Prínos SGLT2-inhibítorov u diabetikov 2. typu

Souhrn

Nátriovo-glukózový kotransportér 2 (SGLT2) inhibítor je novou skupinou antidiabetík, ktorý podporuje glukozúriu. V klinickej štúdii EMPA-REG OUTCOME empagliflozín, SGLT2-inhibítor, preukázal ohromný benefit u diabetikov 2. typu: pri liečbe nastala redukcia celkovej i kardiovaskulárnej mortality, neutrálny efekt bol v oblasti incidencie infarktov myokardu a cievnych mozgových príhod. Efekt bol veľmi rýchly, len pár mesiacov od spustenia liečby, pri redukcii mortality.

Okrem spomínaného SGLT2-inhibítora máme viaceré ďalšie podobné látky a sú testované v ďalších štúdiách. Istá metaanalýza preukázala/potvrdila mortalitný benefit tejto skupiny antidiabetík, preukázala i redukciu výskytu infarktov myokardu a neutrálny efekt tejto skupiny antidabetík na výskyt rizika mozgových príhod.

Kľúčové slová:
kardiovaskulárne príhody, metaanalýza štúdií s SGLT2-inhibítormi, mortalita, SGLT2-inhibítory

Úvod

Štúdia EMPA-REG OUTCOME nedávno preukázala významnú redukciu veľkých kardiovaskulárnych (KV) príhod u diabetikov 2. typu liečených SGLT2-inhibítorom empagliflozínom v porovnaní s liečbou placebom [1]. Výsledok bol nad očakávanie dobrý pre klinikov, nakoľko štúdiu úvodne dizajnovali ako „bezpečnostnú“ (noninferiority trial), keďže predošlé štúdie u diabetikov 2. typu s podobným dizajnom nepreukázali výraznejší KV-benefit „novotestovaných antidiabetík“ a boli spokojné s KV-bezpečnosťou liečby [2–5]. Hlavným a pozoruhodným výsledkom spomínanej štúdie bola však významná redukcia celkovej i KV-mortality, pričom tento benefit nastal už v priebehu niekoľkých týždňov od spustenia liečby [1]. A možno predpokladať, že výsledok štúdie zmení prístup k liečbe diabetikov 2. typu.

Mechanizmy benefitu SGLT2-inhibítorov

Štúdia EMPA-REG OUTCOME sa snažila nahliadnuť aj do mechanizmov KV-benefitu liečby empagliflozínom, ale nevedela dostatočne vysvetliť redukciu KV-mortality „len“ redukciou incidencie veľkých KV-príhod, nakoľko tieto boli nižšie ako redukcia KV-mortality. A tak boli k vysvetleniu benefitu formulované ďalšie hypotézy [6,7,8]. Zdá sa však, že ani dnes ešte nevieme povedať, či redukcia KV-mortality bola spôsobená len inhibíciou SGLT2 alebo bola spôsobená iným (zatiaľ nezisteným) efektom. A preto nevieme dobre predikovať, či je benefit empagliflozínu (redukcia KV-mortality) tzv. „efektom triedy inhibítorov SGLT2“ alebo je „špecifickým efektom“ len molekuly empagliflozínu.

Pripomeňme si tu výsledky štúdie EMPA-REG OUTCOME: významná redukcia trojice veľkých KV-príhod (tzv. 3P-MACE), t. j. výskytu KV-úmrtia, nefatálneho myokardiálneho infarktu a nefatálnej mozgovej príhody, ale aj hospitalizácií pre srdcové zlyhávanie, celkovej a aj KV-mortality. V prípade výskytu myokardiálneho infarktu sa preukázal trend k redukcii. Incidencia mozgových cievnych príhod bola tiež podrobne analyzovaná a zaznamenala trend k redukcii výskytu fatálnych príhod, tiež tranzitórnych mozgových príhod a invalidizujúcich príhod, zatiaľ čo bol trend k nárastu výskytu klinicky miernych prípadov týchto príhod [1]. Takže bezpečnosť inhibítorov SGLT2 treba z hľadiska výskytu cievnych mozgových príhod ďalej sledovať, ale javí sa byť klinicky únosná.

