CMP, cholesterol a hypolipidemika: update 2019

Vztah mezi výskytem cévních mozkových příhod, hladinami krevních lipidů a lipoproteinů a význam léčby dyslipidémie v prevenci iktů jsou stále předmětem odborných debat. Hlavním zdrojem zájmu je na první pohled nápadný rozpor mezi výsledky epidemiologických observačních studií a intervenčních sledování. Zatímco epidemiologické práce ukazují, že neexistuje vztah mezi hladinou sérového cholesterolu a výskytem CMP, klinické studie s hypolipidemiky mimo jakoukoli pochybnost ukázaly, že snižování hladin celkového a LDL cholesterolu (LDL-c) významně snižuje pravděpodobnost mozkové ischémie. Vliv na výskyt hemoragických iktů se v tomto kontextu neustále sleduje; zatím bez zjištění významného nárůstu rizika. Z tohoto hlediska je nejlépe dokumentovaný význam léčby hypercholesterolémie statiny, důkazy však máme i pro ezetimib či nově inhibitory PCSK9. V souladu s platnými, recentně reformulovanými doporučeními odborných společností lze hypolipidemickou léčbu považovat za nutnou součást terapie u všech nemocných po prodělané ischemické cévní mozkové příhodě nebo tranzitorní ischemické atace (TIA).

Cholesterolový paradox: CMP a plazmatické lipidy

Termínem cholesterolový paradox se tradičně označuje déle známá skutečnost: Zatímco zvýšená hladina celkového a LDL-cholesterolu v plazmě je nezávislým rizikovým faktorem aterosklerózy a ischemické choroby srdeční, u cévních mozkových příhod (CMP) nebyl jednoznačný vztah prokázán (1, 2). Snižování hladin cholesterolu a intervence u dyslipidémie zejména s použitím statinů ovlivňuje CMP, cholesterol a hypolipidemika: update 2019 prof. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D. 3. interní klinika 1. LF UK a VFN v Praze prevence riziko první i opakované ischemické cévní mozkové příhody příznivě a na výskyt mozkové hemoragie má vliv neutrální. Paradox je dovršen dobře dokumentovaným vztahem mezi závažností aterosklerotického postižení karotického povodí a hladinami sérových aterogenních lipidů. Přitom ateroskleróza karotid je významným rizikovým faktorem CMP (3).

Tyto diskrepance se dají velmi pravděpodobně vysvětlit obtížnou srovnatelností epidemiologických studií a jejich metodologickými limitacemi, které byly problémem zejména prvních sledování dokumentujících absenci korelace mezi výskytem CMP a cholesterolémií. Zásadním matoucím faktorem většiny uvedených analýz je nedostatečná klasifikace příčiny iktů. Pouze 30 % všech CMP je aterotrombotické etiologie, u nichž bychom očekávali nejtěsnější vztah k hladinám krevních lipidů. V epidemiologických sledováních je přitom až 50 % mozkových příhod označeno jako „nejasné příčiny“. Přibližně 15 % hodnocených iktů je hemoragických a u těch je vztah k hladinám cholesterolu v plazmě inverzní – nízká cholesterolémie zvyšuje riziko mozkového krvácení (4). Hodnocení ischemických a hemoragických iktů současně tak logicky minimalizuje vliv sledovaných lipidových hladin na riziko iktu.

Při hledání souvislostí mezi rizikem CMP a biochemickým ukazatelem (plazmatickými lipidy) je také nutné vzít v úvahu změny hladin sledovaného markeru navozených samotnou cévní příhodou. Podobně jako u akutních koronárních syndromů klesá v akutní fázi CMP hladina cholesterolu ve srovnání s bazálními podmínkami. V průběhu některých epidemiologických sledování byly stanoveny pouze koncentrace celkového cholesterolu (např. studie MRFIT), což může dále pozorované vztahy rozvolnit (jistě výhodnějším ukazatelem ke sledování by byly hladiny LDL-c) (5, 6).

