Pohled klinického onkologa na pacienta s nádorem tlustého střeva ve vyšším věku

Souhrn

Incidence a prevalence nádoru tlustého střeva neustále stoupá. U více než poloviny nových případů je nádor tlustého střeva diagnostikován ve věku 65 let a více. S ohledem na vývoj demografické křivky bude problematika nádoru tlustého střeva stále naléhavějším tématem pro klinického onkologa. Geriatričtí pacienti s nádorem tlustého střeva vytvářejí heterogenní skupinu. Proto by každý pacient s touto diagnózou měl být podroben multioborovému zhodnocení s cílem naplánovat optimální onkologickou léčbu. Péče o geriatrické pacienty s nádorem tlustého střeva je určována faktory, jakými jsou výkonnostní stav pacienta, přítomnost komorbidit, předpokládaná délka života, rizika plynoucí z nádorového onemocnění a samotné léčby a v neposlední řadě přání pacienta. Následující článek nabízí pohled klinického onkologa na geriatrického pacienta s nádorem tlustého střeva.

Klíčová slova:
nádor tlustého střeva – geriatrie – adjuvantní léčba – klinická onkologie

Úvod

Nárůst incidence nádorového onemocnění ve vyšším věku, při prodlužování střední doby života a zlepšením nádorové léčby, se stává pro lékaře v čele s klinickými onkology stále větší výzvou. Věk patří mezi neovlivnitelné endogenní rizikové faktory etiopatogeneze nádoru tlustého střeva. Více než 60 % všech nově diagnostikovaných pacientů s nádorem tlustého střeva je starších 65 let a mortalita tohoto onemocnění v této věkové skupině přesahuje 70 % (NOR, ÚZIS ČR).

Česká republika (ČR) se celosvětově řadí na páté místo v incidenci a mortalitě kolorektálního karcinomu. V ČR je onemocnění tlustého střeva a konečníku druhé nejčastější nádorové onemocnění u mužů (po nádoru prostaty) i žen (po karcinomu prsu). Díky multidisciplinárnímu přístupu k léčbě kolorektálního karcinomu bylo v posledních letech dosaženo relativní stabilizace incidence a mortality tohoto onemocnění, naopak se zvýšil počet pacientů přežívajících 5 let. V roce 2011 dosahovala incidence kolorektálního karcinomu v ČR hodnoty 8 176 a mortalita 3 687 na 100 000 obyvatel⁽¹⁾, v případě samotného nádoru tlustého střeva (bez rektálního karcinomu) 4 771, respektive 2 230 na 100 000 obyvatel (NOR, ÚZIS ČR), prevalence kolorektálního karcinomu byla 51 833 pacientů. Podle nejnovějších statistických propočtů bylo v roce 2015 dosaženo incidence kolorektálního karcinomu ve výši 8 578 a prevalence 65 810 na 100 000 obyvatel⁽²⁾.

Předmětem tohoto článku není popis samotného algoritmu léčby nádoru tlustého střeva. Cílem je poskytnutí pohledu klinického onkologa na geriatrického pacienta v průběhu diagnostického procesu a následné systémové léčby, a to jak v indikaci adjuvantní, tak paliativní při generalizovaném onemocnění.

Časný záchyt onemocnění

Je nutné si uvědomit, že časná diagnóza nádorového onemocnění je základním předpokladem pro dosažení dlouhodobého léčebného výsledku, a to bez rozdílu na věk. To platí pro nádorová onemocnění obecně. Časná diagnóza umožňuje využití méně zatěžujících léčebných postupů, což v případě geriatrických pacientů hraje velkou roli. Stanovení časné diagnózy má i ekonomický dopad, a to nejen na pacienta a jeho rodinu, ale na celou společnost.

I v současné době jsou až dvě pětiny pacientů diagnostikovány v lokálně pokročilém nebo generalizovaném stadiu onemocnění (NOR, ÚZIS ČR). Přesné důvody pro selhání časného záchytu nádoru tlustého střeva ve vyšším věku nejsou přesně známy. Částečným vysvětlením mohou být následující argumenty: 1. ve vyšších věkových skupinách není prováděn důsledně screeningový program pro kolorektální karcinom, 2. pacienti v těchto věkových kategoriích mohou mít tendenci spíše skrývat skutečné obtíže, 3. stále poměrně nízké povědomí o nutnosti časné diagnózy v této věkové skupině pacientů, 4. přesvědčení, že stáří je věk chorob a invalidity, 5. podcenění příznaků onemocnění, 6. atypická manifestace choroby, 7. mylná představa, že nádory v této věkové skupině jsou pomalejšího růstu či agresivity.

