Imunitní odpověď v patogenezi infekce virem hepatitidy C

Súhrn

Patogeneze infekce způsobené virem hepatitidy C (HCV) je řízena jak imunitou hostitele, tak některými metabo­lickými faktory, které ovlivňují metabolismus v játrech (oxidativní stres, rezistence k inzulinu a jaterní steatóza). Vrozená i získaná imunita hrají u HCV infekce důležitou úlohu. Rozhodující funkci v eliminaci viru nebo v jeho perzistenci sehrávají cytotoxické lymfocyty. Za nejčastější příčinu perzistence HCV infekce je považován vznik pouze slabé protivirové imunitní odpovědi na virové antigeny, což koresponduje s nemožností likvidovat infikované buňky.

Klíčová slova:
hepatitis C virus – patogeneze – imunita – Th1 imunitní odpověď – Th2 imunitní odpověď – regulační T buňky – poměr Tregs/Th17 – IFN-γ – TNF-α – IL-2 – IL-10 – TGF-β

ÚVOD

Virus hepatitidy C (HCV), objevený metodou molekulárního klonování v roce 1989 [1, 2] je stále příčinou závažných zdravotních problémů na celém světě. U více než 185 milionů lidí HCV způsobuje chronickou infekci, při které je vysoké riziko progrese do konečných stadií jaterního onemocnění, tj. jaterní cirhózy (CIH) a hepatocelulárního karcinomu (HCC) [3].

HCV je obalený RNA virus, zařazený do rodu Hepacivirus a čeledi Flaviviridae, kam patří také např. virus západonilské horečky, virus klíšťové meningoencefalitidy, dengue virus, virus žluté zimnice, ale i další, které mohou způsobit encefalitidu [4]. Flaviviry jsou pojmenovány podle viru žluté zimnice (flavus = žlutý). Genom HCV představuje jeden řetězec RNA o délce 9,6 kb, s otevřeným čtecím rámcem (ORF, open reading frame), který má 9033–9099 nukleotidů a na jeho koncích jsou 5´a 3´ nekódující oblasti (NCR, non coding region). Genom HCV je translací přepisován do polyproteinu, který má kolem 3000 aminokyselin. Vzniklý polyprotein je následně zpracováván (štěpen) na proteiny pro výstavbu nových virových partikulí. Jedná se o proteiny strukturální, tj. proteiny jaderné (core) a proteiny obalu (envelope) E1 a E2 i nestrukturální (NS) proteiny (NS1/p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A a NS5B) pro nové virové partikule [5]. Nestrukturální proteiny zajišťují různé funkce nezbytné pro životní cyklus HCV. Odštěpování strukturálních proteinů z polyproteinu provádí hostitelská signální peptidáza, zatímco z nestrukturální oblasti to zajišťují virem kódované proteázy [6]. Proteiny obalu viru (E1 a E2) jsou vnější povrchové proteiny virových partikulí a hrají důležitou roli při vstupu viru do hostitelské buňky. NS5B je variabilní oblast HCV genomu, kódující HCV RNA polymerázu [7], která vytváří HCV RNA pro nové viry.

Bližší poznání genomu HCV, struktury a funkcí strukturálních a nestrukturálních proteinů, odvozených od genomu viru, vede k lepšímu porozumění životnímu cyklu viru včetně patogeneze onemocnění, která s HCV infekcí souvisejí. Lepší znalosti mechanismů, uplatňujících se při progresi chronické HCV infekce, se může také následně odrazit v efektivnějších terapeutických přístupech. Doposud bylo určeno 6 hlavních genotypů a více než 120 subtypů HCV [7]. Oblasti genomu, kódující proteiny obalu (E1, E2) a NS-1 jsou nejvíce variabilní, zatímco oblast 5´ NCR je nejvíce konzervativní oblast genomu HCV. HCV vykazuje vysoký stupěň heterogenity (mutací) v důsledku nedostatečné schopnosti proofreadingu, tj. zpětné kontroly přiřazených bazí HCV RNA polymerázou, čímž dochází u HCV RNA k vysoké heterogenitě. V důsledku toho existuje HCV u infikovaného pacienta v několika odlišných, ale úzce podobných variantách, nazývaných kvazispecies. Vznik kvazispecies je většinou vysvětlován vysokým stupněm variability, ke kterému dochází během replikace viru v HVR-1 (hyper variable region-1) HCV, což jsou proteiny obalu a NS1 [8]. Na rozdíl od chronické infekce, je u akutní hepatitidy, která nepřejde do chronicity, pouze malá variabilita HVR-1 [9].

