Antidiabetická liečba v prevencii aterosklerózy: posledné desaťročie

Súhrn

V posledných 5 rokoch boli publikované výsledky niekoľkých štúdií zameraných na testovanie kardiovaskulárnej (KV) bezpečnosti (Cardiovascular Outcome Trial – CVOT) novších farmák pre liečbu diabetes mellitus 2. typu (DM2T), ktoré vzbudili mimoriadnu pozornosť a stali sa jednými z najvýznamnejších v diabetológii. Ukázali totiž, že farmaká zo skupiny inhibítorov kotransportu SGLT2 (SGLT2i) a GLP1-receptorových agonistov (GLP1-RA) nielenže sú kardiovaskulárne bezpečné, ale ich pridanie do liečby sa združuje so signifikantnou redukciou ukazovateľov KV- a renálnej morbidity a mortality, a to aj pri predtým vyťaženej kardioprotektívnej liečbe. V prehľadovom článku sa venujeme rozboru výsledkov najvýzamnejších randomizovaných kontrolovaných štúdií, ale aj štúdií z reálnej praxe, ako aj implementácii týchto poznatkov do terapeutických odporúčaní.

Klíčová slova:

antidiabetická liečba – ateroskleróza – GLP1 receptorové agonisty – inhibítory dipeptidylpeptidázy 4 – inhibítory kotransportu SGLT2 – kardiovaskulárne ochorenia

Úvod

V posledných 5 rokoch boli publikované výsledky niekoľkých štúdií zameraných na testovanie kardiovaskulárnej (KV) bezpečnosti (Cardiovascular Outcome Trial – CVOT) novších farmák pre liečbu DM2T, ktoré vzbudili mimoriadnu pozornosť a stali sa jednými z najvýznamnejších v diabetológii. Ukázali totiž, že farmaká zo skupiny inhibítorov kotransportu SGLT2 (SGLT2i) a GLP1-receptorových agonistov (GLP1-RA) nielenže sú kardiovaskulárne (KV) bezpečné, ale ich pridanie do liečby sa združuje so signifikantnou redukciou ukazovateľov KV- a renálnej morbidity a mortality, a to aj pri predtým vyťaženej kardioprotektívnej liečbe. Zjednodušene, pridanie SGLT2i viedlo k redukcii hospitalizácií pre SZ (hSZ), a to aj u pacientov na predtým vyťaženej liečbe pre SZ, ďalej k redukcii ukazovateľov vzniku a progresie chronickej choroby obličiek (Chronic Kidney Disease – CKD) a individuálne aj k redukcii KV- a celkovej mortality, a pridanie GLP1-RA viedlo k redukcii aterosklerotických (ATS) KV-príhod (infarkt myokardu – IM, cievna mozgová príhoda-CMP), ukazovateľov CKD a individuálne aj k redukcii KV- a celkovej mortality. Obe skupiny farmák teda prispievajú k signifikantnej redukcii reziduálneho KV-rizika, pričom každá iným spôsobom, čo význam týchto farmák ešte zvyšuje. Ak vychádzame z predošlých poznaní, že viaceré farmaká z iných skupín (glitazóny, viaceré deriváty sulfonylurey a niektoré inhibítory DPP4 (DPP4i) ako saxagliptín a čiastočne aj alogliptín) sa spájajú so zvýšeným KV-rizikom, potom význam farmák zo skupiny SGLT2i a GLP1-RA zásadným spôsobom vplýva aj na filozofiu antidiabetickej liečby DM2T, obzvlášť keď prinášajú viaceré výhody aj vo všeobecnej rovine, ako sú vysoká efektivita na úpravu glykémie pri nízkom riziku hypoglyk­émie, priaznivý efekt na telesnú hmotnosť, viscerálnu obe­zitu, krvný tlak, krvné lipidy, parametre chronického subklinického zápalu, oxidačný stres a ďalšie patofyziologické deje, ktoré sa uplatňujú v procesoch aterotrombogenézy a ovplyv­ňujú energetický metabolizmus srdca.

GLP1-receptorové agonisty a kardiovaskulárne riziko v medicíne dôkazov

Podstatou svojho účinku sú GLP1-receptorové agonisty (GLP1-RA) najviac príbuzné gliptínom [5,46]. Ich účinok však nezávisí od hladiny a sekrécie vlastných inkretínových hormónov, ale receptory pre GLP1 stimulujú priamo. Účinok na pokles glykémie je výraznejší než pri gliptínoch, riziko hypoglykémie je však nízke. GLP1-RA tiež vedú k významnému poklesu telesnej hmotnosti a výraznejší je aj efekt na pokles krvného tlaku. Zlepšujú profil krvných lipidov, znižujú hladiny markerov chronického subklinického zápalu, prejavy oxidačného stresu, zvyšujú tvorbu oxidu dusnatého (NO), zlepšujú mikrovaskulárny „recruitment“ a mikrovaskulárny prietok krvi, prejavujú priaznivý efekt na endotel ciev, antiproliferatívny účinok na bunky hladkého svalstva ciev a bunky endotelu a iné biomarkery KV-rizika. Tieto účinky môžu mať antiaterotrombotický efekt, môžu spomaľovať progresiu aterosklerózy [1,67] a vysvetľovať tak benefity pozorované v randomizovaných kontrolovaných (Randomized Controlled Trial – RCT) CVOT štúdiách.

Kým v poradí prvá CVOT štúdia ELIXA (6 068 pacientov s DM2T s nedávnou koronárnou príhodou u všetkých účastníkov, s mediánom sledovania 2,1 roka), s GLP1-RA lixisenatidom vs placebo preukázala neutrálny efekt pridania lixisenatidu na mieru rizika KV-morbidity a mortality [59], výsledky v poradí druhej CVOT štúdie – LEADER s liraglutidom preukázali, že pridanie liraglutidu v porovnaní s placebom viedlo k signifikantnej redukcii primárneho kombinovaného ukazovateľa (3P-MACE) zloženého z KV-úmrtia, nefatálneho infarktu myokardu (nfIM) a nefatálnej mozgovej príhody (nfCMP). Spomedzi jednotlivých zložiek dominovala signifikantná redukcia úmrtia z KV-príčin o 22 % a došlo tiež k redukcii výskytu nfIM o 12 % na hranici štatistickej významnosti a štatisticky nevýznamnej redukcii nfCMP o 11 %. Okrem toho, došlo aj k signifikantnej redukcii úmrtia z akejkoľvek príčiny o 15%. Štúdia LEADER bola realizovaná na populácii s viac ako 9 000 pacientmi s DM2T s vysokým KV-rizikom, predošlé KV-ochorenie (KVO) malo 81% účastníkov. Medián sledovania bol 3,8 roka [33].

