Anabolická rezistence

Súhrn

Klinická výživa je v dnešní době součástí standardní péče o pacienty. Její použití není omezeno jen na kriticky nemocné, ale svou zásadní roli hraje i u chronicky nemocných, onkologických pacientů a seniorů. I přes rostoucí vyžití klinické výživy v praxi je proteinová malnutrice stále relevantní problém. Jednou z možných příčin snížené odezvy na podávanou výživu je tzv. anabolická rezistence.

Klíčová slova:
anabolická rezistence – malnutrice – sarkopenie

Úvod

Hlavní funkcí svalové hmoty je zajištění pohybu a stoje. Mimoto jsou však svaly zásobním zdrojem aminokyselin nebo významným metabolickým orgánem. Při zvýšené spotřebě aminokyselin však může docházet k nekontrolovanému úbytku svalové hmoty, což má za následek porušenou funkčnost pohybového systému, imobilizaci, zhoršenou sebeobslužnost a prodlužuje se tak doba pobytu v nemocnici i rekonvalescence. V pokročilých stavech pak množství svalové hmoty koreluje s morbiditou a mortalitou. Nutriční podpora je v současné době standardní součástí komplexní péče o pacienty. Přes adekvátní nutriční podporu se však často potýkáme s proteinovou malnutricí. Úbytek svalové hmoty provází stárnutí, dále pak akutní stavy i chronická onemocnění, jako je chronická obstrukční plicní nemoc, chronické onemocnění ledvin apod. Anabolická rezistence se zdá být jednou z patofyziologických příčin úbytku svalové hmoty.

Patofyziologie anabolické rezistence

Množství svalové hmoty je dáno dynamicky poměrem proteosyntézy a proteolýzy. Za fyziologických podmínek ovlivňují množství svalové hmoty především dieta a cvičení. Po podání aminokyselin (ať už perorálně, či intravenózně) se za běžných okolností zvyšuje proteosyntéza až na dvojnásobek. Proteosyntéza bývá zvýšena až 4 hodiny po podání aminokyselin. Podobně se zvyšuje proteosyntéza při rezistentním posilování. Některé stavy jako stárnutí, imobilizace nebo chronická onemocnění, jako je chronické renální selhání, jaterní cirhóza či chronická obstrukční plicní nemoc, mohou být naopak spojeny s úbytkem svalové hmoty. Obvykle v těchto situacích nenacházíme zvýšenou proteolýzu ani sníženou bazální proteosyntézu, ale spíše zhoršenou schopnost zvýšit proteosyntézu běžnými anabolickými stimuly, jako je dieta (podání aminokyselin) a cvičení. Mluvíme pak o anabolické rezistenci⁽¹⁾. Výsledkem je neschopnost organismu zachovat svalovou hmotu v potřebném množství. Na ztrátě svalové hmoty se dále mohou podílet kromě imobilizace a hladovění také zánětlivé cytokiny (IL-6, TNFalfa), hormony (kortikoidy), hypoxie, hypoperfuze a oxidační stres. Proteosyntéza je řízena několika mechanismy. Významnou roli hraje tzv. mTORC1 (mammalian target of rapamycin complex 1), jehož součástí je enzym mTOR (mammalian target of rapamycin). Jedná se o serin/threonin-kinázu, která reguluje translaci fosforylací ribosomové protein-S6-kinázy (p70s6k neboli S6K1). Na její regulaci se podílí mimo jiné růstové faktory jako IGF-1, IGF-2 (insulin like growth factor) a esenciální aminokyseliny (např. leucin). Porucha fosforylace mTOR je považována za hlavní patofyziologický podklad anabolické rezistence.