Toto jsou tedy některá z možných vysvětlení diskrepantních nálezů mezi epidemiologickými a intervenčními studiemi sledujícími vztah dyslipidémie, hypolipidemické léčby a cévních mozkových příhod, které souhrnně označujeme jako cholesterolový paradox.

Při hodnocení souvislostí mezi koncentracemi sérových lipidů a rizikem CMP je nutné zmínit studii AMORIS (7). Toto rozsáhlé, více než 10 let trvající epidemiologické sledování zaznamenalo téměř 1200 fatálních iktů. Pouze 15 % všech CMP mělo neznámou příčinu, ostatní byly dobře klasifikovány. K posouzení rizikovosti dyslipidémie byl vybrán poměr koncentrací apolipoproteinu (apo) B a apoAI, nejlépe vystihující zastoupení lipoproteinových částic aterogenních (nesoucích apoB) a protektivních (obsahujících apoAI) (8). Autoři dokumentovali těsný a lineární vztah mezi rizikem ischemické i hemoragické CMP a poměrem apoB/apoAI. Riziko iktu ve skupině osob s nejvyšším decilem apoB/apoAI bylo dvojnásobné ve srovnání s nejnižším decilem.

Z uvedených úvah vyplývá, že dyslipidémie je významným rizikovým faktorem ischemického iktu aterotrombotické etiologie a do patogeneze ostatních příčin CMP nezasahuje. Přesto může mít hypolipidemická léčba pozitivní vliv i na ovlivnění výskytu dalších typů cévní mozkové příhody (např. CMP při onemocnění malých tepen).

CMP a léčba statiny

Snížení výskytu cévních mozkových příhod bylo pozorováno již v prvních klinických studiích se statiny (9). Ve všech následujících statinových hodnoceních byl dokumentován obdobně příznivý vliv léčby, a proto metaanalýza statinových studií publikovaná v roce 2005 mohla konstatovat, že relativní riziko CMP klesá při terapii statinem o 21 %. Vliv léčby statinem přímo závisí na míře snížení LDL-c (pokles LDL-c o 10 % snižuje riziko iktu o 13,2 %) a není závislý na koncentraci cholesterolu před léčbou (10). V hodnocených studiích nebylo podávání statinů spojeno se zvýšením rizika hemoragické CMP a bylo doloženo, že statiny jsou v prevenci iktu stejně účinné bez ohledu na pohlaví, věk, přítomnost diabetu či výši krevního tlaku (11). Další klinická sledování účinnosti statinů srovnávající agresivní léčbu vysokými dávkami se standardně dávkovanou terapií potvrdila, že i v prevenci cerebrovaskulárních příhod platí: čím nižší LDL-c, tím lépe.

Agresivní léčba u  nemocných s koronární aterosklerózou snižuje pravděpodobnost iktu o 17 % ve srovnání s méně intenzivním přístupem, aniž by bylo ovlivněno riziko hemoragické CMP (12).

Zajímavý byl pohled na subanalýzy některých statinových studií sledujících vliv léčby statinem na výskyt rekurentních mozkových příhod. Například v simvastatinové Heart Protection Study bylo riziko opakované CMP u nemocných léčených simvastatinem 10,3 %, zatímco u léčených placebem 10,4 % (13). Žádná ze studií dokumentujících uvedený nález neměla hodnocení vlivu léčby na opakování CMP stanoveno jako primární sledovaný cíl. Proto byla provedena studie SPARCL, ve které byl srovnán vliv 80 mg atorvastatinu a placeba na opakování CMP u nemocných s anamnézou mozkové příhody v 6 měsících před zařazením do studie. Při léčbě statinem bylo dosaženo průměrné hladiny LDL-c 1,9 mmol/l a relativní riziko opakování CMP kleslo o 16 % (p = 0,03), přestože 25 % nemocných v placebové větvi byl v průběhu studie předepsán statin (14). K omezení případného zkreslení výsledků tímto vysokým zastoupením uživatelů statinu v placebové větvi autoři studie provedli následnou analýzu, v níž se zaměřili na rozdíly mezi pacienty s výrazným (> 50%) a méně znatelným snížením hladin LDL-c na konci studie ve srovnání s počáteční hodnotou. Výrazné snížení koncentrace LDL-c bylo spojeno s 31% poklesem výskytu CMP bez zvýšení rizika mozkové hemoragie (15). Studie SPARCL tak mimo jakoukoli pochybnost dokumentovala příznivý vliv terapie vysokou dávkou statinu u nemocných v sekundární prevenci cerebrovaskulární příhody.