Štatisticky významný benefit redukcie v rovnakom primárnom kombinovanom ukazovateli 3P-MACE o 26 % preukázala aj ďalšia RCT/CVOT štúdia SUSTAIN-6, v ktorej bol do liečby pridaný semaglutid vs placebo. V rámci jednotlivých komponentov semaglutid síce neviedol k redukcii KV-úmrtia ani k redukcii výskytu nfIM, viedol však k signifikantnej redukcii nfCMP, a to až o 39 %, a k redukcii potreby koronárnej alebo periférnej revaskularizácie o 35 %. Štúdia SUSTAIN-6 bola zrealizovaná na súbore 3 297 pacientov s DM2T, v rámci ktorého malo predošlé KVO 83% účastníkov. Medián sledovania bol 2,1 roka [34]. V poradí ďalšou publikovanou bola RCT/CVOT štúdia EXSCEL s exenatidom QW, v ktorej liečba exenatidom QW síce viedla len k hraničnej redukcii primárneho 3P-MACE, v sekundárnych exploratívnych analýzach sa však spájala so signifikantným poklesom úmrtia z akejkoľvek príčiny o 14 %. Štúdia EXSCEL bola zrealizovaná na súbore 14 752 pacientov s DM2T, z ktorých malo predošlé KVO 73 % a medián sledovania predstavoval 3,2 roka [21]. Ďalšou významnou a vo viacerých otázkach aj kľúčovou bola RCT/CVOT štúdia REWIND s dulaglutidom, ktorá na rozdiel od predošlých zahŕňala nielen účastníkov s už známym predošlým KVO (31 %) ale aj pacientov bez KVO, teda pacientov, ktorí sa výskytom KVO a KV-rizika podobali bežným ambulantným pacientom s DM2T. Štúdia v ramene s pridaním dulaglutidu preukázala v porovnaní s placebom signifikantnú redukciu primárneho kombinovaného ukazovateľa 3P-MACE o 12 %, ako aj signifikantnú redukciu nfCMP o 24 %, a to tak u pacientov s predošlým KVO, ako aj u pacientov bez KVO. Efekt na redukciu nfIM a KV-mortality sa nepreukázal. Došlo tiež k zníženiu celkovej mortality o 10 %, ktorého miera bola len tesne nad hranicou štatistickej významnosti (p = 0,067). Kardiovaskulárny benefit liečby dulaglutidom sa teda v tejto štúdii preukázal nezávisle od prítomnosti, resp. neprítomnosti predošlého KVO. Štúdia REWIND bola zrealizovaná na súbore 9 901 pacientov a bola doteraz najdlhšie trvajúcou CVOT štúdiou s mediánom sledovania až 5,4 roka [15].

Priaznivé sú tiež výsledky štúdie HARMONY s albi­glu­tidom na súbore 9 463 pacientov so 100% prítomnosťou predošlého KVO a mediánom sledovania 1,6 roka, v ktorej liečba albiglutidom v porovnaní s placebom okrem signifikantnej redukcie primárneho kombinovaného ukazovateľa 3P-MACE o 22 %, viedla aj k signifikantnej redukcii samotného nfIM o 25 % [20]. Napokon, priaznivo sa javí aj bezpečnostná RCT/CVOT štúdia PIONEER-6 so semaglutidom prispôsobeným na per­orálne použitie. Liečba perorálnym semaglutidom vs placebom preukázala KV-bezpečnosť a naznačila aj redukciu primárneho kombinovaného ukazovateľa 3P-MACE o 21 %, čo však nebolo štatisticky významné. V štúdii bola pozorovaná aj signifikantná redukcia úmrtia z KV-príčin až o 50 %, ako aj úmrtia z akejkoľvek príčiny až o 49 %. Tieto výsledky je však možné považovať len za exploratívne, nakoľko výsledok v primárnom kombinovanom ukazovateli nebol signifikantný. Nepreukázala sa ani redukcia nfIM a nfCMP. Štúdia PIONEER 6 bola zrealizovaná na súbore 3 183 pacientov, v rámci ktorého malo prítomné KVO alebo CKD 85 % účastníkov. Medián sledovania bol iba 15,9 mesiaca [23]. Po potvrdení KV-bezpečnosti aktuálne prebieha s perorálnym semaglutidom RCT/CVOT štúdia SOUL, ktorej cieľom je preukázať KV-benefit. Porovnanie výsledkov jednotlivých CVOT štúdií s GLP1-RA zobrazuje tab. 1. Priaznivý efekt s redukciou miery rizika v primárnom kompozitnom ukazovateli 3P-MACE bol dosiahnutý prakticky vo všetkých štúdiách s výnimkou štúdie ELIXA a EXSCEL a PIONEER-6. Pri štúdii ELIXA s lixisenatidom je však potrebné poukázať na niektoré významné odlišnosti v sledovanej populácii pacientov, výber sa zameral na pacientov s nedávnym akútnym koronárnym syndrómom (AKS), čo je vysokoriziková skupina: počty príhod boli v oboch ramenách 2-krát vyššie než vo väčšine ostatných štúdií, čo mohlo efekt liečby maskovať. Dizajn štúdie by tak mohol do veľkej miery vplývať na konečný výsledok.

V rámci viacerých RCT/CVOT štúdií s GLP1-RA boli hodnotené aj renálne ukazovatele. Signifikantná redukcia novej alebo zhoršenia jestvujúcej nefropatie bola preukázaná v štúdii LEADER s liraglutidom, SUSTAIN-6 so semaglutidom a v štúdiách REWIND a AWARD 7 s dulaglutidom, a v štúdii ELIXA s lixisenatidom, v rámci kombinovaného ukazovateľa aj jeho jednotlivých zložiek [32,43].