HCV není pro infikované buňky cytopatický, což svědčí o tom, že vrozená a získaná imunita hraje v HCV patogenezi důležitou, snad nejpodstatnější roli. Nicméně účinnost imunitního systému v ochraně proti HCV infekci je limitovaná. Například šimpanzi mohou být opakovaně infikováni stejným HCV inokulem po vyléčení z předchozí infekce. Příčinou může být sklon HCV k mutacím, přítomnost různých virových kvazispecies a zřetelná absence protektivní neutralizující humorální a buněčné odpovědi na různé virové proteiny [10].

Společně s imunitními pochody je patogeneze HCV infekce ovlivněna dalšími klinickými a metabolickými faktory, ke kterým patří: rezistence k inzulinu vyvolaná HCV, oxidační stres a jaterní steatóza [7]. Významnou roli v patogenezi mají také proteiny kódované různými oblastmi HCV genomu včetně kvazispecies.

Velký význam v ochraně proti HCV infekci mají dva enzymy. Jedná se o 2´-5´oligoadenylsynthetázu (OAS) a proteinkinázu RNA-dependentní (PKR). Hepatocyty infikované HCV a dendritické buňky (DCs, dendritic cells) jsou producentem interferonů (IFN) typu I, které tlumí virovou replikaci aktivací enzymatických systémů OAS a PKR v hepatocytech [11]. Plazmocytoidní DCs (PDC) rozpoznají HCV markery pomocí toll-like receptoru-7 (TLR-7)    [12], následuje zvýšení exprese receptoru aktivujícího PDC-TREM (plasmocytoid dendritic cell triggering receptor expressed on myeloid cells) na myeloidních buňkách, což se projeví zvýšenou tvorbou IFN alfa [13]. Následkem aktivace OAS dochází k ničení virové RNA, zatímco aktivace PKR způsobuje inhibici tvorby virové mRNA [11].

FAKTORY UPLATŇUJÍCÍ SE PŘI VSTUPU HCV DO BUŇKY

HCV se dostává do jater hematogenně. Pro následný vstup viru do hepatocytu je zapotřebí nejméně čtyř hostitelských faktorů, ke kterým patří: scavenger receptor ­třídy B typ 1, okludin, klaudin 1 a CD81. U jiných buněk než hepatocytů, může být pro vstup HCV do buňky klaudin 1 nahrazen klaudinem 6 nebo klaudinem 9 [14]. Molekula CD81 na povrchu hostitelských buněk představuje virový receptor, který váže virový protein obalu E2 a usnadňuje HCV vstup do buňky [15]. HCV se může také navázat na řadu dalších molekul – např. receptor pro lipoprotein o nízké hustotě, nebo specifickou molekulu pro dendritické buňky DC-SIGN (dendritic cell-specific intercellular adhesion molecule 3-grabbing non-integrin). Protein virového obalu E2 je považován za nejvíce variabilní virový protein HCV [16]. Tento protein má dvě hypervariabilní oblasti: HVR-1 a HVR-2, ve kterých dochází k častým mutacím v důsledku vlivu virus neutralizačních protilátek a HCV specifických cytotoxických lymfocytů (CTLs).

PROTIVIROVÉ IMUNITNÍ ODPOVĚDI

Vrozená imunita

Vrozená imunitní odpověď představuje první obrannou linii proti HCV infekci, obdobně jako i u řady dalších virových infekcí. V průběhu HCV infekce různé druhy imunitních buněk začnou produkovat IFN typu 1 ve snaze ochránit další buňky před infekcí, zastavit virovou replikaci, podpořit získanou imunitu a aktivovat NK buňky (natural killer cells), DCs, Kupfferovy buňky a další. Vrozená imunita proti HCV se spouští, když hostitel rozpozná určité makromolekuly HCV označované jako PAMPs (pathogen-associated molecular patterns) za pomoci těchto receptorů: TLRs (toll-like receptors) a RLRs (retinoic acid-inducible gene-I like receptors) [17]. Další z receptorů RIG-I (retinoic acid-inducible gene-I) váže PAMP a aktivuje IRF-3 (interferon regulatory factor-3), což vede k antivirovému efektu – expresi IFN-α/β a ISGs (interferon stimulated genes) [18]. Produkovaný IFN a cytokiny potom aktivují NK buňky, DCs a Kupfferovy buňky [19]. Oblast PAMP leží v 3´ koncové nekódující oblasti HCV genomu označované též jako 3´-UTR (3´-untranslated), která je v rámci HCV genomu nejvíce stabilní. Oblast PAMP indukuje RIG-1 (20), dojde k interakci RIG-1 s IPS-1 (IFN-β promoter stimulator), což následně způsobí aktivaci IRF-3 a NFκB (nukleární faktor κB) [7].

