15 Dyslipidémie a ich manažment

15.1 Dyslipidémie: definícia, klasifikácia a etiológia

V SR zomiera 47 % mužov a viac ako 60 % žien v dôsledku kardiovaskulárnych ochorení (KVO), ktoré sú v 90 % podmienené aterotrombózou. Dyslipidémie predstavujú jeden z najdôležitejších ovplyvniteľných rizikových faktorov pre rozvoj komplikácií aterosklerózy (infarkt myokardu, cievna mozgová príhoda, periférne artériové ochorenie dolných končatín), tab. 15.1 V súčasnosti za rizikové považujeme ako kvantitatívne zmeny (zvýšenie LDL-cholesterolu, zníženie HDL-cholesterolu, zvýšenie triacylglycerolov), tak aj kvalitatívne zmeny – zmenu veľkosti LDL a HDL častíc. Máme k dispozícii množstvo dôkazov najvyššej triedy a úrovne, ako z experimentálnych, tak aj epidemiologických a intervenčných štúdií, ktoré potvrdzujú vzťah medzi nefarmakologickým i farmakologickým ovplyvnením lipidového spektra a poklesom kardio-cerebrovaskulárnej morbidity a mortality. Skríning, diagnostiku a liečbu porúch metabolizmu plazmatických lipidov a lipoproteínov považujeme za integrálnu súčasť celkovej kardio-cerebrovaskulárnej prevencie (schéma 15.1).

Dyslipidémie (DLP) predstavujú skupinu metabolických ochorení hromadného výskytu. Metabolizmus lipidov lipidov a lipoproteínov môže byť narušený rôznymi spôsobmi, čo vedie ku kvalitatívnym zmenám (zmena ich funkcie) v plazme alebo ku ich kvantitatívnym zmenám.

Klinicky rozdeľujeme dyslipidémie podľa prevažujúceho lipoproteínového fenotypu na: izolované hyper­cholesterolémie

• izolované hypertriacylglycerolémie
• kombinované dyslipidémie

Toto delenie je veľmi jednoduché a stále ostáva prvotným vodítkom pri stanovení vhodnej farmakologickej liečby.

Z etiologického hľadiska delíme DLP na primárne a sekundárne (tab. 15.2, tab. 15.3).

Primárne DLP sú podmienené geneticky (podľa niektorých autorov patrí do tejto kategórie až 90 % DLP). Sekundárne DLP sú dôsledkom základného ochorenia, ktoré alteruje metabolizmus lipidov a lipoproteínov. Vedú k rovnakým komplikáciám ako primárne DLP (akcelerácia aterosklerózy, akútna pankreatitída). Pred stanovením ďalšieho terapeutického postupu musíme vylúčiť sekundárnu príčinu DLP. Ochorenie vyvolávajúce sekundárnu DLP sme schopní kauzálne liečiť, a tým dosiahnuť aj odstránenie sekundárnej DLP (tab. 15.4, tab. 15.5). Treba si však uvedomiť, že DLP môže byť aj výsledkom súčasnej kombinácie primárnych a sekundárnych príčin.

Najviac pozornosti sa doposiaľ venovalo zvýšeniu celkového cholesterolu (T-C) a LDL-cholesterolu (LDL-C), hlavne pre silu dôkazov, ktoré máme z veľkých randomizovaných klinických štúdií (randomized clinical trial – RCT). LDL-C sa na ich základe stal primárnym cieľom liečby.

Avšak DLP predstavujú široké spektrum lipidových abnormalít, z ktorých aj mnohé ďalšie vedú k predčasnému rozvoju kardio-cerebrovaskulárnych ochorení. Pozornosť si vďaka nárastu obezity (abdominálnej obezity, metabolického syndrómu), ako aj diabetes mellitus 2. typu (DM2T) zaslúži aterogénna dyslipidémia (aterogénna lipidová triáda, non-LDL dyslipidémia, diabetická dyslipidémia). Predstavuje kluster abnormalít plazmatických lipidov a lipoproteínov, ktoré sú metabolicky úzko prepojené. Nárast veľkých VLDL-častíc iniciuje sekvenciu dejov, ktoré generujú aterogénne remnantné častice, malé denzné LDL- a HDL-častice. LDL- aj HDL-častice sú zmenené nielen kvantitatívne, ale aj kvalitatívne, čo sa prejaví na ich funkčnosti. Charakteristický je aj nárast apoC3. Na TAG bohaté remnantné častice, malé denzné LDL- a HDL-častice tvoria aterogénny lipidový profil, ktorý je v dôsledku nárastu počtu častíc obsahujúcich apoB charakterizovaný zvýšením koncentrácie apoB. Na triacylglyceroly bohaté častice (chylomikróny, VLDL-častice a ich remnantné častice) nesú v sebe jedno apoB, podobne ako LDL-častice. Malígny pôvod aterogénnej dyslipidémie nie je vždy odhaliteľný meraniami lipidového spektra, ktoré používame v bežnej klinickej praxi. LDL-C býva často nezmenený, preto je lepšie vypočítať non HDL-C (schéma 15.2). Tento typ DLP sa stáva ďalším cieľom kardiovaskulárnej (KV) prevencie. DLP môžu mať osobitný význam v určitých podskupinách pacientov, napr. s genetickou predispozíciou alebo komorbiditami.