V štúdii LEADER s liraglutidom bol kombinovaný reálny ukazovateľ definovaný ako pretrvávajúca makroalbu­min­úria, trvalé zdvojnásobenie hladiny kreatinínu v sére alebo trvalá potreba náhradnej liečby dialýzou alebo transplantáciou. Liečba liraglutidom sa v porovnaní s placebom spájala so signifikantnou redukciou kombinovaného ukazovateľa o 22 %, signifikantnou redukciou makroalbuminúrie o 26 %. Rozdiel v dvojnásobnom vzostupe sérového kreatinínu, ani potreba náhradnej liečby dialýzou/transplantáciou nedosiahli štatistický význam [32]. V štúdii SUSTAIN-6 so semaglutidom bol kombinovaný renálny ukazovateľ definovaný ako pretrvávajúca makroalbuminúria, trvalé zdvojnásobernie hladiny kreatinínu v sére alebo eGF < 45 ml/min/1,73 m² alebo trvalá potreba náhradnej liečby dialýzou alebo transplantáciou. Liečba semaglutidom sa spájala so signifikantnou redukciou kombinovaného ukazovateľa o 36 % [22]. V štúdii REWIND s dulaglutidom bol kombinovaný reálny ukazovateľ definovaný ako nová makroalbuminúria, pretrvávajúci pokles eGF o > 30 %, alebo dialýza/transplantácia). Liečba dulaglutidom sa spájala so signifikantnou redukciou kombinovaného ukazovateľa o 15 %, v rámci čoho dominoval najmä signifikantný efekt na redukciu novej makroalbuminúrie o 23 % [16]. Okrem toho, štúdia AWARD 7 preukázala redukciu poklesu eGF a spomalenie progresie ochorenia u pacientov s DM2T so stredne ťažkou až ťažkou CKD [68]. Napokon, podľa výsledkov post-hoc analýzy výsledkov štúdie ELIXA prejavoval renálny benefit aj lixisenatid, a to redukciou progresie albuminúrie (pomer albu­minu a kreatinínu v moči/Urine Albumin-to-Creatinine Ratio – UACR) u pacientov s makroalbuminúriou a nižším rizikom novo vzniknutej makrolabuminúrie, po úprave na východiskovú hodnotu HbA_1c a ďalšie tradičné renálne rizikové faktory [43]. V kohortovej registrovej škandinávskej štúdii sa liečba GLP1-RA v porovnaní s DPP4i združovala aj s nižším výskytom závažných renálnych príhod (dialýza, úmrtie, hospitalizácia z renálnych príčin) [53]. Renálny benefit preukázaný v doterajších štúdiách s GLP1-RA sa opiera najmä o pokles albuminúrie, nie však o eGF, konečné štádium renálneho zlyhávania, či úmrtie z renálnej príčiny. To súvisí so skutočnosťou, že doterajšie štúdie boli dizajnované primárne na hodnotenie KV-bezpečnosti a renálne ukazovatele boli sekundárnym ukazovateľom alebo vyplynuli z exploratívnej analýzy, čo mohlo oslabovať silu detekcie renálneho benefitu [76]. Aktuálne prebieha štúdia FOW so semaglutidom s primárnym renálnym ukazovateľom, výsledky ktorej sa očakávajú v roku 2024.

Na základe vyššie uvedených informácií o GLP1-RA, ako je priaznivý efekt na väčšinu KV-rizikových faktorov, telesnú hmotnosť a najmä výsledky CVOT štúdií, v ktorých došlo k redukcii výskytu ATS KVO, sa predpokladá, že GLP1-RA by mohli ovplyvňovať samotný proces aterogenézy. Takéto vysvetlenie KV-benefitu GLP1-RA podporujú aj viaceré experimentálne štúdie s pozorovaním priaznivého účinku na markery chronického subklinického zápalu, oxidačný stres, bunky endotelu, hladké svalstvo ciev či funkcie makrofágov [67].

Súhrn

GLP1-RA sú ideálnou voľbou do včasnej kombinácie s met­formínom u všetkých pacientov s DM2T, pokiaľ nie sú kontraindikované alebo netolerované. V porovnaní s inými farmakami prejavujú lepší efekt na kontrolu glykémie nalačno (Fasting Plasma Glucose – FPG) aj postprandiálnej (Postprandial Plasma Glucose – PPG) a úpravu HbA_1c, pri nízkom riziku hypoglykémie. Okrem toho prejavujú celý rad fyziologických účinkov, ktoré sa uplatňujú na úrovni viacerých orgánov a poskytujú priaznivý efekt na kontrolu telesnej hmotnosti, krvného tlaku, krvných tukov, markerov chronického subklinického zápalu a ďalších kardiometabolických rizikových faktorov. Prejavujú tiež ochranný efekt na funkcie B-buniek.

U pacientov s už rozvinutým aterosklerotickým KVO alebo vysokým rizikom takéhoto ochorenia, alebo chronickou chorobou obličiek sú GLP1-RA preferovanou a s dô­razom odporúčanou liečbou, a to nezávisle od hladiny HbA_1c a na akomkoľvek stupni liečby s cieľom redukcie rizika KV- aj celkovej mortality, redukcie progresie atero­sklerózy a aterosklerotických KV-príhod (IM, CMP) a redukcie novej alebo progresie jestvujúcej chronickej choroby obličiek (redukcia albuminúrie). Ak je pacient v čase pridania GLP1-RA už na 2- alebo viackombinácii iných antidiabetík, alebo ak už dosiahol cieľ pre HbA_1c, z hľadiska redukcie rizika hypoglykémie sa odporúča redukcia dávky alebo zastavenie podávania inej účinnej látky. Pri indikácii liečby je podobne ako pri iných liekoch potrebné rešpektovať kontraindikácie a upozornenia uvedené v SPC. Podľa SPC, GLP1-RA sa nemajú podávať pacientom s gastroparézou a so zápalovými ochoreniami čriev a opatrnosť je potrebná u pacientov s ochoreniami štítnej žľazy, rizikom dehydratácie, anamnézou prekonanej pankreatitídy či s rizikom akútnej pankreatitídy. Pacienti majú byť informovaní o typických príznakoch akútnej pankreatitídy. V prípade podozrenia na pankreatitídu sa má liečba vysadiť, a ak sa pankreatitída potvrdí, nemá sa znovu používať. V doteraz ukončených CVOT štúdiách s GLP1-RA sa zvýšené riziko akútnej pankreatitídy ani karcinómu pankreasu nepotvrdilo. V štúdiách LEADER a SUSTAIN-6 bol zaznamenaný vyšší výskyt cholelitiázy a akútnej cholecystitídy v skupine liečených liraglutidom, resp. semaglutidom [33,34].