Čo sledujú iné klinické štúdie s SGLT2-inhibítormi

Prebiehajú štúdie aj s inými inhibítormi SGLT2 (kanagliflozínom CANVAS, nedávno ukončená a zverejnená; dapagliflozínom DECLARE–TIMI 58; ertugliflozínom MK 8835–004) [9,10,11]. CANVAS štúdia napriek podobnému efektu na spomínanú trojicu veľkých KV-príhod (tzv. 3P-MACE), na srdcové zlyhávanie a na renálne príhody však nepotvrdila podobný vplyv na KV-mortalitu a na celkovú mortalitu, tiež preukázala 2-násobne vyšší výskyt periférnych amputácií na dolných končatinách v ramene liečby kanagliflozínom a tiež vyšší výskyt zlomenín, čo v štúdii EMPA-REG OUTCOME štúdii nebolo [12]. Na výsledky ďalších štúdii si treba ešte počkať. Monani et al [13] nedávno (2017) vykonali metaanalýzu. Analyzovali MEDLINE údaje o SGLT2-inhibítoroch: dapa­gliflozíne, empagliflozíne, kanagliflozíne, ipragliflozíne, ertugliflozíne, luseogliflozíne, išlo o randomizované klinické štúdie do novembra 2015 aspoň 12-týždňového trvania u diabetikov 2. typu. Údaje mali z publikácií alebo vypýtané od regulačných úradov: FDA v USA, EMA v Európe – išlo tu o charakteristiky pacientov, o end-pointy, o vstupné kritériá; zhodnocovali tiež kvalitu štúdií. V metaanalýze sa zamerali na celkovú a KV-mortalitu, ale aj na incidenciu infarktov myokardu a mozgových cievnych príhod. K analýze povolali zdatných štatistikov. Podarilo sa im selektovať 71 klinických štúdií, ktorých kvalita bola dobrá: 31 199 diabetikov bolo liečených SGLT2-inhibítormi, pričom priemerné trvanie liečby chorých bolo 40 týždňov.

V tomto hodnotení dospeli k nasledujúcim výsledkom [1]. Celková mortalita (6 štúdií spomedzi 71 štúdií neuvádzalo tento end-point, 33 štúdií nemalo túto príhodu, a tak analyzovali tento end-point len v priebehu 32 štúdií): 26 856 pacientov bolo v liečbe SGLT2-inhibítormi a 14 090 pacientov v liečbe inými antidabetikami, trvanie štúdií bolo 41 týždňov v priemere) sa dotkla 324 úmrtí pacientov v ramene liečby SGLT2-inhibítormi a 293 úmrtí v ramenej inej antidiabetickej liečby. Teda SGLT2-inhibítorová liečba signifantne redukovala tento end-point s relatívnym rizikom 0,70, t. j. o 30 %, p < 0,001 [2]. Cievne mozgové príhody (63 štúdií ale v 29 z nich neboli tieto príhody, analyzovaných tu bolo 34 štúdií s príhodami) – rozdiel vo výskyte tohto end-pointu nebol štatisticky významný medzi podskupinou liečených SGLT2-inhibítormi a podskupinou inak liečených, s relatívnym rizikom (RR) 1,09 (p = 0,50) (v prípadoch jednotlivých SGLT2-inhibítorov tu bolo u kanagliflozínu RR 1,36; u dapagliflozínu RR 0,68 a u empagliflozínu RR 1,13).

Opäť aj tu treba zdôrazniť, že redukcia KV-mortality pozorovaná v štúdii EMPA-REG OUTCOME bola oveľa výraznejšia než redukcia veľkých KV-príhod a dostavila sa už po pár týždňoch liečby. Takýto výsledok nemožno pričítať prevencii aterosklerózy, skôr svedčí o iných (alternatívnych) mechanizmoch protekcie [6,7,8]. Práve nedostatok informácií o mechanizmoch redukcie mortality nedovoľuje zatiaľ predikovať tento efekt ako tzv. class efekt – mohlo by ísť o efekt molekuly empagliflozínu. Okrem toho sa tu potvrdila i redukcia rizika vzniku myokardiálneho infarktu, čo je klinicky veľmi dôležité. V oblasti výskytu cievnej mozgovej príhody táto metaanalýza nepreukázala významný negatívny vplyv (ale výskyt príhod v štúdiách nebol veľký).

Čo povedať preto záverom ?

Podľa nedávnej (2017) metaanalýzy sa zdá, že benefit empagliflozínu pri ovplyvnení celkovej i KV-mortality by mohol byť unikátnym efektom empagliflozínu, nakoľko druhá publikovaná veľká klinická štúdia s SGLT2-inhibítorom (CANVAS s kanagliflozínom) tento benefit (hlavne na mortalitu) nemala.

Domnievame sa, že liečba empagliflozínom má byť indikovaná diabetikom 2. typu, hlavne a prednostne tým, ktorí majú vyššie KV-riziko. Liečba práve im prináša totiž ohromný KV-benefit.

Práca bola podporená grantom VEGA 1/0112/17.

Doručené do redakcie/ Received: 4. 8. 2017

Prijaté po recenzii/ Accepted: 5. 9. 2017

prof. MUDr. Ján Murín CSc.

jan.murin@gmail.com

www.unb.sk