15.2 Odhad celkového kardiovaskulárneho rizika a cieľové hodnoty lipidov

V súčasnosti v Európe používame na odhad celkového KV-rizika SCORE systém založený na reprezentatívnych údajoch európskeho obyvateľstva. Máme k dispozícii 2 varianty SCORE tabuliek – pre populáciu s nízkym KV-rizikom a pre populácii s vysokým KV-rizikom. Na Slovensku používame SCORE tabuľky pre populáciu s vysokým KV-rizikom. Novinkou je možnosť použitia SCORE tabuliek, ktoré zohľadňujú koncentrácie HDL-C (HDL-C modifikuje riziko na všetkých úrovniach rizika u oboch pohlaví (vrátane starších žien) a vo všetkých vekových skupinách.

Rizikové SCORE tabuľky slúžia na určenie KV-rizika u osôb bez príznakov preklinického alebo klinického ochorenia. SCORE riziko môže byť modifikované faktormi uvedenými v tab. 15.6.

V súčasnosti platné odporúčania rozoznávajú 4 úrovne rizika (veľmi vysoké, vysoké, mierne a nízke riziko) a podľa nich aj liečebné ciele pre LDL-C (tab. 15.7, 15.8).

Význam posúdenia celkového KV-rizika spočíva aj v stanovení cieľových hodnôt pre jednotlivé lipidové parametre a možnosti využitia liečebnej intervencie (tab. 15.9). Všeobecne by sa mali hodnoty lipidového spektra udržiavať na týchto ľahko zapamätateľných číslach (T-C < 5 mmol/l, non HDL-C < 4 mmol/l, LDL-C < 3 mmol/l, TAG < 2 mmol/l, HDL-C > 1 mmol/l). Avšak platí, čím vyššie je KV-riziko, tým je manažment lipidových parametrov tesnejší a tým skôr sa odporúča iniciácia medikamentóznej liečby. U osôb s veľmi vysokým kardiovaskulárnym rizikom sú terapeu­tické cieľové hodnoty pre LDL-C < 1,8, resp. 2,6 mmol/l pre osoby vo vysokom kardiovaskulárnom riziku alebo prinajmenšom dosiahnutie 50% redukcie LDL-C. Sekundárnym cieľom je non HDL-cholesterol a apoB. Pre HDL-C síce nemáme udávanú cieľovú hodnotu, ale HDL-C > 1,0 mmol/l pre mužov a > 1,3 mmol/l pre ženy indikuje nižšie riziko. TAG nalačno < 1,7 mmol/l taktiež indikujú nižšie riziko, pri vyšších hodnotách je potrebné vyšetriť ďalšie rizikové faktory (u diabetikov 2. typu a pacientov s metabolickým syndrómom sú markermi zvýšeného KV-rizika).

15.3 Skríning a diagnostika DLP

Skríning lipidového profilu máme vykonávať u všetkých osôb s príznakmi subklinickej alebo klinickej atero­sklerózy v ktorejkoľvek časti vaskulárneho riečiska, u diabetikov, u hypertonikov, u pacientov s rodinnou anamnézou spojenou s predčasnými prejavmi komplikácií atero­skle­rózy, u pacientov s metabolickým syndrómom, ako aj u pacientov s chronickým obličkovým ochorením (trieda I, úroveň C). Pre skríning lipidového profilu u dospelých mužov nad 40 rokov, u žien nad 50 rokov alebo u menopauzálnych žien máme dôkazy triedy IIb, stupeň C), tab. 15.10.

Stručné zásady laboratórnej diagnostiky a vzorce na výpočet indexov sú uvedené v tab. 15.11.

15.4 Liečba dyslipidémií

Liečba DLP má dva základné piliere: nefarmakologickú a farmakologickú liečbu, ktoré sa navzájom dopĺňajú.