Anabolická rezistence ve stáří

Podíl seniorů se v populaci vyspělých zemí postupně zvyšuje. Do roku 2050 tak zřejmě v České republice stoupne počet obyvatel starších 65 let na dvojnásobek. Proces stárnutí provází sarkopenie (úbytek svalové hmoty spojený se snížením funkčnosti svalu). Podle literárních údajů dochází po 50. roce života ke ztrátě 0,5–2 % svalové hmoty ročně. Předpokládá se, že zhruba čtvrtina až polovina populace starší 65 let trpí sarkopenií. Tento pokles může být dále urychlen různými inzulty, jako je imobilizace při hospitalizaci či infekce. Pro seniora je navíc zpětné nabytí svalové hmoty výrazně obtížnější než pro mladého jedince. Úbytek svalové hmoty je spojován s vyšší mortalitou, vyšším výskytem respiračních infekcí, prodlouženou dobou rekonvalenscence, sníženou schopností sebeobslužnosti a zvýšeným rizikem pádů. Etiologie sarkopenie je multifaktoriální. V současnosti se např. často zmiňuje efekt vitaminu D na funkci svalů. Některé práce prokazují příznivý efekt suplementace vitaminu D např. sníženou incidencí pádů⁽²⁾. Jednou z příčin snížené tvorby svalové hmoty ve stáří se však zdá být právě anabolická rezistence. V roce 2012 vznikla mezinárodní skupina odborníků pod názvem PROT-AGE Study Group, která roku 2013 publikovala v časopise JAMA doporučení týkající se příjmu bílkovin u seniorů⁽³⁾. Zdravým seniorům se doporučuje příjem 1–1,2 g bílkoviny/kg/den a 25–30 g proteinů na jedno jídlo s obsahem 2,5–2,8 g leucinu. U akutně nebo chronicky nemocných je třeba přihlédnout k aktuálnímu zdravotnímu stavu pacienta a stavu výživy. Doporučuje se příjem 1,2–1,5 g bílkoviny/kg/den. Těžce nemocní, pacienti po traumatu či s již vyvinutou malnutricí by pak měli obdržet až 2 g bílkoviny/kg/den. V případě pacientů s těžkou renální insuficiencí, kteří nejsou na hemodialýze, je toto množství třeba redukovat. Respektování těchto doporučení přispívá k udržení mobility seniorů a může vést ke snížení mortality zejména u seniorů s již vyjádřenou malnutricí⁽⁴⁾.

Anabolická rezistence u kriticky nemocných

Pacienti hospitalizovaní na jednotkách intenzivní péče mají řadu rizikových faktorů pro vznik malnutrice – kritický stav, katabolismus, infekci, imobilitu, a to často v terénu chronických onemocnění a ve vyšších věkových skupinách. Během kritického stavu se zvyšuje katabolismus a proteolýza, současně však nedochází k adekvátnímu nárůstu proteosyntézy, což má za následek pokles svalové hmoty. Přitom ztráta svalové hmoty může negativně ovlivnit prognózu těchto pacientů. Biolo popisuje sníženou schopnost využití cirkulujících aminokyselin u pacientů s popáleninami⁽⁵). I když je proteosyntéza v takto závažném stavu zvýšena v absolutních číslech proti zdravým kontrolám, toto navýšení je nedostatečné pro udržení pozitivní bilance, a dochází tak k úbytku svalové hmoty. Relativně je snížen i přísun aminokyselin z extracelulární tekutiny do svalů. Takto snížený „nutriční krevní průtok“ je zřejmě způsoben změnami v transportním systému buněk a otevřením arteriovenózních zkratů. Výsledkem je vznik anabolické rezistence, kterou se často nedaří zcela zvrátit ani komplexní péčí o kriticky nemocné.

Možnosti ovlivnění anabolické rezistence

1. Výživa

Aminokyseliny jsou nezbytné pro syntézu bílkovin. Jeden z možných způsobů, jak ovlivnit anabolickou rezistenci, je zvýšení příjmu aminokyselin. To lze zajistit využíváním vhodných zdrojů bílkovin, které mají optimální složení a vlastnosti (např. tolerance a dostupnost v trávicím traktu), nebo suplementací konkrétních substrátů pro proteosyntézu.

V této souvislosti je zmiňován zejména leucin. Dreyer popisuje zvýšenou proteosyntézu 1 hodinu po rezistentním cvičení se současnou suplementací leucinu (v dávce asi 0,1 g/kg netukové tělesné hmoty) spolu se sacharidy, a to více než o 100 % ve srovnání se skupinou bez nutriční podpory, nezávisle na koncentraci inzulinu. Uvedený jev autoři vysvětlují zvýšenou aktivací mTOR cyklu cestou fosforylace ribosomové protein-S6-kinázy⁽⁶⁾. Podobný anabolický efekt má ketolátka β-hydroxy-β-methylbutyrát, která se v lidském organismu tvoří z leucinu přes ketoisokapronovou kyselinu. β-hydroxy-β-methylbutyrát podle některých autorů snižuje proteolýzu a ve spojení s rezistentním cvičením přispívá ke zvýšené tvorbě svalové hmoty⁽⁷⁾.