Inhibítory kotransportu SGLT2 a kardiovaskulárne riziko v medicíne dôkazov

Inhibítory kotransportu SGLT2 – (gliflozíny) sú novou skupinou perorálnych antidiabetík s viacerými špecifickými vlastnosťami a so zásadným prínosom pre medicínsku prax, ako aj pre vývoj vedeckých poznatkov. Pokles glykémie sa dosahuje blokovaním spätnej reabsorpcie glukózy z primárneho moču v proximálnom tubule obličiek inhibíciou kotransportu SGLT2 [70,72]. Dôležitým faktom je, že účinok inhibítorov kotransportu SGLT2 (SGLT2i) na úpravu glykémie je nezávislý od sekrécie inzulínu aj od citlivosti tkanív na inzulín. Gliflozíny tak poskytujú významný a spoľahlivý účinok na kontrolu glyk­émie nielen pri monoterapii, ale aj aditívny efekt pri všetkých kombináciách vrátane kombinácie s inzulínom. Cennou vlastnosťou je aj skutočnosť, že úprava glykémií sa dosahuje pri minimálnom riziku hypoglyk­émie a navyše dochádza k redukcii zvýšenej telesnej hmotnosti s redukciou viscerálneho tuku a úpravou rovnováhy adipokínov [68,72]. Okrem toho, gliflozíny vedú k poklesu krvného tlaku s redukciou tzv. after-loadu, bez vzostupu frekvencie srdca. Vedú tiež k poklesu tri­acylglycerolov, k vzostupu HDL, poklesu kyseliny močovej, tuhosti ciev, plazmatických hladín PAI-1 [6,9]. Prejavujú diuretický účinok, čo vedie k redukcii extracelulárneho objemu a zníženiu tzv. pre-loadu, a priaznivý účinok na remodeláciu srdca. Zvyšujú hladiny provaskulárnych progenitorových buniek, redukujú ischemického-reperfúzne poškodenie myokardu, a vedú k tzv. off-target inhibícii Na⁺/H⁺ výmenníka myokardu. Prostredníctvom aktivácie AMP-kinázy spolu so zníženou autofágiou a nižšími hladinami CD36 a kardiotoxických lipidov v srdci chránia srdce pred energetickým vyčerpaním (LPS indukovanou depléciou ATP/ADP), a vedú tiež k redukcii prejavov chronického subklinického zápalu zvýšenou expresiou protizápalových markerových proteínov v makrofágoch s redukciou hladín hsCRP. V kardiomyocytoch a makrofágoch empagliflozín zoslaboval expresiu TNFα a iNOS indukovanú LPS [3,9,17,29,30,71]. Podľa niektorých autorov môžu gliflozíny zlepšovať energetický metabolizmus myokardu aj uprednostňovaním využívania substrátov menej náročných na kyslík, ako sú ketolátky vs voľné mastné kyseliny (VMK) [12]. Energetický metabolizmus srdca je u pacientov s DM2T a inzulínovou rezistenciou zmenený. Metabolizmus glukózy je zredukovaný a zvyšuje sa podiel metabolizmu VMK, ktoré sú náročné na spotrebu kyslíka. Zvýšenie podielu využívania ketolátok – výrazne menej náročných na spotrebu kyslíka, by tak mohlo byť pre myokard výhodné [12,26].

Ako ukázali početné RCT/CVOT štúdie, liečba gliflozínmi prináša viaceré morbiditno-mortalitné benefity zásadného významu. Výsledky prvej publikovanej CVOT štúdie EMPA-REG OUTCOME [77] na populácii viac ako 7 000 pacientov s DM2T s vysokým KV-rizikom a prekonaným KV-ochorením/príhodou preukázali signifikantnú redukciu relatívneho rizika primárneho kompozitného ukazovateľa zloženého z KV-úmrtia, nfIM a nfCMP o 14 %. V rámci jednotlivých zložiek dominovala signifikantná redukcia KV-mortality, a to až o 38 %, ktorá sa ukázala aj ako rozhodujúca zložka, zatiaľ čo efekt na výskyt nfIM a nfCMP zostal neutrálny. Túto diskrepanciu vysvetlila sekundárna analýza výsledkov, ktorá poukázala na výraznú redukciu potreby hospitalizácií pre srdcové zlyhávanie (hSZ) o 35 % a hSZ alebo úmrtia pre srdcové zlyhávanie až o 39 % [77]. K redukcii rizika hSZ a KV-úmrtia viedla liečba empagliflozínom konzistentne nezávisle od predošlej prítomnosti, resp. neprítomnosti SZ pred liečbou [13]. Liečba empa­gliflozínom tiež viedla k redukcii celkovej mortality o 32 %. Efekt empagliflozínu na mortalitu znamenal, že pri liečbe asi 1 000 pacientov sa zachráni 25 životov, alebo sa predíde jednému z troch KV-úmrtí [77]. Jedna z post-hoc analýz štúdie EMPA-REG OUTCOME zameraná na časové vyhodnotenie priaznivých KV-účinkov v priebehu trvania liečby empagliflozínom ukázala, že redukcia hSZ sa uplatňuje už od 17. dňa liečby, redukcia kombinovaného ukazovateľa zloženého z úmrtia pre KV-príčinu alebo hSZ už od 27. dňa liečby a redukcia samotného úmrtia pre KV-príčinu už od 59. dňa liečby, a tieto pretrvávali počas celého priebehu liečby [73]. Iná analýza ukázala, že liečba empagliflozínom odďaľuje potrebu iniciácie liečby inzulínom u predtým inzulínom neliečených pacientov s DM2T a KVO, a to až o 54 %, a u pacientov s DM2T a KVO, ktorí už boli liečení inzulínom, liečba empagliflozínom viedla k 57% redukcii potreby navýšenia dávky inzulínu o viac ako 20 %. Ďalšia analýza ukázala, že terapeutický benefit empagliflozínu sa ešte prehlbuje, ak sa analyzuje výskyt nielen prvej, ale výskyt všetkých epizód sledovaných KV-ukazovateľov. Analýza ukázala, že liečba empagliflozínom sa združovala so signifikantnou redukciou príhod 3P-MACE o 22 %, 4P-MACE (3P-MACE + hospitalizácia pre nestabilnú anginu pectoris) o 18 %, hlavných koronárnych príhod (nfIM alebo koronárna revaskularizácia) o 20 %, rozšírených koronárnych príhod (nf-IM, koronárna revaskularizácia alebo nestabilná angina pectoris) o 17 %, ako aj signifikantnú redukciu samotných príhod nfIM o 21%. Liečba empagliflozínom súčasne signifikantne znižovala potrebu hSZ o 42 %, hSZ a úmrtie z KV-príčin o 44 %, všetky prípady hospitalizácií o 17 % a tiež samotné úmrtia z KV-príčin o 38 % a úmrtia z akejkoľvek príčiny o 31 %. V porovnaní s redukciou rizika prvej príhody v rámci 3P-MACE o 14 % predstavovala redukcia všetkých príhod 3P-MACE (pri rovnakom počte zaradených pacientov) až 22 %. A podobne, v porovnaní s redukciou počtu prvých príhod nfIM o 13 % (nebol dosiahnutý signifikantný rozdiel), celkový počet príhod nfIM dosiahol pri liečbe empagliflozínom signifikantnú redukciu o 21 % [36]. Podobný efekt bol zistený aj pri porovnaní prvej a celkového počtu hlavných koronárnych príhod. Benefit liečby empagliflozínom sa ešte prehĺbil aj v redukcii hSZ. Zatiaľ čo pri analýze prvej príhody hSZ predstavoval 35 %, pri celkovom počte hSZ predstavoval pokles až o 42 %, a tiež pri analýze prvej a všetkých príhod kompozitného ukazovateľa pozostávajúceho z hSZ a úmrtia z KV-príčin z 34 % na 44 % [37]. Napokon, k zvýrazneniu signifikantného terapeu­tického benefitu v prospech liečby empagliflozínom došlo aj pri hospitalizáciách z akejkoľvek príčiny a podľa ich počtu. Terapeutický benefit empagliflozínu sa teda z celkovým počtom príhod ešte zvyšoval. Ďalšia post hoc analýza štúdie EMPA-REG OUTCOME ukázala, že pri liečbe empagliflozínom s mediánom trvania 2,6 roka a sledovaní s mediánom 3,4 roka, empagliflozín signifikantne redukoval riziko všetkých príhod/hospitalizácií z akejkoľvek príčiny a úmrtí z akejkoľvek príčiny o 19 %, pričom spomedzi hospitalizácií boli najčastejšou príčinou KVO, infekcie a ochorenia nervového systému [24]. S cieľom prevencie jednej príhody, úmrtia alebo hospitalizácie bolo potrebné liečiť 5,4 pacientov počas 3 rokov [25]. Zásadný význam všetkých týchto zistení podčiarkuje skutočnosť, že uvedené prínosy boli dosiahnuté v teréne už predošlej vyťaženej liečby statínmi a ACE-inhibítormi, ktoré boli donedávna považované za jediné skupiny s dokázaným KV-benefitom. Navyše, efekt empagliflozínu vo vyjadrení na počet pacientov, ktorých treba liečiť, aby sa predišlo jednému úmrtiu, tzv. NNT (počet pacientov, ktorých treba liečiť, aby sa predišlo jednému úmrtiu – Number Needed to Treat – NNT), bol nižší než v prípade simvastatínu či ramiprilu. Empagliflozím sa ukázal ako účinná a bezpečná liečba aj u starších pacientov [41], s vekom však narastá výskyt viacerých rizikových stavov, ako sú napríklad dehydratácia, inkontinencia, hypotenzia, urogenitálne infekcie a pod, prítomnosť ktorých môže znamenať prekážku používania SGLT2i.