15.4.1 Nefarmakologická liečba DLP

Nefarmakologická liečba dyslipoproteinémií predstavuje súbor zmien životného štýlu (zmena stravovacích návykov, redukcia hmotnosti, zvýšenie pohybovej aktivity, nefajčenie). Je základným predpokladom úspechu liečby všetkých pacientov s DLP bez ohľadu na rizikovosť pacienta (tab. 15.12, tab. 15.13).

15.4.2 Farmakologická liečba DLP

15.4.2.1 Monoterapia

Farmakologická liečba DLP je dôležitou súčasťou manažmentu dyslipidémií a následne manažmentu KV-morbidity a mortality, ako aj celkovej mortality (tab. 15.18).

Statíny sú prvolíniovou liečbou u pacientov v sekundárnej (pacienti s veľmi vysokým a vysokým rizikom), ale aj v primárnej prevencii (tab. 15.19). Statíny majú, na základe dlhoročných skúseností z klinických štúdií a klinickej praxe, veľmi silnú pozíciu vďaka zníženiu KV-morbidity a mortality, ako aj celkovej mortality naprieč širokým spektrom pacientov (nediabetikov i diabetikov). Dnes vieme, že intenzifikovaná terapia statínmi vedie k ďalšej redukcii KV-príhod v porovnaní s terapiou štandardnými dávkami statínov.

V našej klinickej praxi máme v súčasnosti zo siedmych dostupných statínov (lovastatín, simvastatín, pravastatín, fluvastatín, atorvastatín, rosuvastatín, pitavastatín) k dispozícii štyri (fluvastatín – 80 mg, simvastatín 10–40 mg, atorvastatín 10–80 mg, rosuvastatín 10–40 mg). Účinok jednotlivých statínov na zníženie LDL-C je rôzny (20–60 %), závisí od druhu a dávky použitého statínu, ako aj od typu DLP (tab. 15.20–22).

Odporúčania pre manažment DLP u diabetikov, ako aj použitie statínovej intenzifikovanej alebo štandardnej liečby, sú zhrnuté v tab. 15.23, tab. 15.24.

Okrem efektu na redukciu LDL-C majú statíny protizápalové a antioxidačné (pleiotropné) účinky, ktoré boli dokázané experimentálne, ale ich klinický význam ostáva zatiaľ kontroverzný.

V literatúre sa v ostatných rokoch venovalo v súvislosti s liečbou statínmi veľa pozornosti demencii, Alzheimerovej chorobe, steatóze pečene, rakovine, venóznemu tromboembolizmu, polycystickému ovariálnemu syndrómu. Doteraz však nebol preukázaný žiadny klinicky relevantný vzťah.

Pacienti liečení statínmi mali zvýšené riziko rozvoja dysglykémie a DM2T. V metaanalýze 91 140 subjektov sa zvýšilo relatívne riziko o 9 % v porovnaní s placebom, absolútne riziko sa zvýšilo o 0,2 %. Riziko je vyššie pri účinnejších statínoch vo vysokých dávkach, u starších ľudí a za prítomnosti iných rizikových faktorov pre rozvoj DM (nadhmotnosť, inzulínová rezistencia). Všeobecne môžeme povedať, že absolútne zníženie rizika KV-ochorení u vysokorizikových pacientov vysoko prevažuje nad nepriaznivými účinkami malého nárastu výskytu DM.

Užívanie statínov je bezpečné a 90–95 % pacientov ich toleruje. Spomedzi nežiadúcich udalostí (tab. 15.25) sú najzávažnejšie statínmi indukovaná myopatia (zriedkavo môže dôjsť ku rabomyolýze) a hepatopatia. Možné príčiny rozvoja myopatie a hepatopatie pri užívaní statínov sú zhrnuté v tab. 15.26. Známe sú aj liekové interakcie so statínmi, ktoré môžu zvyšovať riziko nežiadúcich udalostí (tab. 15.27).

Aktivitu kreatínfosfokinázy (CPK), ako aj hepatálne testy musíme mať vyšetrené už pred začatím liečby statínmi. Vyšetrenie týchto parametrov vykonávame aj pri titrácii dávky. Kontrola aktivity CPK je nutná pri údajoch o svalovej bolesti. Pacienta musíme upozorniť na to, aby pri pocite bolesti svalov okamžite navštívil lekára. Zvýšenie CPK nad 10-násobok horného limitu normálu je jednoznačným dôvodom na vysadenie lieku, podobne ako aj zvýšenie hepatálnych parametrov nad 3-násobok horného limitu normálu.

Ďalšou skupinou hypolipidemík, ktorá sa však v klinickej praxi využíva v súčasnosti minimálne, sú sekvestranty žlčových kyselín (tab. 15.28).