Ve stanovení časné diagnózy nádoru tlustého střeva hrají podstatnou roli praktičtí lékaři a geriatři, kteří stojí často na samotném počátku diagnostického procesu. V současné době existuje na území ČR screeningový program pro nádory tlustého střeva a konečníku, který je založen na pravidelných ročních kontrolách s vyšetřením na okultní krvácení od 50 let. V 55 letech si pacienti následně mohou vybrat mezi primární screeningovou kolonoskopií, která je v případě negativního nálezu opakována za dalších 10 let, a pravidelným vyšetřením stolice na okultní krvácení každé dva roky.

V případě vyslovení podezření na možnou přítomnost nádorového onemocnění je povinností praktického lékaře či geriatra odeslat pacienta na diagnostické kolonoskopické vyšetření, jehož výhodou je možnost okamžité bioptické verifikace suspektních lézí.

Multidisciplinární přístup

K léčbě nádorů tlustého střeva v závislosti na stadiu onemocnění můžeme využít různé léčebné modality. Mezi základní patří chirurgický či endoskopický výkon, chemoterapie, cílená léčba, podpůrná nebo paliativní léčba. Předpokladem úspěchu léčby je multidisciplinární přístup. V rámci diagnosticko-léčebného procesu by v takovémto týmu měl být zastoupen klinický a radiační onkolog, radiolog, chirurg a gastroenterolog.

V případě geriatrických pacientů je nutno vzít v potaz nejen chronologický věk, ale zhodnotit i tzv. biologický věk a s tím související úroveň vitality a celkové funkční kapacity. S ohledem na mnohá specifika geriatrických pacientů je vhodné, aby byl součástí týmu (nebo alespoň dostupný ke konzultaci) specialista internista – geriatr, nutriční terapeut, ale i sociální pracovník.

Výsledkem této multioborové spolupráce je nejen stanovení samotné diagnózy, ale také rizik spojených s onemocněním z krátkodobého i dlouhodobého hlediska. S tímto zhodnocením rizik u pacienta souvisí následné zvolení strategie chirurgického přístupu a jeho načasování (elektivní vs. akutní). Zohlednění přání plně informovaného pacienta je v této fázi samozřejmostí.

Geriatrický pacient v ambulanci klinického onkologa

V rámci prvního setkání s geriatrickým pacientem probíhá kromě standardního procesu vyšetřování (odběr anamnézy, fyzikální vyšetření, laboratorní vyšetření apod.) také hodnocení pacienta z hlediska nádorového onemocnění (stanovení klinického stadia nemoci, rizika rekurence a progrese onemocnění, zhodnocení histopatologických charakteristik nádoru), z hlediska zamýšlené léčby (posouzení výkonnostního stavu) a zhodnocení nutričního stavu. Klinický onkolog by měl být schopen pomocí těchto parametrů odhadnout přežití (life expectancy) pacienta a na základě toho doporučit v multioborové spolupráci optimální terapeutický postup. Zvláště nutné je při plánování léčebného postupu brát ohled na možné nežádoucí účinky spojené s těmito postupy (např. cytostatická terapie a s ní spojená kardiotoxicita, neurotoxicita, myelotoxicita, průjem, nefrotoxicita apod.). Tyto komplikace léčby mohou negativně ovlivnit kvalitu života, což v případě geriatrických pacientů hraje významnou roli.

Soběstačnost a funkční zdatnost staršího pacienta

Soběstačnost je schopnost samostatně obstarávat obvyklé potřeby. Je dána kombinací funkční zdatnosti (fyzické a psychické) s prostředím, ve kterém pacient žije. Neplatí přímá úměra mezi stářím a soběstačností. Z hlediska plánování strategie léčby je však nezbytně nutné, aby klinický onkolog byl obeznámen s pacientovou soběstačnosti a s ní související funkční zdatností.