Jednou z posledních prací navazující na výše prezentovaná data je studie srovnávající intenzivní a konzervativní hypolipidemickou intervenci ve skupině nemocných po ischemickém iktu. Téměř 3 tisíce účastníků autoři randomizovali do jednotlivých léčebných ramen s mediánem sledování 3,5 roku. V intenzivněji léčené skupině dosáhli pacienti průměrné LDL-cholesterolémie 1,8 mmol, zatímco v konzervativním rameni studie to bylo 2,4 mmol/l. Při vyhodnocení primárního sledovaného cíle složeného z různých aterotrombotických příhod včetně úmrtí z vaskulárních příčin vykazovali účastníci zařazení do větve studie s intenzivnější hypolipidemickou terapií pokles relativního rizika o 22 % (p = 0, 036). Přitom riziko mozkové hemoragie bylo v obou větvích studie zcela srovnatelné (16). Jde o další potvrzení předcházejících klinických hodnocení dokumentujících jednoznačný benefit použití statinů, resp. LDL-c snižující terapie (v intenzivním rameni studie bylo 33 % zařazených léčeno kombinací statin + ezetimib) z hlediska rizika ischemického iktu.

Na základě nashromážděných důkazů můžeme uzavřít, že statiny jsou účinné v prevenci ischemických cévních mozkových příhod u nemocných s manifestním kardiovaskulárním onemocněním (KVO), po proběhlé TIA nebo kompletním ischemickém iktu, ale i u osob se zvýšeným celkovým kardiovaskulárním rizikem bez anamnézy KVO.

CMP a léčba ezetimibem

Ezetimib se v léčbě dyslipidémie používá nejkratší dobu, ale také se již dočkal důkazů o vlivu jak na lipidogram, tak také na morbiditu a mortalitu.

Studie IMPROVE-IT s více než 18 tisíci pacienty po akutním koronárním syndromu přinesla jasná data o vlivu této medikace nejen na riziko sledovaných cévních příhod včetně CMP (17). Testována byla kombinace simvastatinu 40 mg a ezetimibu 10 mg proti monoterapii simvastatinem. Primárním cílovým ukazatelem studie IMPROVE-IT je složený ukazatel zahrnující úmrtí z KV příčin, IM nevedoucí k úmrtí, nefatální CMP a hospitalizaci pro nestabilní AP či koronární revaskularizaci vyskytující se nejméně 30 dní po randomizaci. Během 7 let trvání studie došlo u 32,7 % pacientů užívajících kombinační léčbu k manifestaci primárního cíle ve srovnání s 34,7 % pacientů užívajících monoterapii simvastatinem (poměr rizik [HR] 0,936; p = 0,016). Pro správné hodnocení výsledků IMPROVE-IT si musíme připomenout hladiny LDL-c v obou léčených ramenech: střední hladina LDL-c 1,4 mmol/l v případě kombinační léčby proti 1,8 mmol/l u monoterapie statinem (resp. kombinace statin + placebo). Výsledek studie IMPROVE-IT je tak přesně v souladu s předchozími intervenčními projekty, které dokumentovaly pokles rizika aterotrombotických příhod přibližně o 20 % na každý 1 milimol poklesu LDL-c (obr. 1).