Nedávno bola ukončená aj ďalšia RCT-štúdia s empa­gliflozínom – EMPEROR-Reduced, v ktorej boli zaradení pacienti s DM2T, ale aj bez diabetu, s chronickým srdcovým zlyhávaním a zníženou ejekčnou frakciou (EF ≤ 40 %) [7,47]. Štúdia ukázala, že liečba empagliflozínom sa v porovnaní s placebom združovala so signifikantnou redukciou príhod primárneho kompozitného ukazovateľa zloženého z KV-úmrtia alebo hospitalizácie pre KV-príčinu o 25 %, v rámci ktorého dominovala signifikantná redukcia hSZ o 13,2 %. Signifikantná miera redukcie sa preukázala aj v sekundárnych ukazovateľoch ako celkový počet hospitalizácií, urgentné vyšetrenie pre SZ, hSZ vyžadujúca príjem na JIS, v intenzifikácii liečby diuretikami, ale tiež u novej diagnózy DM2T u pacientov, ktorí predtým DM nemali.

Okrem KV-protektívneho efektu empagliflozín prejavuje aj významný nefroprotektívny efekt. V štúdii EMPA-REG OUTCOME, empagliflozín v porovnaní s placebom po pridaní k štandardnej liečbe pacientov s DM2T s vysokým KV-rizikom signifikantne redukoval vznik novej nefropatie, alebo zhoršenie jestvujúcej nefropatie o 39 %, progresiu do makroalbuminúrie o 38 %, progresiu do zdvojnásobenia hodnoty kreatinínu v sére o 44 % a začiatok potreby dialýzy alebo transplantácie obličiek o 55 %. Renálny benefit bol zhodný u pacientov s už jestvujúcou chronickou chorobou obličiek ako aj bez nej a dostavil sa ako efekt „naviac“ k liečbe inhibítorom renín-angiotenzín-aldosterónového systému (RAAS) [74,77]. Aktuálne prebieha štúdia EMPA-Kidney, pri ktorej je hlavným ukazovateľom primárny renálny kompozitný ukazovateľ, a to u pacientov s chronickou chorobou obličiek a DM2T, ale aj bez diabetu.

Priaznivý KV- a renálny efekt liečby gliflozínmi pre­ukázala aj štúdia CANVAS s kanagliflozínom [58]. Liečba kanagliflozínom viedla k významnej redukcii relatívneho rizika príhod kompozitného ukazovateľa 3P-MACE o 14 %, významnej redukcii potreby hSZ o 33 % a tiež k významnej redukcii progresie nefropatie o 27 % (progresie albuminúrie) až 40 % (redukcia eGF, dialýza, transplantácia alebo úmrtie pre renálnu príčinu). Liečba kanagliflozínom však na rozdiel od empagliflozínu neviedla k redukcii KV- ani celkovej mortality.

Štúdia CREDENCE, ktorej primárnym cieľom boli renálne ukazovatele a v ktorej boli zaradení pacienti s chronickou chorobou obličiek s eGF 30–90 ml/min/1,73 m² a UACR 300–5 000 mg/g, preukázala signifikantnú redukciu primárneho kompozitného ukazovateľa zloženého z koncového štádia chronickej choroby obličiek (End-Stage Renal Disease – ESRD), zdvojnásobenia kreatinínu v sére alebo úmrtia z renálnej alebo KV-príčiny o 30 % ako aj jeho jednotlivých zložiek s výnimkou renálneho úmrtia a hraničnou signifikantnosťou redukciou KV-úmrtia (p < 0,0502) nezávisle od vstupnej hodnoty eGF. Hranične významná bola aj redukcia potreby dialýzy a transplantácie obličiek. Signifikantnú mieru redukcie nadobudli aj sekundárne KV-ukazovatele ako 3P-MACE o 20 % a KV-úmrtie alebo hospitalizácia hSZ o 31% [57,59].