Jednoduše proveditelnými a běžně používanými výkonnostními testy, kterými můžeme objektivizovat tělesnou zdatnost i mentální schopnosti, jsou např. test schopnosti vstát ze sedu na židli, test rychlosti chůze, síla stisku ruky anebo v případě hrubého odhadu psychické schopnosti test kreslení hodin⁽³⁾. V případech, kdy jsou nálezy nejednoznačné, je vhodné pacienta odeslat ke specialistovi geriatrovi, aby mohlo být provedeno komplexní geriatrické hodnocení (CGA – Comprehensive Geriatric Assessment)⁽⁴⁾.

Tyto jednoduché testy spolu s anamnestickým a fyzikálním vyšetřením, eventuálně spolu s CGA, nám mohou pomoci při stanovení odhadu předpokládané life expectancy. Ze statistických údajů WHO můžeme odhadnout očekávanou dobu přežití u 65letého muže či ženy na 80,9 respektive 84,3 let a v případě 75letého pacienta na 85 a 86,7⁽⁵⁾. Jedná se však o statistické zhodnocení u relativně zdravého pacienta. Z populačních studií víme, že life expectancy je ovlivňována nejen věkem, ale i přítomností různých chronických onemocnění. Ukazuje se, že přítomnost tří a více chronických onemocnění může vést ke snížení očekávaného věku přežití až o 12 let^{(6, 7)}. Dalšími pomocnými faktory, které nám mohou pomoci odhadnout celkovou dobu přežití, jsou počet metastáz, hladina alkalické fosfatázy, ztráta hmotnosti v posledním čtvrtletí, ale i samotný výkonnostní stav stanovený podle WHO^{(8, 9)}.

Klasifikace geriatrických pacientů

Polymorbidita a s involucí související, multikauzálně podmíněná křehkost, které jsou pro vyšší věk typické, způsobují funkční omezení a z něho vyplývající určitý stupeň závislosti na pomoci druhých. S tímto funkčním omezením, které pacienti snášejí mnohdy podstatně hůře než samotnou chorobu, jsou spojeny i očekávané výsledky léčby.

Geriatrické pacienty můžeme stratifikovat do třech základních skupin: 1. nemocní s příznivým celkovým stavem (tzv. zdatní pacienti), s dobrou tolerancí léčby, kteří snesou rozsah operačního výkonu a onkologické léčby stejně jako mladší pacienti; 2. nemocní závislí na pomoci ostatních, kteří mají méně než dvě významné komorbidity a u kterých je nutno volit individuální přístup a 3. křehcí (frail) nemocní, u kterých je více komorbidit nebo již rozvinutý geriatrický syndrom – zde volíme často paliativní přístup.

Onkologická léčba

I přes stoupající zájem o léčbu geriatrických onkologických pacientů se současná doporučení a léčebné strategie pro tuto specifickou skupin pacientů ukazují jako nedostatečná. Důvod je dán malým počtem klinických studií cílených na geriatrické pacienty, sníženým předpokladem přežívání těchto pacientů, nesprávným zhodnocením geriatrického pacienta (soběstačnost, funkční zdatnost), nesprávným očekáváním léčebné odpovědi a nežádoucích účinků, sociální izolací této skupiny pacientů⁽¹⁰⁾.

Stárnutí je proces spojený s postupnou fyziologickou ztrátou funkční rezervy orgánů, což může mít v případě onkologických pacientů negativní vliv na toleranci léčby. V současné době je jednoznačné, že samotný chronologický věk není vylučujícím faktorem pro onkologickou léčbu. Na druhou stranu je zjevné, že pacienti s horším výkonnostním stavem či sníženou běžnou denní aktivitou již na počátku léčby mají nižší toleranci k onkologické léčbě⁽¹¹⁾.

Dopad těchto objektivních nálezů v kombinaci s neadekvátně vyšetřeným geriatrickým pacientem se může projevit v krajním případě i fatálně. Může docházet k situacím, kdy není indikována dostatečně radikální léčba, k neopodstatněným redukcím dávek cytostatik nebo naopak k nesprávné indikaci léčby, která může obtíže pacienta prohloubit.

Důvody nepodání adjuvantní léčby

Adjuvantní léčba u pacientů s nádory tlustého střeva po radikální chirurgické léčbě je v současné době indikována u klinického stadia III a stadia II v případě přítomnosti rizikových faktorů (neznámé resekční okraje, obstrukce, perforace střeva nádorem, špatná diferenciace nádoru, nedostatečný počet vyšetřených lymfatických uzlin). Data z populačních studií poukazují na to, že starší pacienti podstupují méně elektivních chirurgických výkonů a následné adjuvantní léčby^(12–14).