NK buňky sehrávají důležitou roli v eradikaci HCV. Játra jsou na NK buňky bohatá a NK buňky jsou obvykle aktivovány již v časné fázi HCV infekce. Aktivované NK buňky spolu s virus specifickými T buňkami jednak navozují v játrech antivirovou imunitu, ale také eliminují virem infikované hepatocyty buď přímo cytolyticky, nebo nepřímo produkcí protivirových cytokinů včetně interferonu-γ (IFN-γ) a tumor nekrotizujícího faktoru-α (TNF-α). Aktivované NK buňky sehrávají pozitivní roli, zatímco neaktivní nebo kompromitované, přispívají k přetrvávání infekce [21]. NK buňky jsou také velmi důležité tím, že podporují vyzrávání DCs, které regulují jak vrozenou, tak získanou imunitní odpověď.

HCV se může efektivně vyhnout vrozené imunitě, což má za následek perzistenci virové infekce. K tomu dojde v důsledku skutečnosti, že HCV je schopný vyvinout cestu, jak blokovat RIG-1 [22], a vyhnout se tak imunitnímu dohledu. Tento fenomén je podstatou chronicity HCV infekce u většiny infikovaných pacientů, neboť nestrukturální HCV proteiny NS3 a NS4A vytvoří komplex, který aktivuje NS proteázovou oblast a dojde ke štěpení IPS-1. Po rozštěpení (inaktivaci) nemůže IPS-1 dále aktivovat IRF-3 a NFκB, čímž infikované buňky nemohou produkovat IFN-β, nebo stimulovat ISGs [23].

Získaná imunita

Specifické imunitní odpovědi na virové infekce jsou zahájeny (iniciovány) makrofágy a DCs. Tyto buňky prezentují virové antigeny B buňkám, CD4+ a CD8+ T buňkám. CD4+ T buňky rozpoznají virové peptidy, které jsou odvozeny z fagocytovaných a proteolyticky rozštěpených HCV proteinů a jsou prezentovány spolu s molekulami II. třídy hlavního histokompatibilního komplexu (MHC, major histocompatibility complex) na povrchu antigen prezentujících buněk (APCs, antigen presenting cells). Aktivace HCV specifických CD4+ T buněk pomáhá k aktivaci a diferenciaci B lymfocytů v indukci a stimulaci virus specifických cytotoxických T lymfocytů (CTLs). Většina těchto interakcí je zprostředkována různými populacemi imunoregulačních CD4+ T buněk s cytokinovým profilem typu 1 (Th1), tj. buněk produkujících IFN-γ, TNF-α a interleukin-2 (IL-2) nebo pomocných T buněk s cytokinovým profilem typu 2 (Th2), tj. buněk produkujících cytokiny IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10 a IL-13 a Th17 buněk, tj. produkujících prozánětlivý cytokin IL-17. CTLs pak rozpoznávají HCV peptidy na povrchu infikovaných buněk ve vazbě na MHC I. třídy; k navázání peptidů HCV a MHC dochází v endoplazmatickém retikulu v infikovaných buňkách. Tento střet může vést k lýze virem infikovaných buněk. Spolu s CD4+ T buňkami, mohou CTLs také sekretovat některé cytokiny (IFN-γ a TNF-α), které tlumí replikaci a genovou expresi různých dalších virů (např. viru hepatitidy B, cytomegaloviru a rotaviru) [6].

CD4+ T buňky se mohou diferencovat do různých buněčných linií s odlišnými biologickými funkcemi po jejich aktivaci. V poslední době byly zjištěny další samostatné buněčné linie Th buněk: CD4+CD25+FoxP3+ regulační T lymfocyty (Tregs) a Th 17 s produkcí IL-17 [24]. Hao Ch. et al. zjistili zvýšený poměr Tregs/Th17 u HCV infikovaných pacientů, zvláště s genotypem 1b [25]. Inhibice HCV replikace byla spojena s poklesem Tregs, ale malými změnami v Th17 buňkách, což se projevilo výrazným poklesem poměru Tregs/Th17 u pacientů s virologickou odpovědí na léčbu (v případě, že došlo k RVR – rapid virological response a EVR – early virological response), zatímco k menším změnám docházelo u nonresponderů [25]. V perzistenci HCV infekce může tedy sehrávat významnou roli nerovnováha mezi Tregs a Th17 buňkami.