Ezetimib je pomerne novým liekom, jeho mechanizmus účinku spočíva v selektívnej inhibícii resorpcie cholesterolu a iných sterolov v tenkom čreve (tab. 15.29).

Spolu s ostatnými štúdiami (PRECISE-IVUS) výsledky klinickej štúdie IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) podporili používanie ezetimibu ako druholíniovej liečby v kombinácii so statínmi u pacientov nedosahujúcich cieľové hodnoty pre LDL-C pri maximálne tolerovanej dávke statínu, u pacientov s intoleranciou statínov alebo kontraindikáciou statínovej liečby.

Novou triedou hypolipidemík sú inhibítory PCSK9 (proprotein konvertáza subtilizín/kexin typ 9), tab. 15.30.

Po vynikajúcich výsledkoch evolokumabu a alirokumabu v programoch PROFICIO a ODYSSEY (klinické štúdie 2. a 3. fázy klinického skúšania v rôznych skupinách pacientov) sme nedávno získali prvé doklady o priaznivom vplyve inhibície PCSK9 pomocou týchto monoklonálnych protilátok na KV-morbiditu a mortalitu.

Štúdia FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk) hodnotila efekt evolokumabu na výskyt KV a cerebrovaskulárnych príhod v populácii veľmi vysoko rizikových pacientov. Do štúdie bolo zaradených 27 564 vysokorizikových pacientov s aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením na maximálne tolerovanej statínovej liečbe (dve tretiny pacientov boli na intenzívnej statínovej liečbe) s hodnotami LDL-C > 1,8 mmol/l alebo non HDL-C > 2,6 mmol/l. Pacienti boli randomizovaní na liečbu evolokumabom (140 mg každé 2 týždne alebo 420 mg raz mesačne injekčne subkutánne na základe preferencie pacienta) vs placebo. Evolokumab viedol ku redukcii LDL-C o 59 % v mediáne 2,38 do 0,78 mmol/l, vrátane 42%, ktorí dosiahli LDL-C ≤ 0,65 mmol/l. Počas mediánu sledovania 2,2 roka sa kardiovaskulárne úmrtie, IM, CMP, hospitalizácia pre anginu pectoris alebo revaskularizácia vyskytla v 11,3 % (placebo) vs 9,8 % (evolokumab), čo predstavovalo 15% redukciu relatívneho rizika (p = 0,001). Kombinovaný endpoint (kardiovaskulárna smrť, IM alebo CMP) klesol o 20 % (zo 7,4 na 5,9 %; p = 0,001). Podobný benefit bol sledovaný aj v predšpecifikovanej skupine 11 031 diabetikov (40 % z celkového počtu zaradených pacientov).

Výsledky nedávno publikovanej štúdie ODYSSEY Outcomes indikujú, že alirokumab viedol vo vysokorizikovej populácii pacientov s akútnym koronárnym syndrómom k 24% redukcii veľkých koronárnych príhod (ARR 3,4 %), k poklesu celkovej mortality o 29 % (ARR 1,7 %), poklesu IM a ischemických cievnych mozgových príhod v porovnaní s placebom. Približne 90 % týchto pacientov bolo na vysokých dávkach potentných statínov (atorvastatín alebo rosuvastatín). Treba poznamenať, že cieľová hladina LDL-C v tejto štúdii bola 0,65–1,3 mmol/l a dávka alirokumabu bola upravovaná tak, aby udržala LDL-C nad 0,38 mmol. Redukcia LDL-C > 50 % bola pozorovaná veľmi skoro po začatí liečby.

Mechanizmus ďalšej skupiny hypolipidemík – fibrátov je veľmi komplexný (tab. 15.31).

Klinické účinky fibrátov sú primárne ilustrované piatimi randomizovanými klinickými štúdiami: HHS (Helsinki Heart Study), VA-HIT (Veterans Affairs Highdensitylipoprotein Intervention Trial), BIP (Bezafibrate Infarction Prevention study), FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) a ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes). Hoci HHS priniesla informácie o signifikantnej redukcii KV-ochorení pri liečbe gemfibrozilom, štúdie FIELD a ACCORD (kombinácia statín s fenofibrátom) tieto informácie nepotvrdili. V nedávnej minulosti dve publikované metaanalýzy nepriniesli novú informáciu o prínose tejto kombinácie. Výsledky z iných metaanalýz naznačujú zníženie hlavných KV-príhod u pacientov s vysokými TAG/nízkym HDL-C u pacientov liečených fibrátmi, ale bez poklesu kardiovaskulárnej alebo celkovej mortality. Celková účinnosť fibrátov na KV-morbiditu a mortalitu je oveľa menej robustná ako v prípade statínov. Na potvrdenie benefitu potrebujeme ďalšie klinické štúdie.