Důvody, proč vynechat adjuvantní léčbu u geriatrických pacientů, mohou být objektivní, osobní či paramedicínské. Hlavním objektivním důvodem pro nepodání adjuvantní léčby je samotný stav pacienta, který je určován především přítomností komorbidit a funkční kapacitou, která se může odrážet i poklesem fyziologických funkcí. Mezi objektivní důvody můžeme zařadit i nedostatečné zastoupení geriatrických pacientů v prospektivních klinických studiích s adjuvantním podáním⁽¹⁵⁾. Na druhou stranu z metaanalýz a populačních studií, srovnávajících mladší a geriatrické pacienty můžeme usuzovat, že neexistují rozdíly v klinických parametrech, jako je celkové přežití (OS), čas do progrese (PFS) či tolerance chemoterapie^(16–18).

Důvody, proč starší pacienti nejsou ochotní podstoupit adjuvantní léčbu, spočívají především ve změně priorit ve vztahu k sobě a k okolí. Nemalý podíl na odmítnutí adjuvantní terapie má i strach z vlastní léčby, možných komplikací a nežádoucích účinků. Úkolem klinického onkologa je v takovém případě pacienta dostatečně informovat a seznámit ho s možnými benefity a riziky souvisejícími s podáním či naopak odmítnutím adjuvantní léčby. Mezi časté paramedicínské příčiny, které vedou k nepodání adjuvantní léčby, jsou sociální situace pacienta nebo problémy spojené s transportem do vzdáleného onkologického pracoviště.

Mezi další důvody, proč není geriatrickým pacientům nabízena optimální léčba, patří fakt, že tito pacienti nebývají konzultováni se specialisty, kteří se problematikou onkogeriatrie zabývají. Na obrázku uvádíme schematické zobrazení jednoho z možných algoritmů přístupu ke geriatrickým pacientům v rámci adjuvantní terapie (obr. 1).

Adjuvantní léčba u geriatrických pacientů

Na základě klinických studií, metaanalýz a z dat populačních studií víme, že účinnost adjuvantní chemoterapie ve složení 5-fluorouracil a leukovorin (FUFA) je u starších pacientů srovnatelná s mladšími pacienty i co se týče profilu nežádoucích účinků (17,19). V případě horší tolerance je možné u geriatrických pacientů vynechat bolusové podání 5-fluorouracilu nebo zkrátit vlastní dobu léčby z 6 měsíců na 3 měsíce se zachováním účinnosti⁽²⁰⁾. Naopak přidání oxaliplatiny (FOLFOX) do adjuvantního schématu nevede u pacientů starších 70 let ke zlepšení OS, je naopak spojeno s vyšší toxicitou^{(19, 21)}.

Léčba metastatického onemocnění

Léčba generalizovaného nádoru tlustého střeva prošla v poslední dekádě výraznou změnou. Zavedením nových léků a kombinací režimů bylo dosaženo významného zlepšení OS. V současné době máme k léčbě generalizovaného nádoru tlustého střeva k dispozici vedle klasické chemoterapie, založené na bázi 5-fluorouracilu v kombinaci s oxaliplatinou nebo irinotecanem (FOLFOX, FOLFIRI), i léky ze skupiny monoklonálních protilátek a tyrozinkinázových inhibitorů (bevacizumab, panitumumab, cetuximab, aflibercept, regorafenib).

Na základě výsledků klinických studií byly sestaveny terapeutické algoritmy. Mezi nejčastěji používané algoritmy v ČR patří doporučení České onkologické společnosti (Modrá kniha), doporučení Evropské onkologické společnosti (ESMO) a doporučení Americké onkologické společnosti (NCCN). Vzhledem k minoritnímu zastoupení pacientů s věkem nad 65 let v klinických studiích je potřeba k těmto nemocným přistupovat s vyšší obezřetností. Tak jako v případě adjuvantní léčby by měla být indikace chemoterapie pro metastatické onemocnění založena na podkladě pacientova klinického a výkonnostního stavu. Stále nezodpovězenou otázkou je u těchto pacientů indikace chemoterapie, cílené léčby v monoterapii nebo sekvenční terapie oproti kombinovaným režimům^{(22, 23)}.