Výsledky inej RCT/CVOT štúdie DECLARE-TIMI 58 [42,75] s ďalším zástupcom SGLT2i – dapagliflozínom síce nepreukázala signifikantnú redukciu primárneho kombinovaného ukazovateľa 3P-MACE, aj táto štúdia však preukázala signifikantnú redukciu hSZ a redukciu novej alebo progresie jestvujúcej chronickej choroby obličiek (CKD) [42,75]. Okrem toho, v ďalšej štúdii s dapagliflozínom – DAPA-HF, bol efekt liečby dapagliflozínom na srdcové zlyhávanie priamo primárnym ukazovateľom. V súbore boli zahrnutí pacienti s už známym srdcovým zlyhávaním s redukovanou EF (HErEF), avšak nielen s DM2T, ale aj bez diabetu. Štúdia preukázala signifikantnú redukciu v primárnom kompozitnom ukazovateli zloženom z KV-úmrtia, hSZ, urgentného vyšetrenia pre SZ o 25 % u pacientov s DM2T, resp. 27 % u pacientov bez DM, ako aj samotného zhoršenia SZ o 23 %, resp. 38 % a všetkých príčin úmrtia o 22 % (DM2T) [38,39]. Nedávno bola ukončená aj štúdia DAPA-CKD, ktorej primárny kombinovaný ukazovateľ bol zameraný zas priamo na renálne funkcie a do ktorej boli opäť okrem pacientov s DM2T zahrnutí aj pacienti bez diabetu, s chronickou chorobou obličiek s eGF v rozsahu 25–75 ml/min/1,73 m² a albuminúriou 200–5 000 mg/g. Štúdia ukázala, že liečba dapagliflozínom viedla aj tu, nezávisle od prítomnosti DM2T k signifikantnej redukcii primárneho kombinovaného renálneho ukazovateľa zloženého z poklesu eGF o 50 %, ESRD, alebo úmrtia pre renálnu alebo KV-príčinu o 44 %. Na základe týchto štúdií bolo SPC dapagliflozínu rozšírené aj o indikáciu symptomatického srdcového zlyhávania so zníženou ejekčnou frakciou.

Okrem RCT-štúdií sú k dispozícii aj výsledky RWE-štúdií, ako sú štúdie programu CVD REAL [27,28] či štúdia EMPRISE [49–51,54–56], ktoré potvrdili výsledky RCT-štúdií redukcie mortality, potreby hSZ a progresie poklesu renálnych funkcií. Štúdia CVD-REAL porovnávala hodnotené parametre medzi pacientmi, ktorí v sledovanom období začali liečbu SGLT2i oproti pacientom na iných antidiabetikách. V štúdii boli zahrnuté akékoľvek SGLT2i, pre zrovnanie súborov bola použitá metóda „propensity score matching“ v pomere 1 : 1, a do vyhodnotenia bolo následne zaradených > 300 000 pacientov (> 150 000 v každej skupine). Výsledky štúdie CVD-REAL ukázali, že užívanie SGLT2i v porovnaní s inými anti­diabetikami bolo spojené s nižšou mierou hSZ o 39 %; úmrtia o 51 % a hSZ o 46 %. Výsledky CVD-REAL 2 ukázali, že použitie SGLT2i oproti iným antidiabetikám sa združovalo so signifikantne nižším rizikom úmrtia o 49 %, hSZ o 36 %, úmrtia alebo hSZ o 40 %, nfIM o 19 % a nfCMP o 32 %) [27,28]. A napokon, výsledky CVD-REAL 3 ukázali že použitie SGLT2i oproti iným antidiabetikám sa združovalo so signifikantne nižším rizikom progresie poklesu funkcií obličiek o 51 % [18,19]. Štúdia EMPRISE je pokračujúca štúdia s priebežnými analýzami. V jednej kohorte porovnáva hodnotené paramete medzi pacientmi, u ktorých bola v sledovanom období začatá liečba empagliflozínom vs DPP4i, a v druhej kohorte výsledky medzi pacientmi liečenými emagliflozínom vs GLP1-RA. Pre zrovnanie súborov bola použitá metóda „propensity score matching“ s použitím viac ako 140 premenných v pomere 1 : 1 a v každej skupine bolo zaradených viac ako 39 000 pacientov. Výsledky priebežnej analýzy po 3 rokoch ukázali, že porovnaním pacientov liečených empagliflozínom a pacientov liečených DPP4i sa v súlade s výsledkami RCT-štúdií zistila signifikantne nižšia miera mortality pacientov užívajúcich empagliflozín, a to až o 48 %. Riziko incidencie aterosklerotických príhod ako IM, CMP, nestabilná angina pectoris či potreba koronárnej revaskularizácie bolo porovnateľné, signifikantne nižšia však v súlade s RCT-štúdiami bola aj kumulatívna incidencia potreby hSZ, a to až o 49 %. Signifikantne nižšia incidencia hSZ pri rovnakom efekte na mieru incidencie aterosklerotických KV-príhod bola zistená aj pri porovnaní pacientov liečených empagliflozínom a pacientov liečených GLP1-RA [49]. Výsledky štúdie EMPRISE sú zaujímavé aj z hľadiska nákladov hradenej zdravotnej starostlivosti a ekonomickej argumentácie, keď liečba empagliflozínom sa spájala aj s nižšou mierou potreby hospitalizácií z akýchkoľvek príčin o 22 %, s nižšou mierou potreby návštev urgentného príjmu o 20 %, ako aj s kratším trvaním hospitalizácie o 1,4 dňa [10,44,45,54,56]. Podobne v kohortovej registrovej škandinávskej štúdii sa liečba SGLT2i v porovnaní s DPP4i združovala s nižším rizikom srdcového zlyhávania, úmrtia z akejkoľvek príčiny [52] ako aj s nižším výskytom závažných renálnych príhod (dialýza, úmrtie, hospitalizácia z renálnych príčin) [53].

Pokiaľ ide o riziká a nežiaduce účinky, pôvodná obava z výskytu uroinfekcií sa neukázala ako zásadný klinický problém. Je však potrebné na túto komplikáciu myslieť. Výskyt genitálnych infekcií, hlavne kandidovej etiológie, bol však signifikantne zvýšený, a to viac u žien. Opatrnosť pri liečbe gliflozínmi je potrebná aj u pacientov so sklonom k dehydratácii a jej následkom a pravdepodobne tiež u pacientov po CMP, hoci SPC takúto obavu priamo neuvádza. Pokiaľ ide o podávanie gliflozínov u pacientov s poklesom eGF, do hodnoty 60 ml/min/1,73 m² nie sú potrebné žiadne úpravy dávok pri žiadnej z troch molekúl (empagliflozín, kanagliflozín, dapagliflozín) aktuálne používaných na Slovensku (schéma). Pri poklese eGF medzi 60–45 ml/min/1,73 m² je možné pokračovať v liečbe empagliflozínom v maximálnej dávke 10 mg, liečba by sa však už nemala začínať. Pri dapagliflozíne je postup rovnaký, dávku však nie je potrebné redukovať. Pri kanagliflozíne je na základe výsledkov štúdie CREDENCE možné začať liečbu aj pokračovať v liečbe až do hodnoty eGF 30 ml/min/1,73 m², avšak v dávke maximálne 100 mg, pričom pri eGF < 45 ml/min/1,73 m² je podmienkou indikácie kanagliflozínu aj pomer albuminu a kreatinínu v moči (UACR) > 300 mg/g. V liečbe je možné pokračovať aj pri eGF < 30 ml/min/1,73 m² s maximálnou dávkou 100 mg, nemala by sa však už začínať. Pri potrebe dialyzačnej liečby je však liečbu kanagliflozínom ukončiť.