Buněčná imunitní odpověď hraje důležitou roli v průběhu HCV infekce především vzhledem ke schopnosti rozpoznat a eliminovat infikované buňky, za což odpovídají CTLs. Většina CTLs jsou CD8+ a rozpoznávají antigeny prezentované na molekulách MHC I. třídy. Kolem 10 % CTLs jsou CD4+, které detekují antigeny prezentované na molekulách MHC II. třídy. HCV si ovšem vyvinul mechanismy, jak se vyhnout CTLs. HCV buď redukuje expresi MHC molekul na povrchu infikovaných buněk, nebo brání virovým peptidům, aby došlo k jejich prezentaci na povrchu buňky. CTLs tedy hrají důležitou roli v eradikaci viru [26] a imunopatogenezi HCV infekce [27].

Většina studií se zaměřila na antigen specifickou imunitní odpověď zprostředkovanou CD4+ T buňkami a CD8+ cytotoxickými T buňkami u chronické HCV infekce. Pouze některé studie analyzovaly buněčnou imunitní odpověď během akutní fáze infekce, neboť u většiny pacientů je chronická infekce diagnostikovaná častěji než akutní. Provedené studie ukazují, že HCV vyvolá pouze slabou T buněčnou odpověď u pacientů, u kterých dojde k chronické infekci [28, 29]. Pokud HCV specifická odpověď cytotoxickými lymfocyty není dostatečně silná, aby eradikovala HCV, má to za následek perzistující infekci. Imunitní odpověď, která není efektivní v eliminaci HCV infekce, je pro játra škodlivá, vede k chronickému zánětu, hepatocelulárnímu poškození a za několik dekád k jaterní fibróze a CIH. Kromě toho přítomnost HCV mutant nebo kvazispecies mohou také přispět k tomu, že buňkami zprostředkovaná imunitní odpověď není účinná [30, 31, 32].

Dále stojí za zmínku, že CTLs aktivované virovými proteiny, virem infikované buňky pouze nezabíjí, ale také přispívají k potlačení infekce necytolytickým mechanismem, a to sekrecí důležitých cytokinů, jako IFN-γ, IFN-α/β a TNF-α. IFN-α/β navozují antivirový stav v hostitelských buňkách, ale také učiní ještě neinfikované buňky rezistentní k infekci. Progrese většiny infikovaných osob do chronické infekce nasvědčuje o neschopnosti protivirové imunity progresi infekce zastavit. Důvodů pro toto selhání je více, včetně vzniku uniklých variant viru, jako výsledku vysokého stupně mutací viru, snížené produkce protivirových cytokinů, poruchy HCV specifických CTLs, oslabené cytolytické schopnosti CTLs a účinku antagonistických peptidů [33].

Při ničení hepatocytů, které byly infikovány HCV, se uvolňují fragmenty viru, které jsou vychytávány mye­loidními DCs. Tyto DCs potom migrují do lymfatických uzlin a exprimují HCV antigeny na molekulách HLA II. třídy. Následně zvyšují expresi kostimulačních molekul (CD80+, CD86+), které ovlivňují a aktivují antigen specifické CD4+ T buňky [34]. Tyto aktivované T buňky napomáhají maturaci DCs a zvyšují expresi CD40+ ligand a TNF-α. DCs také zvyšují antigenní prezentaci cestou HLA I. třídy a produkcí cytokinů, které stimulují T buněčnou aktivaci. Ukázalo se, že IL-12 hraje významnou úlohu ve stimulaci produkce IFN-γ z aktivovaných T buněk [35, 36], a proto indukuje rozvoj imunitní odpovědi typu l s charakteristickou CTL aktivací. CTLs následně uvolňují perforin, granzym, TNF-α a zahajují přímý útok na HCV infikované hepatocyty [37, 38].