Z metaanalýz a klinických studií, do kterých byli zařazeni i starší pacienti, víme, že kombinovaný režim FOLFIRI má vyšší účinnost než samotný 5-fluorouracil s leukovorinem, a to bez neúměrného navýšení profilu nežádoucích účinků (pouze mírně vyšší výskyt neutropenie). Výhodou tohoto režimu je, že nevyžaduje modifikaci dávek v případě renální insuficience, naopak zvýšené opatrnosti je třeba při poškození jaterních funkcí ^{(24, 25)}. Na rozdíl od adjuvantního podávání byla v případě generalizovaného onemocnění prokázána i vyšší účinnost pro kombinovaný režim FOLFOX⁽²⁶⁾.

V případě monoklonálních protilátek máme u pacientů starších 65 let data o účinnosti především pro bevacizumab a cetuximab, kde byla prokázána stejná účinnost i toxický profil jako u mladších pacientů^(27–29). U léčby bevacizumabem je nutná zvýšená obezřetnost pro vyšší incidenci trombembolických příhod u pacientů nad 75 let, kde je riziko výskytu 2–3x vyšší. U ostatních monoklonálních protilátek nemáme v současné době pro geriatrickou populaci dostatečná data pro vyhodnocení benefitu v porovnání s rizikem. Platí však stále, že samotný věk není kontraindikací podání léčby.

Závěr

Většina pacientů s nově diagnostikovaným tumorem tlustého střeva spadá do skupiny geriatrických pacientů. Pro možné komplikace spojené s věkem (komorbidity), polypragmazií (interakce s léčbou) a v neposlední řadě i fyziologickými změnami spojenými se stárnutím, je léčení těchto pacientů velkou výzvou pro klinické onkology. Situace je o to složitější, že zastoupení těchto pacientů v klinických studiích bylo dosud minoritní a máme k dispozici pouze omezená data týkající se doporučení pro léčbu geriatrických pacientů. Abychom se vyhnuli možným komplikacím souvisejících s léčbou, nebo naopak vynechání onkologické léčby tam, kde je indikována, je nezbytné, aby stanovení onkologické léčby u těchto pacientů bylo prováděno v rámci multioborových týmů, v nichž by měl být mimo onkologa přítomen také internista nebo geriatr. V geriatrické onkologii bychom snad více než kdekoli jinde měli mít stále na mysli zásadu “primum non nocere”, tedy podávanou léčbou pacientovi především neuškodit. Přežití této skupiny pacientů je mnohdy limitováno nikoli samotným nádorovým onemocněním, ale i kombinací komorbidit. Zachování co nejvyšší kvality života by mělo být prioritou a poslední slovo při rozhodování o léčebném postupu by měl mít podrobně informovaný pacient.

Práce vznikla s podporou Specifického vysokoškolského výzkumu SVV 2016 – 260286 a projektu PRVOUK P37/06

Autoři prohlašují, že v souvislosti s publikací článku nejsou ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny farmaceutickou firmou.

MUDr. Jindřich Kopecký, Ph.D.¹,

MUDr. Peter Priester¹,

MUDr. Veronika Molnárová¹,

MUDr. Petronela Trojanová¹,

MUDr. Ondřej Kubeček¹,

doc. MUDr. Ladislav Slováček, Ph.D.^2,3,

doc. MUDr. Otakar Kopecký, CSc.⁴

¹ Klinika onkologie a radioterapie LF UK a FN Hradec Králové

² ordinace praktického lékaře pro dospělé, Poliklinika IV, Hradec Králové – Věkoše

³ ambulance léčby chronické bolesti a paliativní medicíny MUDr. Eva Richterová – HK, s.r.o., Hradec Králové

⁴ oddělení klinické onkologie a oddělení klinické mikrobiologie, Oblastní nemocnice Náchod a.s.

MUDr. Jindřich Kopecký, Ph.D.

e-mail: jindrich.kopecky@fnhk.cz

Pracuje od roku 2008 jako klinický onkolog ve Fakultní nemocnici v Hradci Králové. Zabývá se především léčbou maligního melanomu, nádoru ledvin, kolorektálního karcinomu a tumoru prsu. Ph.D. získal v oboru klinické onkologie Lékařské fakulty v Hradci Králové se zaměřením na téma alterace imunitního systému u pacientů s adenokarcinomem pankreatu. Je členem České onkologické společnosti, České společnosti paliativní medicíny a Evropské společnosti klinické onkologie (ESMO).