Z noviniek je v II./III. fáze klinického skúšania selektívny PPARα modulátor (SPPARMα) K-877 (pemafibrát), ktorý vedie k lepšiemu ovplyvneniu aterogénnej dyslipidémie ako fenofibrát, s nižším počtom nežiaducich udalostí.

Kyselina nikotínová, resp. jej deriváty boli v Európe stiahnuté z trhu. V tab. 15.32 sú zhrnuté základné informácie o tejto skupine hypolipidemík.

Omega (ω)-3 mastné kyseliny patria medzi tzv. esenciálne mastné kyseliny (MK). Ich najvýznamnejším zdrojom je rybí tuk, ktorý obsahuje kyselinu dokozahexa­énovú (DHA) a ikozapentaénovú (predtým eikozapentaénová – EPA). Hlavnou ω-3 MK rastlinného pôvodu je kyselina alfa-linolénová (ľanové semienka, vlašské orechy, repka olejná, lieskovce, mandle), ktorá sa po vstrebaní metabolizuje na EPA a následne na DHA. Pozitívne účinky ω-3 MK sú pravdepodobne sprostredkované cez ich antiarytmické, hypolipidemické, antitrombotické a protizápalové vlastnosti (tab. 15.33).

FDA (U.S. Food and Drug Administration) schválila v júli 2012 použitie ikozapentaénovej kyseliny (amarín, AMR 101) obsahujúcej ≥ 96 % EPA na liečbu hypertriacylglycerolémie (2-krát 2 000 mg). Dostupné údaje poukazujú na fakt, že v doposiaľ používaných prípravkoch s ω -3 MK práve prítomnosť DHA viedla ku zvýšeniu LDL-C, čo by v tomto prípravku „čistej“ EPA malo byť eleminované.

15.4.2.2 Kombinačná hypolipidemická liečba

Napriek tomu, že u mnohých pacientov sme schopní dosiahnuť cieľové hodnoty LDL-C monoterapiou, existuje veľká skupina pacientov vo veľmi vysokom alebo vysokom KV-riziku, pacientov s vysokými hodnotami LDL-C (pacienti s familiárnou hypercholesterolémiou) a tých, ktorí netolerujú vysoké dávky statínov. Sú to pacienti s reziduálnymi rizikom (tab. 15.34). V týchto skupinách pacientov využívame kombinačnú hypolipidemickú liečbu (tab. 15.35, schéma 15.3).

Ako a kedy kontrolovať pacienta s DLP (schéma 15.4) a kedy ho odoslať do špecializovanej ambulancie?

Pacientov s DLP liečených farmakologicky pozývame na prvú kontrolu po 4–6 týždňoch liečby (vykonáme kontrolu lipidového spektra – od výsledkov závisí ďalšia titrácia dávky hypolipidemika, skontrolujeme hepatálne, renálne parametre, aktivitu CPK, odoberieme anamnézu zameranú na svalové a gastrointestinálne ťažkosti pacienta). Ďalšia kontrola nasleduje o 3–4 mesiace. Pri stabilnom priebehu (dosiahnutí cieľových hodnôt) ochorenia pacienti liečení farmakologicky majú byť pravidelne kontrolovaní raz za 6 mesiacov. Pacienti s DLP, ktorí sú liečení nefarmakologicky, môžu byť kontrolovaní 1-krát do roka. V prípade výskytu ťažkostí (svalové, gastrointestinálne) pacienta kontrolujeme ihneď.

V prípade nedosahovania cieľových hodnôt pri doterajšej liečbe je vhodné odoslať pacientov k špecialistovi, eventuálne do špecializovaných lipidologických ambulancií – centier pre vyhľadávanie a liečbu familiárnych hypercholesterolémií. K špecialistovi odosielame aj pacientov so suspekciou na familiárnu formu hypercholesterolémie, polymorbídnych pacientov (s renálnou insuficienciou, hepatopatiou, kardiakov), pacientov s vysokým KV reziduálnym rizikom vhodných na kombinačnú hypolipidemickú liečbu.

Vzhľadom na to, že neliečime hodnoty lipidového spektra, ale liečime pacienta a cieľom liečby je ako redukcia kardiovaskulárnych a cerebrovaskulárnych príhod, tak v dlhodobom horizonte aj zníženie kardiovaskulárnej a cerebrovaskulárnej mortality, treba si uvedomiť, že farmakologická liečba je väčšinou liečba celoživotná!