Úspěšná likvidace HCV v průběhu akutní HCV infekce závisí na vzniku, síle a přetrvávání Th1 imunitní odpovědi [39, 40]. U pacientů se silnou Th1 odpovědí došlo k vymizení viru a onemocnění spontánně vymizelo (self-limited disease). Po spontánním odeznění HCV infekce, virus specifické CD4+ a CD8+ T buňky přetrvávají v periferní krvi až 20 let [41]. Naproti tomu pacienti, u kterých je nedostatek IL-12 a IFN-γ, dojde k chronické perzistenci viru. Většině pacientů se nepodaří infekci zvládnout a výsledkem je chronická HCV infekce s různě vyjádřeným zánětlivým postižením jater a virémií [42, 43].

Poškozená funkce DCs jako antigen prezentujících buněk v indukci imunity, může být zodpovědná za méně účinné imunitní odpovědi. Různé studie také udávají, že HCV proteiny včetně jaderných, E1 a NS3 inhibují maturaci DC [44, 45]. HCV infikuje DCs navázáním svého E2 proteinu, a tlumí tak funkce DCs, které by vedly k posílení protivirového efektu [46, 47].

Úloha regulačních T buněk v získané imunitě

Řada studií ukazuje na Tregs v průběhu akutní a chronické hepatitidy C. Zvýšený počet Tregs v krvi a játrech u chronicky infikovaných pacientů svědčí o inhibici HCV specifických CD4+ a CD8 T+ buněk [48, 49, 50]. Tregs tlumí HCV specifickou proliferaci T buněk a sekreci IFN-γ CD8+ T buňkami [48, 51, 52, 53]. Po antigenní stimulaci Tregs produkují IL-10 a TGF-β (transforming growth factor-β). Tyto cytokiny následně tlumí virus specifické T buněčné odpovědi [52, 53, 54]. Tregs získané od chronicky infikovaných pacientů HCV mají větší supresivní aktivitu proti HCV specifickým CD8+ T buňkám ve srovnání s Tregs, které byly izolovány od pacientů s akutní HCV infekcí. Regulační CD8+ T buňky tak hrají důležitou úlohu u chronické HCV infekce. HCV specifické CD8+CD25+FoxP3+ T buňky z krve chronicky infikovaných pacientů tlumí HCV specifické T buněčné odpovědi cestou sekrece TGF-β. Zablokování TGF-β značně zvýší HCV specifickou sekreci IFN-γ CD4+ a CD8+ T buňkami [55].

TGF-β1 je důležitý fibrogenní cytokin, který sehrává hlavní regulační roli u jaterní fibrózy/cirhózy, což bylo popsáno u zvířecích modelů i u případů lidského jaterního poškození [56]. Sérová hodnota TGF-β1 se zvyšuje u pacientů s chronickou hepatitidou C nebo HCC [57]. Je známo, že TGF-β1 u pacientů s hepatitidou C produkují především Kupfferovy buňky a aktivované hvězdicové buňky. Zdravé hepatocyty produkují jen malé množství TGF-β1. TGF-β1 nemá pouze důležitou roli v jaterní fibrogenezi, ale také reguluje buněčnou proliferaci. Zvýšené hodnoty TGF-β1 v plazmě byly zjištěny u pacientů s HCC [58, 57].

Je prokázáno, že Tregs jsou zapojeny v patogenezi HCV infekce. Zůstává však nejasné, zda jejich úloha spočívá v potlačení T buněčné odpovědi proti HCV, nebo zda se případně jedná o úlohu protektivní, která má zabránit nadměrnému jaternímu poškození. Ačkoliv je TGF-β považován za hlavní profibrogenní cytokin, zdá se, že lokální produkce TGF-β HCV specifickými T buňkami sehrává naopak protektivní úlohu v HCV infikovaných játrech a spolu s dalšími faktory zpomaluje progresi jaterního onemocnění vyvolaného HCV. TGF-β produkovaný lokálně Tregs tedy spíše tlumí, než zvyšuje fibrogenezi v játrech [59].

Některé studie také naznačují, že chronická HCV infekce je výsledkem vyčerpání nebo poškození HCV specifických CD8+ T buněk. V průběhu chronické HCV infekce se zeslabuje proliferace CD8+ T buněk, nebo se případně snižuje produkce protivirových cytokinů, včetně IFN-γ. Tento fenomén je podpořen nedostatkem CD4+ T buněk a expresí imunomodulačních cytokinů, jako je např. IL-10 (60). Důležitou příčinu poškození HCV specifických CD8+ T buněk rovněž představuje zvýšená exprese inhibičních receptorů, jako je PD-1 (Programmed Death-1, aktivátor apoptózy), lymphocyte-activation gene-3 (gen-3 aktivující lymfocyty), CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Associated protein, protein asociovaný s cytotoxickými T-lymfocyty), T-cell immunoglobulin mucin-3 (mucin-3 imunoglobulinu T lymfocytů) a receptor 2B4 na HCV specifických CD8+ T buňkách v krvi a játrech [61]. Exprese těchto inhibičních receptorů je spojena s nízkou úrovní CD127+ exprese a zhoršenou proliferací a diferenciací T buněk.