U niektorých pacientov bola opísaná tzv. euglyk­emická diabetická ketoacidóza. Jej výskyt pravdepodobne súvisel s nesprávnou indikáciou SGLT2i pacientom s DM1T, resp. nepoznaným latentným autoimuntným diabetom (LADA), alebo nepoznaným pankreatogénnym diabetom. Za potenciálne spúšťacie mechanizmy sa považuje interkurentné ochorenie, dehydratácia, chirurgický zákrok, stres, znížený príjem potravy a tekutín, redukcia dávok inzulínu, nízka funkčná rezerva B-buniek, zvýšené nároky na inzulín a požitie alkoholu.

Porovnanie výsledkov jednotlivých CVOT štúdií s SGLT2i zobrazuje tab. 2.

Súhrn

SGLT2i sú ideálnou voľbou do včasnej kombinácie s met­formínom u všetkých pacientov s DM2T, pokiaľ nie sú kontraindikované alebo netolerované. V porovnaní s inými perorálnymi antidiabetikami prejavujú lepší efekt na kontrolu glykémie aj úpravu HbA_1c pri nízkom riziku hypo­glykémie. Naviac, poskytujú priaznivý efekt na kontrolu telesnej hmotnosti, krvného tlaku a väčšinu kardiometa­bolických rizikových faktorov. U pacientov so srdcovým zlyhávaním, už prítomným KVO s dominanciou rizika rozvoja srdcového zlyhávania alebo vysokým rizikom takéhoto ochorenia alebo chronickou chorobou obličiek sú SGLT2i preferovanou a s dôrazom odporúčanou liečbou, a to nezávisle od hladiny HbA_1c, na akomkoľvek stupni liečby, s cieľom redukcie rizika KV- aj celkovej mortality, hospitalizácie pre srdcové zlyhávanie a redukcie novej alebo progresie jestvujúcej CKD (redukcia albuminúrie a progresie poklesu eGF). Ak je pacient v čase pridania SGLT2i už na dvoj- alebo viackombinácii iných antidiabetík, alebo ak už dosiahol cieľ pre HbA_1c, z hľadiska eliminácie rizika hypoglykémie sa odporúča redukcia dávky alebo zastavenie podávania inej účinnej látky [2,8,11,63–66].

Inhibítory dipeptidylpeptidázy 4 a kardiovaskulárne riziko v medicíne dôkazov

Inhibítory dipeptidylpeptidázy 4 (gliptíny) sú relatívne široká skupina farmák, ktoré účinkujú prostredníctvom inhibície štiepenia inkretínových hormónov produkovaných črevom, predovšetkým glukagónu podobného peptidu 1 (Glucagon-Like Peptide 1 – GLP1) a od hladiny glukózy závislého inzulínotropného peptidu (Glucose-dependent Insulinotropic Peptide – GIP), čím zvyšujú ich hladiny (tab. 3), ale aj mnohých ďalších substrátov ako mozgový nátriuretický peptid (Brain Natriuretic Peptide – BNP), PYY (peptid YY), GLP2, NPY (neuropeptid Y), SDF1α (Stromal cell-Derived Factor 1α) a iné [4,31,46]. V súčasnosti sem patria molekuly sitagliptín, vildagliptín, alogliptín, linagliptín, saxagliptín, gemigliptín, anagliptín, teneligliptín, evogliptín a ďalšie. Na Slovensku je kategorizovaných prvých päť z nich [40]. Vďaka komplexnému efektu na kontrolu glykémie (stimulácia sekrécie inzulínu, supresia sekrécie glukagónu, spomalenie vyprázdňovania žalúdka) možno pri týchto farmakách očakávať síce mierny, ale spoľahlivý prídavný efekt na úpravu glykémií a HbA_1c pri monoterapii, ale aj pri všetkých terapeutických kombináciách vrátane kombinácie s inzulínom. Hlavnou výhodou gliptínov (obzvlášť v porovnaní s prípravkami sulfonylurey) je nízky výskyt hypoglykémie, hmotnostná neutralita a málo nežiaducich účinkov [14,35,62]. Za ďalšie prínosy možno považovať priaznivý efekt na redukciu krvného tlaku, úpravu hladín krvných tukov, redukciu hladín parametrov chronického subklinického zápalu, podporu „recruitmentu“ kmeňových angiogénnych buniek v ischemickom myo­karde a ďalšie [4]. V klinických RCT/CVOT štúdiách zameraných na KV-morbiditu a mortalitu sa však prínos týchto farmák neprejavil. Naopak, pri niektorých, ako je saxagliptín [61] a čiastočne aj alogliptín, vznikla obava zo zvýšeného rizika srdcového zlyhávania, ak sa podávali pacientom s vysokým KV-rizikom. Nejde však o „class“ efekt, keďže pri iných prípravkoch (sitagliptín v štúdii TECOS a linagliptín v štúdii CARMELINA) sa takéto riziko nepotvrdilo [48,60,73]. Výhodou linagliptínu je tiež možnosť jeho použitia aj u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek bez potreby redukcie dávky. Zásadnou bezpečnostnou otázkou, ktorá vzišla z klinických štúdií a bola rôzne interpretovaná aj pri viacerých metaanalýzach, je pretrvávajúca obava zo zvýšeného rizika akútnej pankreatitídy, ktoré bolo potvrdené, a rizika karcinómu pankreasu, ktoré nebolo potvrdené [69].