Význam má zřejmě i načasování příjmu potravy. Arnal popisuje tzv. „bílkovinnou pulzní dietu“, při které bylo 80 % denní dávky bílkoviny dodáno v jednom jídle⁽⁸⁾. Při tomto režimu došlo k výraznějšímu vzestupu dusíkaté bilance oproti dietě, při níž byla stejná dávka bílkovin rozložena do 4 jídel.

Dostupnost aminokyselin lze ovlivnit výběrem vhodného zdroje. S ohledem na rychlost vstřebávání z trávicího traktu rozlišujeme tzv. pomalé (např. z kaseinu) a rychlé proteiny (např. ze syrovátky)⁽⁹⁾. Syrovátkový protein je dobře rozpustný v kyselém prostředí, proto po jeho konzumaci rychleji narůstá koncentrace aminokyselin v séru, což vede ke zvýšené proteosyntéze⁽¹⁰⁾. Na tomto příznivém efektu se podílí i vyšší obsah leucinu v syrovátce⁽¹¹⁾.

Omega-3 mastné kyseliny. Některé práce na zvířecích modelech prokazují zvýšenou proteosyntézu po konzumaci omega-3 mastných kyselin. Smith na základě toho publikoval práci, ve které byla po 8týdenní konzumaci omega-3 mastných kyselin zjištěna zvýšená proteosyntéza, měřená během hyperinzulinemického clampu za současné infuze aminokyselin⁽¹²⁾. Přestože bazální hodnoty proteosyntézy nebyly konzumací omega-3 mastných kyselin ovlivněny, zdá se, že jejich použití může potencovat efekt podaných aminokyselin. Přesný mechanismus účinku autoři neznají. Zatím se zdá, že konzumace omega-3 mastných kyselin má spíše doplňkový efekt. Téma je podrobováno dalšímu výzkumu.

2. Léky

Inzulin je významný anabolický hormon. Řada prací potvrzuje pozitivní efekt inzulinu na proteosyntézu⁽¹³⁾. Zvýšená proteosyntéza je dána nejen přímou iniciací translace mRNA, ale i nepřímo změnou perfuze svalů a dostupností aminokyselin. Inzulin totiž indukuje zvýšenou produkci oxidu dusnatého, a tím i perfuzi svalů⁽¹⁴⁾. Efekt inzulinu pak může být dále potencován dalšími nutrienty, jako jsou omega-3 mastné kyseliny či vitamin D⁽³⁾.

Pentoxifyllin je jedním z dalších léků zkoumaných ve spojitosti s ovlivněním anabolické rezistence. Biolo popisuje snížení proteolýzy až o 16 % při současném podávání pentoxifyllinu v postabsorpčním období⁽¹⁵⁾. Spekuluje se o několika možných mechanismech. Výše byl již zmíněn význam nutričního krevního průtoku, kde toto reologikum může podporovat dostupnost substrátů nezbytných pro tvorbu bílkovin. Dále se uvažuje o možném ovlivnění zánětlivého dráždění pentoxifyllinem. Do třetice je pak možné, že pentoxifyllin potencuje účinek inzulinu na anabolickou rezistenci.

3. Cvičení

Pro udržení svalové hmoty je nezbytná i fyzická aktivita. Může přispívat ke zlepšení funkce kardiovaskulárního aparátu i rychlejší rekonvalescenci. Zejména pro seniory je pravidelná fyzická aktivita nezbytná. Guidelines Americké kardiologické společnosti a Společnosti sportovní medicíny doporučují seniorům 30–60 minut středně obtížně aerobní fyzické aktivity denně a dále 2x týdně provádět rezistentní cvičení pro udržení a posílení svalové hmoty. Doporučení musí být samozřejmě přízpůsobena aktuálnímu zdravotnímu stavu seniora. Zdravým seniorům se doporučuje cvičit 10–15 minut s 8 opakováními pro každou svalovou skupinu⁽³⁾.

Závěr

Anabolická rezistence se zdá být významným patofyziologickým podkladem úbytku svalové hmoty u seniorů, kriticky a chronicky nemocných, a to se všemi negativními důsledky. Možnosti ovlivnění anabolické rezistence jsou omezené. Patří mezi ně především nutriční podpora a rehabilitace.

Tato práce byla podpořena PRVOUK P37/12, IGA MH CR NT/12287-5.

MUDr. Jakub Víšek, Ph.D.

e-mail: jakub.visek@fnhk.cz

Atestoval z vnitřního lékařství (2010) a z klinické výživy a intenzivní metabolické péče (2012). Pracuje na III. internígerontometabolické klinice FN Hradec Králové a jako odborný asistent na katedře interních oborů LF UKv Hradci Králové.