Role myeloidních supresorických buněk v potlačení HCV-specifických T lymfocytů

V ex vivo studii, ve které byly kultivovány CD4+ a CD8+ T lymfocyty společně s myeloidními supresorickými buňkami (MDSCs, myeloid cell derived supressor cells) aktivovanými korovým antigenem HCV bylo zjištěno, že T lymfocyty mají sníženou sekreci IFN-γ. Supresorický vliv MDSCs byl však patrný pouze při jejich úzklém kontaktu s T lymfocyty [62]. Recentně publikovaná studie upozornila na velmi pravděpodobnou roli MDSCs u chronické hepatitidy C. Výsledky této studie totiž ukázaly u pacientů s chronickou hepatitidou C při srovnání se zdravými kontrolami významně zvýšené procento monocytárních MDSCs v periferní krvi. Toto zvýšení bylo ovlivěno věkem nemocných, nekorelovalo však s kvantitou HCV RNA, úrovní poškození jaterní tkáně ani zvýšením jaterních enzymů v krvi [63]. Velmi zajímavým zjištěním rovněž je, že terapie chronické virové hepatitidy C ribavirinem a interfreronem již po 4 týdnech vede ke snížení počtu cirkulujících MDSCs [64]. Vzhledem k tomu, že role MDSCs u chronické HCV infekce není zatím zcela jasná, nelze snížení MDSCs jednoznačně dávat do souvislosti s příznivým efektem virostatik. O tom svědčí i rozporuplný výsledek in vitro studie s ribavirinem, který potencoval imunosupresivní účinky MDSCs k T lymfocytům [65].

PROTILÁTKY U HCV INFEKCE

Na význam neutralizačních protilátek (nAbs) bylo upozorněno již v r. 2004. Logvinoff et al. sledovali u lidí a šimpanzů nAbs v průběhu jak akutní, tak chronické HCV infekce. Na rozdíl od chronické HCV infekce, nAbs nebyly detekovány, pokud došlo k vymizení HCV. Dlouhodobá perzistence nAbs u chronicky infikovaných se tedy může také podílet na regulaci virové replikace [66]. Poznatky z novějších studií svědčí o tom, že časná produkce nAbs může během akutní fáze HCV infekce přispět ke snadnější eliminaci viru mechanismy buněčné imunitní odpovědi [67].

Protilátka anti-HCV není neutralizační protilátkou, proto její přítomnost nezajišťuje ochranu před relapsem či reinfekcí HCV. Anti-HCV dlouhodobě přetrvává i po eliminaci HCV RNA (spontánní či terapeuticky navozené) ze séra pacienta. U velmi malé části pacientů může dojít po eliminaci HCV z organismu k vymizení anti-HCV. Dynamika anti-HCV po úzdravě, ani délka jejich přetrvávání ovšem není stále přesně zmapována [68].

ZÁVĚR

Je zřejmé, že u chronické HCV infekce přispívají různé mechanismy k dysfunkci HCV specifických CD8+ T buněk. Ty hrají zásadní roli v eliminaci viru z organismu. Dalším důležitým faktorem přispívajícím k progresi HCV infekce je nepochybně dysregulace CD4+ T lymfocytů, jež aktivují a dlouhodobě stimulují HCV specifické CD8+ T lymfocyty. Bližší poznání imunitních mechanismů odpovědných za přechod HCV infekce do chronicity je žádoucí, a to nehledě na nově zaváděnou velmi perspektivní protivirovou terapii. Tyto mechanismy totiž zřejmě mají obecnou povahu a uplatňují se u patologických procesů, jejichž kauzální léčba nám zatím uniká.

Poděkování

Práce vznikla za podpory grantu IGA Ministerstva zdravotnictví ČR reg. č. NT 14072-3/2013.

Do redakce došlo dne 17. 4. 2015.

Adresa pro korespondenci:

prof. MUDr. Pavel Chalupa, CSc.

KIN 1. LF UK v Praze a ÚVN-VFN Praha

U Vojenské nemocnice 1200

169 02 Praha 6