Súhrn

DPP4i sú pomerne širokou skupinou antidiabetických farmák. Kým sitagliptín a linagliptín sú kardiovaskulárne neutrálne, saxagliptín a čiastočne aj alogliptín môžu zvyšovať riziko srdcového zlyhávania. Výhodou DPP4i je v porovnaní s derivátmi sulfonylurey nižšie riziko hypo­glykémie a nízke riziko nežiaducich účinkov, ako aj možnosť použitia v celom spektre renálnych funkcií vrátane koncových štádií zlyhania obličiek. Taktiež sú vhodnou voľbou pre starších pacientov s DM2T liečených viacerými farmakami, keďže majú pri zachovanej účinnosti aj veľmi dobrý bezpečnostný profil s nízkym rizikom interakcií, ako bolo potvrdene v subanalýze RCT/CVOT TECOS [48,73]. V odporúčanej hierarchii zastávajú druhú líniu výberu k metformínu, to však platí iba pre sitagliptín a linagliptín, ktoré sú v rámci skupiny preferovaným výberom. Pri indikácii liečby je podobne ako pri iných liekoch potrebné rešpektovať kontraindikácie a upozornenia uvedené v SPC, nepodávať DPP4i pacientom s prekonanou pankreatitídou a uvážiť vhodnosť ich podávania aj u pacientov s prítomnými rizikovými faktormi pre jej vznik. SPC upozorňuje aj na hlásené prípady bulózneho pemfigoidu u pacientov užívajúcich DPP4i. Ak je podozrenie na bulózny pemfigoid, liečba sa má ukončiť.

Záver

Aká je aktuálna filozofia antidiabetickej liečby DM2T? Keďže liečime diabetes, ochorenie, pre ktoré je typický nadmerný vzostup cukru v krvi, určite jeho individualizovaná úprava, pretože bolo dokázané, že redukuje rozvoj mikrovaskulárnych komplikácií, a tiež preto, že v opačnom prípade by sa už nejednalo o antidiabetickú liečbu. Medzi jednotlivými antidiabetikami sú však veľké rozdiely, a to nielen v efektivite a bezpečnosti úpravy glykémií a združených kardiometabolických ukazovateľov, ale najmä v priaznivom vs rizikovom účinku na riziko kardio­cerebrovaskulárnej a renálnej morbidity a mortality.

Podľa referenčných odporúčaní [2,8,11,66], ako aj názoru SDiA/SDS, sa za preferovanú iniciálnu farmakologickú liečbu DM2T považuje metformín a za optimálnu kombináciu k metformínu sa považuje GLP1-RA alebo SGLT2i. Tieto farmaká sú preferované nielen z dôvodu výrazného efektu na úpravu glykémií pri nízkom riziku hypo­glykémie a priaznivom efekte na telesnú hmotnosť, ale najmä z dôvodu potvrdeného kardiovaskulárneho, cerebrovaskulárneho a renálneho benefitu. Ak GLP1-RA alebo SGLT2i nie je možné použiť, v hierarchii výberu nasleduje DPP4i s potvrdenou KV-bezpečnosťou, a to sitagliptín alebo linagliptín. Na nižšej priečke vhodnosti výberu sú deriváty sulfonylurey (SU – preferenčne glimepirid a gliklazid MR) a inzulín, a za najmenej uprednostňovaný výber, rezervovaný skôr len pre určité typy pacientov (napr. pacienti s nealkoholovou steatohepa­titídou) považujeme glitazóny, spomedzi ktorých je preferovaný pioglitazón.

Uvedená hierarchia výberu je vhodná pre všetkých pacientov s DM2T, obzvlášť je však odporúčaná u pacientov s vysokým a veľmi vysokým rizikom KV-príhody, SZ alebo CKD a s dôrazom odporúčaným výberom u pacientov s už prítomným ATS KVO, SZ alebo cerebrovaskulárnym ochorením (CVO) alebo CKD. Ak pacient má prejavy alebo znaky SZ, alebo má CKD, alebo ATS/nonATS kardiovaskulárne ochorenie s dominanciou rizika rozvoja srdcového zlyhávania, alebo má vysoké KV-riziko, je za preferovaný postup považovaná voľba SGLT2i s cieľom redukcie KV- a celkovej mortality, hSZ, ako aj rozvoja a progresie CKD (redukcia albuminúrie a progresie poklesu eGF). Ak pacient má ATS KVO s dominanciou rizika ATS KV-príhody, prekonal ATS KV-príhodu (IM, CMP, ochorenie periférnych artérií ), alebo má vysoké riziko ATS KV-príhody, alebo má CKD, potom je za preferovaný postup považovaná voľba GLP1-RA s cieľom redukcie rizika KV- a celkovej mortality, spomalenia progresie ATS a rizika ATS KV-príhod, ako aj rozvoja a progresie CKD (redukcia albuminúrie) [2,8,11,66]. Všeobecným argumentom preferencie GLP1-RA a SGLT2i do kombinácie s metformínom je v porovnaní s inými skupinami farmák aj výrazný efekt na HbA_1c pri nízkom riziku hypoglykémie, redukcia telesnej hmotnosti a priaznivý efekt na viaceré KV-rizikové faktory (krvný tlak, krvné lipidy, chronický subklinický zápal). Iné skupiny farmák v porovnaní s GLP1-RA a SGLT2i neposkytujú žiadne zásadné výhody. Výhodou gliptínov, odporúčaných až na pozícii po SGLT2i a GLP1-RA, je nízke riziko hypoglykémie, hmotnostná neutralita, nízke riziko komplikácií a nežiaducich účinkov. Účinok na úpravu glykémie je však miernejší a nepreukázali ani morbiditno-mortalitný benefit. Ich najväčšou prednosťou je možnosť použitia v celom spektre klesajúcich funkcií obličiek vrátane pacientov s konečným štádiom chronického zlyhávania obličiek. Tieto vlastnosti sú výhodné najmä u starších pacientov [2,8,11,66].

Zaradenie SGLT2i alebo GLP1-RA do liečby u pacientov s KVO, resp. CKD alebo vysokým rizikom KVO sa odporúča nielen pri intenzifikácii glykemickej kontroly, ale aj nezávisle od nej, ako kardioprotektívna, resp. nefroprotektívna liečba, a to pridaním k predošlej liečbe alebo náhradou za iné antidiabetické farmaká. Rovnako pri intenzifikácii glykemickej kontroly farmakom z inej skupiny sa odporúča SGLT2i alebo GLP1-RA ponechať. Uvedené princípy sa objavili už v odporúčaniach SDS z roku 2016 a boli vôbec jednými z prvých, ktoré inkorporovali výsledky nedávnych CVOT štúdií do preferenčného výberu liečby u konkrétneho pacienta s cieľom znížiť konkrétne morbiditno-mortalitné riziko. V súčasnosti je takýto prístup už štandardnou súčasťou všetkých referenčných odporúčaní, ako sú aktuálne odporúčania EASD, ADA, AACE, ESC, CDA, CEEDEG a ďalších [2,8,11,66].