V souladu s dlouho platnými názory byl nejmarkantnější přídatný benefit z dalšího snižování LDL-c ve studii IMPROVE-IT pozorován u pacientů s extrémně zvýšeným cévním rizikem. Tuto subpopulaci reprezentovali zejména nemocní s diabetem 2. typu. Při analýzách předdefinovaných podskupin studie IMPROVE-IT byl statisticky významný účinek kombinační léčby u podskupiny diabetiků významně větší než u pacientů bez diabetu (pokles KV příhod o 14 % vs. nevýznamný pokles rizika o 2 %). Zajímavé je, že kombinace statin + ezetimib ve studii IMPROVE-IT snížila u diabetiků riziko ischemického iktu o 39 %, což byl ještě významnější pokles rizika než při hodnocení vlivu intervence na výskyt koronárních příhod. Kombinace statinu s ezetimibem ovšem ovlivňovala riziko v celém spektru KV příhod, jak dokumentuje tab. 1.

Zdá se pravděpodobné, že diabetes ve studii IMPROVE-IT nebyl specifickou podmínkou úspěchu intervence, spíše reprezentoval jednu ze situací spojených s extrémním navýšením kardiovaskulárního rizika. U takových pacientů snižování LDL cholesterolu i k hladinám nižším, než jsou dnešní cílové hodnoty LDL-c, může přinést další pokles kardiovaskulárního rizika. To podporují další analýzy studie IMPROVE-IT dokládající, že lepších výsledků při kombinační léčbě statinem s ezetimibem se dosahuje u nejvíce rizikových osob. U nositelů alespoň 3 dalších rizikových charakteristik (např. věk > 75 let, hypertonici, osoby s anamnézou CMP, diabetici, pacienti s renálním onemocněním atd.) sledovaní ve studii IMPROVE-IT bylo při léčbě kombinací statin + ezetimib dosaženo snížení rizika dokonce o 19 %.

K použití ezetimibu v prevenci cerebrovaskulárních příhod lze shrnout, že u nemocných se zvýšeným rizikem CMP nedosahujících cílové hodnoty celkového a LDL cholesterolu při maximální tolerované dávce statinu je doporučeno zahájit léčbu kombinací statinu s ezetimibem.

CMP a léčba inhibitory PCSK9

Význam snižování koncentrací LDL-c z hlediska prevence iktu potvrzují studie s inhibitory proprotein konvertázy subtilisin-kexin 9 (PCSK9i) z poslední doby. Používané monoklonální protilátky mají pronikavý efekt a koncentrace LDL-c při jejich použití klesají o 50–70 % nad rámec dosažitelný ostatními používanými terapiemi. Máme k dispozici výsledky morbi-mortalitních studií hodnotících vliv podávání dvou zástupců PCSK9i na riziko cévních příhod včetně ovlivnění rizika iktu. Jak studie ODYSSEY OUTCOMES s alirocumabem, tak hodnocení FOURIER s evolocumabem přinesly jednoznačné doklady o účinném snížení rizika ischemické CMP při použití těchto terapií, jak shrnuje tab. 2 (18, 19).

Velmi zajímavé výsledky přinesly následné detailní analýzy ovlivnění rizika CMP z výše zmíněných studií s alirocumabem, respektive evolocumabem.

Ve studii ODYSSEY OUTCOMES autoři jasně ukázali významné snížení rizika všech cévních mozkových příhod při alirocumabem navozeném dramatickém poklesu LDL-c (a dalších aterogenních lipoproteinů) o více než čtvrtinu. Riziko ischemického iktu kleslo o 27 %. Zajímavým pozorováním byl pokles rizika cerebrální hemoragie o 17 % (obr. 2). Zjištěný příznivý vliv přitom nebyl závislý na vstupní hladině LDL-c (20).

Ve studii FOURIER s evolocumabem doložili autoři podobně příznivé spojení nízkých koncentrací plazmatických lipidů na riziko cévní mozkové příhody, které kleslo o 21 % v celé kohortě. U nemocných s anamnézou CMP před zařazením do studie dosáhl pokles 15 %. Riziko hemoragické příhody přitom opět nebylo ovlivněno (19).

