Léčba diabetiků hypolipidemiky a studie ASPEN

Souhrn

Diabetes 2. typu je onemocnění s extrémním kardiovaskulárním rizikem. Studie ASCOT-LLA a CARDS prokázaly významnou redukci kardiovaskulárního rizika při léčbě 10 mg atorvastatinu. Nedávno ukončená studie FIELD však neprokázala signifikantní redukci kardiovaskulárního rizika u diabetiků léčených fenofibrátem. V placebové skupině byl však častěji užíván statin, a tím mohl být očekávaný efekt fibrátu snižován. Studie ASPEN s podáním 10 mg atorvastatinu či placeba diabetikům 2. typu v primární a sekundární prevenci překvapivě neprokázala signifikantní efekt statinu. V problematickém designu studie byla však další hypolipidemika užívána téměř 2krát častěji než v placebo skupině. Studie ASPEN tak v žádném případě nezpochybňuje závěry starších studií s atorvastatinem.

Klíčová slova:
diabetes 2.typu — statiny — fibráty — cholesterol — makrovaskulární komplikace

Úvod

Diabetes 1. i 2. typu je jako nemoc definován/Diabetes 1. a 2. typu je nemoc charakteristická hyperglykemií nalačno nebo při orálním glukózovém tolerančním testu.

Zároveň však až 3/4 diabetiků umírají na cévní komplikace. Jiným pohledem na diabetes je v poslední době používaná definice, že diabetes je závažné cévní onemocnění provázené hyperglykemií. Toto zařazení/vymezení je dáno závažností cévních komplikací diabetu. Cévní komplikace diabetu jsou dvojího typu – makrovaskulární a mikrovaskulární. Makrovaskulární komplikace jsou způsobeny aterosklerotickým poškozením. V poslední době bylo dosaženo významných úspěchů v léčbě a prevenci makrovaskulárních komplikací diabetiků (podrobně viz [1]). Je známo, že diabetici 2. typu mají již při vzniku onemocnění pokročilé aterosklerotické změny [2]. Léčba diabetika dnes musí být komplexní a snažíme se korigovat nejen hyperglykemii, ale i krevní tlak a dyslipidemii. Monitorování lipidogramu je součástí kvalitní péče o diabetiky, a v současnosti se dokonce diskutuje o tom, že by každý diabetik měl být léčen statinem.

Metabolizmus cholesterolu u diabetiků a statinové studie

V posledních letech byla publikována řada prací (u nás přehledně viz [3]), které dokládají, že u diabetiků 2. typu je snížena absorpce cholesterolu a zvýšena jeho syntéza. Diabetik tedy hůře reaguje na nízkocholesterolovou dietu, a naopak velmi dobře reaguje na podávání statinu. V posledních 10 letech prokázala celá řada studií v primární i sekundární prevenci kardiovaskulárních onemocnění efekt statinů u diabetiků (např. LIPID, 4S, CARE, HPS, GREACE). Pokud bylo možné porovnat diabetiky a nediabetiky, byl efekt u diabetiků ve většině studií vyšší [4].

Nejpřesvědčivější výsledky pak v poslední době přinesla lipidová větev studie ASCOT-LLA a studie CARDS. Ve studii ASCOT – LLA [5] byl podáván atorvastatin 10 mg hypertonikům bez ischemické choroby srdeční s 3 dalšími rizikovými faktory aterosklerózy. Výrazná většina pacientů byly diabetici, průměrná glykemie byla 8,6 mmol/l. Došlo k poklesu výskytu velkých kardiovaskulárních příhod na 0,77 % u pacientů léčených 10 mg atorvastatinu vůči placebu (p = 0,03) Při léčbě 1 000 pacientů po dobu 1 roku se zabrání 9 velkým kardiovaskulárním příhodám. Během 3 let došlo k poklesu hladiny LDL-cholesterolu z 3,3 na 2,15 mmol/l. Nedávno bychom přitom řekli, že je to posun v rámci normy.

Ještě větší podporou statinové léčby u diabetiků je studie CARDS [6], která sledovala v primární prevenci kardiovaskulárních onemocnění pouze diabetiky 2. typu a přinesla důkaz opodstatnění včasné statinové léčby. Snížení výskytu kardiovaskulárních příhod o 37 % při léčbě atorvastatinem je spojeno se snížením hodnot LDL-cholesterolu z 3,0 na 2,0 mmol/l (což je rozmezí pásma normálních hodnot).

