Analýza očkování vakcínami proti meningokokovým onemocněním u pacientů s invazivním meningokokovým onemocněním, Česká republika, 2006–2022

Súhrn

V období 2006-2022 bylo v České republice hlášeno v programu surveillance 958 případů invazivního meningokokového onemocnění (IMO), z nichž bylo u 21 (2,19 %) hlášeno v anamnéze očkování některou z vakcín proti meningokokovým onemocněním. Analýza dat ukazuje, že tyto vakcíny velmi dobře chrání proti IMO. Nejčastější bylo zjištění, že u pacientů s IMO, kteří měli v anamnéze očkování proti tomuto onemocnění, se jednalo o absenci očkování proti dané séroskupině a/nebo nedošlo k přeočkování. Výsledky této analýzy upozorňují na vhodnost aplikace obou vakcín, které jsou v České republice dostupné: rekombinantní vakcína obsahující antigeny meningokoka séroskupiny B (vakcína MenB) a konjugovaná tetravalentní vakcína obsahující antigeny čtyř séroskupin meningokoka A, C, W, Y (konjugovaná vakcína A, C, W, Y). Výsledky rovněž upozorňují na vhodnost přeočkování vakcínami proti meningokokovým onemocněním a na nezbytnost co nejvčasnějšího očkování vakcínou MenB u malých dětí.

ÚVOD

Invazivní meningokokové onemocnění (IMO) patří celosvětově i v době pokroku medicíny mezi nejzávažnější infekční onemocnění, s vysokou smrtností a s nebezpečím závažných celoživotních následků u přeživších. Nejlepší prevencí IMO je očkování vakcínami proti meningokokovým onemocněním. Evropskou lékovou agenturou jsou registrovány a v České republice dostupné tři konjugované tetravalentní vakcíny obsahující antigeny čtyř séroskupin meningokoka A, C, W, Y (konjugované vakcíny A, C, W, Y): vakcína MenACWY-TT (Nimenrix), vakcína MenACWY-CRM (Menveo), vakcína MenACWY-TT (MenQuadfi) a dvě rekombinantní vakcíny obsahující antigeny meningokoka séroskupiny B (vakcíny MenB): vakcína MenB-4C (Bexsero) a vakcína MenB-FHbp (Trumenba). Cílem očkování proti IMO je zajistit co nejčasnější, nejkomplexnější a nejdelší protektivní imunitu očkované osoby. K zajištění co nejkomplexnější imunity proti IMO je v České republice doporučena kombinace vakcíny MenB a konjugované vakcíny A, C, W, Y.

Česká vakcinologická společnost ČLS JEP (ČVS) ve spolupráci s Národní referenční laboratoří pro meningokokové nákazy (NRL MEN) připravuje a pravidelně aktualizuje doporučení pro očkování proti IMO, rovněž připravuje podklady k úpravě legislativy pro očkování proti tomuto onemocnění. Od 6. 3. 2023 je platné aktualizované doporučení ČVS pro očkování proti IMO s detailními informacemi pro očkování kojenců a malých dětí, adolescentů a mladých dospělých, rizikových skupin. Toto doporučení je dostupné na webových stránkách ČVS [1] a na webových stránkách NRL MEN. Od 1. 1. 2018 je dle české legislativy hrazeno očkování pacientů se zdravotní indikací: proti invazivním meningokokovým infekcím, pneumokokovým infekcím, invazivnímu onemocnění vyvolanému původcem Haemophilus influenzae typ b a proti chřipce. Od 1. 5. 2020 bylo mezi hrazená očkování legislativně zařazeno očkování malých dětí vakcínou MenB a konjugovanou vakcínou A, C, W, Y a od 1. 1. 2022 i očkování adolescentů vakcínou MenB a konjugovanou vakcínou A, C, W, Y.

MATERIÁL A METODY

Podkladem pro vakcinační strategii jsou v České republice data surveillance IMO. Tento celorepublikový program zahájila NRL v roce 1993. Data surveillance IMO jsou konzistentní, mezinárodně srovnatelná a jsou hlášena do mezinárodních databází. NRL každoročně publikuje analýzu dat surveillance IMO ve Zprávách Centra epidemiologie a mikrobiologie [2], rovněž byla publikována analýza dlouhodobých dat surveillance [3].

Od roku 2006 jsou do databáze surveillance IMO doplňovány údaje o očkování těchto pacientů vakcínami proti meningokokovým onemocněním, které jsou sledovány v celorepublikových hlásících systémech infekčních onemocnění (ISIN/EPIDAT). Hlášení údajů o očkování je vyplňováno u více než 80 % IMO.

VÝSLEDKY A DISKUSE

V tomto krátkém sdělení uvádíme analýzu dat o očkování pacientů s IMO vakcínami proti meningokokovým onemocněním, se zohledněním dostupnosti těchto vakcín v České republice v jednotlivých letech: konjugovaná monovalentní vakcína obsahující antigen meningokoka séroskupiny C (konjugovaná vakcína MenC) byla dostupná od roku 2001, konjugovaná tetravalentní vakcína obsahující antigeny čtyř séroskupin meningokoka A, C, W, Y (konjugovaná vakcína A, C, W, Y) od roku 2013 a rekombinantní vakcína obsahující antigeny meningokoka séroskupiny B (vakcína MenB) od roku 2014.

V období 2006–2022 bylo v České republice hlášeno v programu surveillance 958 případů IMO, z nichž 85 skončilo úmrtím. Celková smrtnost IMO v tomto období byla 8,9 %. Z těchto 958 IMO bylo zaznamenáno 21 (2,19 %), u nichž bylo hlášeno v anamnéze očkování některou z vakcín proti meningokokovým onemocněním – tabulka 1.

Z těchto 21 IMO bylo 13 způsobeno séroskupinou B, dvě onemocnění séroskupinou C, jedno onemocnění séroskupinou W a u pěti IMO nebyla séroskupina zjištěna.

Ze 13 IMO způsobených séroskupinou B bylo 7 případů zjištěno v letech 2008–2011 u pacientů ve věku 15–25 roků, kteří byli očkováni v letech 2004–2006 konjugovanou vakcínou MenC. Nejednalo se tedy o selhání vakcíny, ale o očkování proti jiné séroskupině Neisseria meningitidis, než která způsobila IMO. U jednoho případu IMO (6 roků) z roku 2007 nebyla v hlášení uvedena aplikovaná vakcína, ale na základě informace o dostupnosti vakcín lze předpokládat, že i tento pacient byl očkován konjugovanou vakcínou MenC. Dvě onemocnění byla zjištěna v roce 2017: u 23letého pacienta, který byl očkován v roce 2008 konjugovanou vakcínou MenC, a u 17letého pacienta, který byl očkován v roce 2007 konjugovanou vakcínou MenC a v roce 2017 konjugovanou tetravakcínou A, C, W, Y. Také u těchto dvou případů IMO se nejednalo o selhání vakcíny, ale o očkování proti jiné séroskupině N. meningitidis, než která způsobila IMO. V roce 2021 byl zjištěn jeden případ IMO způsobený séroskupinou B u 5měsíčního dítěte s nedokončeným základním očkováním vakcínou MenB. Dítě bylo očkováno jednou dávkou vakcíny MenB ve čtyřech měsících věku a než bylo možno dokončit základní očkovací schéma druhou dávkou, onemocnělo. Nejednalo se tedy o selhání vakcíny, protože nebylo dokončené základní očkování. V roce 2022 bylo u opakovaného případu IMO způsobeného séroskupinou B hlášeno očkování dvěma dávkami vakcíny MenB ve dvou a pěti měsících věku. První IMO u tohoto dítěte probíhalo jako meningokoková meningitida v devíti měsících věku, druhá ataka IMO jako akutní meningokoková sepse v deseti měsících věku. Toto opakované IMO lze tedy jako jediné za celou dobu sledování označit, jako průlomovou infekci. Izolát z tohoto IMO byl testován metodou sekvenace celého genomu (WGS) a výsledná genomová data byla uložena do mezinárodní databáze PubMLST [4], kde jsou dostupná pod identifikačním číslem ID-123387. U izolátu byla zjištěna nová alelová varianta MLST (Multilocus Sequence Typing) genu adk (941), která vznikla jedno-nukleotidovou tranzicí na páté pozici. S ohledem na nově popsanou alelu MLST genu byl podle tohoto izolátu popsán a registrován v databázi PubMLST nový sekvenační typ ST-17633, který byl zařazen k hyperviruletnímu klonálnímu komplexu cc269. Tento izolát zároveň nesl dosud nepopsanou kombinaci ribozomálních genů – ribozomální profil rST-242203. Analýza kapsulárního regionu potvrdila správnost přiřazení izolátu k séroskupině B, všechny klíčové kapsulární geny byly přítomny v aktivních alelových variantách, což potvrdilo schopnost izolátu produkovat kapsulární peptid. Kombinace peptidových variant dvou variabilních oblastí proteinu PorA (VR1 a VR2) a peptidových variant tří antigenů MenB vakcín (NHBA, NadA a FHbp) definuje u izolátů N. meningitidis BAST typ (Bexsero Antigen Sequence Type) [5]. Na základě toho je možné stanovit teoretické pokrytí daného izolátu oběma vakcínami MenB pomocí indexu MenDeVAR (Meningococcal Deduced Vaccine Antigen Reactivity), který je založen na kombinaci informací o přítomnosti jednotlivých antigenních variant a citlivosti antigenních variant na protilátky v baktericidním testu [6]. U tohoto izolátu B: P1.19-1,15-11: F1-7: ST-17633 (cc269) byl zjištěn nový BAST typ 4679 a na základě indexu MenDeVAR byl zařazen do skupiny izolátů s nepředvídatelným teoretickým pokrytím, a to ve vztahu k oběma vakcínám MenB.

Tabulka 1. Pacienti s IMO očkovaní vakcínami proti meningokokovým onemocněním, Česká republika, 2006–2022, surveillance data
Table 1. Vaccinated patients with IMD, Czech Republic, 2006–2022, surveillance data

ND = not done – séroskupina nebyla určena
NG = non-groupable nelze zařadit do žádné séroskupiny r – roky, m – měsíce
ND = not done – serogroup was not determined
NG = non-groupable – cannot be assigned to any serogroup r – years, m – months

Dva pacienti s IMO způsobeným séroskupinou C byli očkováni v roce 2004. V roce 2008 onemocněl 17letý pacient, který byl očkován polysacharidovou vakcínou A + C, která vyvolává jen krátkodobou imunitu. V roce 2019 onemocněl 27letý pacient, což je 15 let po očkování konjugovanou vakcínou MenC. U obou pacientů tedy došlo k onemocnění za delší dobu, než po jakou poskytují uvedené vakcíny ochrannou imunitu.

Jeden pacient s IMO způsobeným séroskupinou W, který onemocněl v roce 2018 ve věku 51 roků, byl očkován v roce 2013 konjugovanou vakcínou MenC a v roce 2016 vakcínou MenB. Nejedná se tedy o selhání vakcín proti meningokokovým onemocněním, jedná se o absenci očkování proti dané séroskupině.

U pěti pacientů s IMO, kteří onemocněli v období 2008–2015, ve věku 7–23 roků, nebyla séroskupina meningokoka určena a/nebo nebylo možno její určení (N. meningitidis ND/NG). Nelze tedy hodnotit možnost prevence těchto IMO vakcinací.

Věk nemocných v době onemocnění byl v rozmezí 5 měsíců až 51 roků. Nejvyšší počet IMO (11) byl zaznamenán ve věkové skupině 15–19 roků: sedm onemocnění bylo způsobeno séroskupinou B, jedno onemocnění séroskupinou C a u tří onemocnění nebyla séroskupina zjištěna – tabulka 2. Po třech onemocněních bylo zjištěno ve věkových skupinách 0–11 měsíců (všechna způsobena séroskupinou B) a ve věkové skupině 20–24 roků (dvě onemocnění způsobila séroskupina B, u jednoho nebyla séroskupina zjištěna). Dvě onemocnění se vyskytla ve věkové skupině 5–9 roků (způsobené séroskupinou B a meningokokem, kde nebyla séroskupina určena). Po jednom onemocnění se vyskytlo ve věkové skupině 25–34 roků (séroskupina C) a 45–54 roků (séroskupina W).

Tabulka 2. Pacienti s IMO, očkovaní vakcínami proti meningokokovým onemocněním dle věku a séroskupin N. meningitidis způsobujících IMO, Česká republika, 2006–2022, surveillance data
Table 2. Vaccinated patients with IMD by age and causative serogroup, Czech Republic, 2006–2022, surveillance data

ND = not done – séroskupina nebyla určena
NG = non-groupable – nelze zařadit do žádné séroskupiny
ND = not done – serogroup was not determined
NG = non-groupable – cannot be assigned to any serogroup

V souboru 21 pacientů s IMO z období 2006–2022, kteří měli v anamnéze očkování vakcínou proti meningokokovým onemocněním, byla dvě onemocnění smrtelná. V roce 2008 zemřel 15letý pacient na IMO způsobené séroskupinou B, který byl očkován v roce 2006 konjugovanou vakcínou MenC. V roce 2010 zemřel 17letý pacient na IMO, u něhož nebyla séroskupina určena, který byl očkován v roce 2007 konjugovanou vakcínou MenC.

Ve světové literatuře je k dispozici jen málo publikací, které hodnotí vznik IMO u pacientů s očkováním proti tomuto onemocnění v anamnéze. Častěji se publikace zabývají možností vzniku IMO u očkovaných pacientů, kteří jsou léčeni Eculizumabem. Přestože možnost IMO u těchto pacientů existuje navzdory vakcinaci, publikované analýzy naznačují, že aplikace vakcín proti meningokokovým onemocněním přispívá k mírnějšímu průběhu IMO i u těchto pacientů [(7–9].

V Anglii byla analyzována data surveillance IMO z hlediska načasování očkování vakcínou MenB u 276 dětí narozených od 1. července 2015, které měly nárok na vakcínu MenB v rámci národního imunizačního programu, u nichž se laboratorně potvrzené IMO způsobené séroskupinou B objevilo v období od 1. září 2015 do 31. srpna 2019. Výsledky ukázaly, že velká část těchto dětí nebyla očkována v souladu s očkovacím schématem pro MenB vakcínu platným v době publikace: 8. + 16. týden věku. Autoři navrhují zkrácení intervalu MenB vakcinace u malých dětí: 8. + 12. týden věku [10].

ZÁVĚR

Analýza údajů o očkování vakcínami proti meningokokovým onemocněním u pacientů s IMO v České republice ukazuje, že tyto vakcíny velmi dobře chrání proti tomuto onemocnění. V souboru 958 IMO z období 2006–2022 u 21 pacientů (2,19 %) bylo v anamnéze zaznamenáno očkování proti tomuto onemocnění. Nejčastější bylo zjištění, že u pacientů s IMO, kteří měli v anamnéze očkování proti tomuto onemocnění, se jednalo o absenci očkování proti dané séroskupině a/ nebo nedošlo k přeočkování. Výsledky této analýzy upozorňují na vhodnost aplikace obou vakcín, které jsou v České republice dostupné: rekombinantní vakcína obsahující antigeny meningokoka séroskupiny B (vakcína MenB) a konjugovaná tetravalentní vakcína obsahující antigeny čtyř séroskupin meningokoka A, C, W, Y (konjugovaná vakcína A, C, W, Y). Rovněž tak výsledky upozorňují na vhodnost přeočkování vakcínami proti meningokokovým onemocněním a na nezbytnost co nejvčasnějšího očkování vakcínou MenB u malých dětí. Důležité je myslet také na vakcinaci u rizikových skupin populace a mít na paměti, že prodělaná meningokoková meningitida nebo sepse nechrání proti opakování tohoto onemocnění, naopak se jedná o indikaci k vakcinaci.

Poděkování

Podpořeno MZ ČR – RVO („Státní zdravotní ústav –SZU, 75010330“). Poděkování patří očkujícím lékařům, kteří se podílejí na očkování proti invazivnímu meningokokovému onemocnění v České republice. Poděkování rovněž patří všem, kdo se podílejí na realizaci programu surveillance invazivního meningokokového onemocnění v České republice.

Do redakce došlo dne 12. 7. 2023.

Adresa pro korespondenci:
MUDr. Pavla Křížová, CSc.
SZÚ Praha Šrobárova 49/48 100 000 Praha 10
e-mail: pavla.krizova@szu.cz