Riziko hemoragického iktu, cholesterolémie a hypolipidemika

I v poslední době se objevují nové práce, které dokumentují zvýšené riziko hemoragického iktu u osob s nízkými hladinami LDL cholesterolu. Poslední takovou studii publikovali bostonští výzkumníci v loňském roce. Jejich analýza doložila dvojnásobný nárůst rizika hemoragické cévní mozkové příhody u žen s LDL-cholesterolémií < 1,8 mmol/l ve srovnání s účastnicemi více než 19letého sledování s koncentrací LDL-c 2,6–3,4 mmol/l (21). Za zvláště důležitý ovšem musíme považovat fakt, že pozorovaný efekt nebyl vázán na podávání hypolipidemické farmakoterapie – riziko bylo asociováno s nízkou hladinou LDL-c, a nikoli s podáváním hypolipidemické léčby. V souladu s tímto pozorováním byly rovněž analýzy výskytu hemoragického iktu ve výše komentovaných studiích s inhibitory PCSK9. Hemoragická CMP se ve studii ODYSSEY OUTCOMES vyskytla u celkem 33 sledovaných a při stratifikaci výskytu podle dosažené hladiny LDL-c nenalezli autoři studie žádný vztah: u nemocných s LDL-c < 0,5 mmol/l zaznamenali 3 takové příhody mezi 3399 pacienty v této podskupině. Výskyt hemo - ragické CMP u nemocných s LDL-c > 1,8 mmol/l se také pohyboval v desetinách %, a numericky byl dokonce vyšší (celkem 4 příhody u 1177, frekvence 0,3 %).

Frekvence výskytu hemoragické CMP ve studii FOURIER s evolocumabem byla prakticky stejná ve všech kvintilech cholesterolémie v aktivně léčené skupině a pohybovala se v rozmezí 0,1–0,2 % sledovaných. U pacientů, kteří v rameni studie s aktivní léčbou dosáhli koncentrace LDL-c < 0,5 mmol/l (n = 2669), byla incidence hemoragické CMP dokonce numericky nejnižší.

Aktuální literatura tedy konzistentně naznačuje, že osoby s hypocholesterolémií mají vyšší riziko hemoragického iktu než osoby s průměrnou (populační) koncentrací cholesterolu v plazmě. Dosažení nízkých hladin plazmatického cholesterolu léčbou však riziko intrakraniálních a intracerebrálních krvácení významně nezvyšuje. V každém případě i v souhlasu s recentní přehledovou prací zabývající se tematikou CMP a hypolipidemických intervencí lze konstatovat, že výrazně příznivý vliv těchto strategií na riziko ischemického iktu výrazně převáží i potenciální (malé) navýšení rizika hemoragické cévní mozkové příhody (22).

Závěr

Hypolipidemická farmakoterapie vedoucí k dosažení cílových hodnot celkového a LDL cholesterolu a současně příznivému ovlivnění rizikových ukazatelů (koncentrací TG a HDL-c) je prokazatelně účinnou prevencí prvních i opakovaných ischemických cévních mozkových příhod. Každý nemocný po prodělané ischemické CMP nebo TIA by měl být léčen účinným statinem v maximální (nebo maximálně tolerované) dávce k dosažení cílové hodnoty LDL-c < 1,4 mmol/l a současně k poklesu LDL-c o nejméně 50 %.

současně k poklesu LDL-c o nejméně 50 %. Použití kombinace hypolipidemik v rámci prevence cerebrovaskulárních příhod se řídí obecně platnými doporučeními pro prevenci oběhových komplikací aterosklerózy. U těch, kteří nedosahují cílových koncentrací lipidogramu maximální tolerovanou dávkou statinu, indikujeme kombinace s ezetimibem a PCSK9i. Připomeňme, že poslední verze doporučených postupů přidělila dvěma posledně jmenovaným farmakoterapiím nejvyšší třídu doporučení, a měli bychom je tedy využívat ještě častěji než doposud (23).

prof. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D.

3. interní klinika 1. LF UK a VFN v Praze