a nových technológií v liečbe a monitoringu DM1, pretože vie zabezpečiť dobrú kompenzáciu DM na niekoľko mesiacov až rokov. Hoci účinnú liečbu na predĺženie reziduálnej endogénnej sekrécie inzulínu v súčasnosti nepoznáme, veľké množstvo klinických štúdií nám však dáva nádej, že by sa takáto liečba čoskoro mohla objaviť.

Grantová podpora: grant MZSR 2019/20- LFUK-8.

Korespondenční adresa:

doc. MUDr. Juraj Staník, PhD.

Detská klinika LFUK a NÚDCH

Limbová 1

833 40 Bratislava

juraj.stanik@savba.sk