Fibráty studie u diabetiků

Starší studie DAIS prokázala exaktně vliv fibrátů na zpomalení rozvoje koronarograficky měřených plátů u diabetiků 2. typu. Nezabývala se mortalitou a klinickými dopady změn. S velkými nadějemi byla očekávána proto studie FIELD [7]. 10 000 diabetiků 2. typu bylo léčeno fenofibrátem nebo placebem po více než 5 let. Primárním cílem studie byl výskyt koronárních příhod celkem, fatálních i nefatálních. Ty byly diagnostikovány u 5,9 % pacientů, jimž bylo podáváno placebo, a 5,2 % pacientů léčených fenofibrátem a nebyl zaznamenán jejich pokles (relativní redukce 11 %, p = 0,16). Významnou chybou v designu studie však byla skutečnost, že pacienti užívali statin, a to signifikantně rozdílně v obou skupinách: 17 % v placebové skupině a 8 % v fenofibrátové skupině (p < 0,0001).

Studie ASPEN

S napětím byly očekávány výsledky studie ASPEN s podáváním atorvastatinu diabetikům 2. typu v primární i sekundární prevenci [8]. Ukázalo se však, že i tato studie je problematická ve svém designu a s ohledem na délku trvání je i významně ovlivněna rozvojem kardiologie, zejména intervenčních metod. Celkem 2 410 diabetiků 2. typu bylo randomizováno na skupinu placebovou a skupinu léčenou 10 mg atorvastatinu. Primárním cílem dvojitě zaslepené 4leté studie byl výskyt kardiovaskulárních příhod (úmrtí na kardiovaskulární onemocnění, nefatální infarkt myokardu, nefatální mozkové příhody, katetrizační a chirurgické výkony pro ischemickou chorobu srdeční a zhoršení nestabilní anginy pectoris, vyžadující hospitalizaci). Ve skupině léčené atorvastatinem došlo k významnému poklesu cholesterolu, a to o 29 % proti placebu (p < 0,0001). V primárním cíli studie však nebyl rozdíl ve skupině léčené atorvastatinem (13,7 %) a placebem (15,0 %), graf 1, a nedošlo ani k signifikantnímu rozdílu ve vzniku fatálního či nefatálního infarktu myokardu: 10,4 % pacientů léčených atorvastatinem a 10,8 % léčených placebem (graf 2).

Tyto nesignifikantní výsledky studie souvisí s jejím problematickým designem. Během dlouhé studie se změnily doporučené léčebné postupy a pouze 67 % pacientů léčených atorvastatinem a 58 % pacientů léčených placebem ukončilo studii s předepsanou medikací (tedy medikací atorvastatinem nebo placebem). A podobně jako ve studii FIELD měl další hypolipidemickou léčbu téměř 2násobek pacientů léčených placebem (26,9 %) než těch, kteří byli léčeni atorvastatinem (15,4 %). Tato skutečnost samozřejmě výsledek studie ovlivnit může.

Sami autoři konstatují, že tento závěr studie nezpochybňuje výsledky starších studií a doporučují léčit diabetiky nadále dle současných doporučení. To u nás znamená, že cílovou hodnotou pro celkový cholesterol je 4,5 mmo/l a pro LDL-cholesterol 2,5 mmol/l.

Závěr

Diabetici 2. typu jsou skupinou velmi výrazně ohroženou koronárními příhodami. Počty pacientů, u kterých došlo ke kardiovaskulární příhodě, jsou vysoké (přibližně každý 7. pacient ve studii ASPEN). Tyto pacienty je třeba léčit, a je proto otázkou, zda má ještě smysl tak dlouhé studie s hypolipidemiky s nezměněným původním designem v dnešní době provádět. Přidávání dalších hypolipidemik vede k rozdílnému užívání léků v designovaných větvích studie. V budoucnu bude tedy třeba provádět studie na ještě větších souborech pacientů a pokusit se ve schématu studie zabránit jiným rozdílům, než je základní rozdíl v medikaci lékem, který je předmětem studie. Studie ASPEN rozhodně nezpochybnila výsledky starších studií s atorvastatinem u diabetiků 2. typu. Nadále platí, že diabetik z této léčby výrazně profituje a měl by být léčen k cílovým hodnotám LDL-cholesterolu 2,5 mmol/l a v sekundární prevenci k hodnotám ještě nižším.

Doručeno do redakce 1. 9. 06

Přijato k otištění po recenzi 11. 9. 06

prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc.

III. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha