Přínos stanovení B-natriuretického peptidu pro monitoraci léčby chronického srdečního selhání

Souhrn

Chronické srdeční selhání je spojeno s aktivací sympatoadrenální osy a dalších humorálních systémů. Převažují systémy vazokonstrikční, vyvažované do jisté míry vazodilatačními systémy, z nichž nejvýznamnější jsou natriuretické peptidy. Hodnocení těchto působků, zvláště B-natriuretického peptidu (BNP), pomáhá v diagnostice srdečního selhání. Pomocí tohoto hodnocení můžeme odhadnout aktuální hemodynamický stav i další vývoj onemocnění. Zvláště cenné je opakované měření. Dosud však není dostatek důkazů pro konstatování, že znalost dynamiky BNP přímo ovlivní volbu léčebného postupu. U nemocných po transplantaci srdce není zvýšení BNP projevem akutní rejekce, ale svědčí pro subklinické poškození štěpu, které může ovlivnit další osud nemocného.

Klíčová slova:
B-natriuretický peptid – srdeční selhání – transplantace srdce

Úvod

Chronické srdeční selhání (CHSS) je spojeno s aktivací sympatoadrenální osy a dalších humorálních systémů. Převažují systémy vazokonstrikční, které navozují retenci natria a nepříznivě ovlivňují další průběh onemocnění. Tento efekt je do jisté míry vyvažován vazodilatačními systémy,jejichž společným účinkem je vazodilatace, navození natriurézy a antimitogenní efekt. Jako lokální vazodilatátory působí prostaglandin E2, prostacyklin, oxid dusnatý, systém kalikrenin, adrenonomedulin a další. Nejvýznamnější úlohu však mají srdeční natriuretické peptidy. Jsou známy od roku 1956, kdy Kirsch poprvé nalezl v síňovém myokardu endokrinní granula. Tato byla následně identifikována jako atriální natriuretický peptid (ANP), v dalších letech B-natriuretický peptid (BNP) a poslední C-natriuretický peptid (CNP).

Ve zdravém srdci je ANP produkován v síních, kde je uvolňován z granul v cytoplazmě. Tvorba BNP je u zdravého srdce velmi nízká, dá se prokázat v srdečních síních i komorách.U srdečního selhání převažuje produkce BNP v srdečních komorách. ANP i BNP vznikají ve formě prekurzoru, jsou intracelulárně štěpeny na aktivní hormon a biologicky inaktivní N-terminál (NT-pro ANP, NT-proBNP). Jedná se o nízkomolekulární polypeptidy, jejichž účinek je zprostředkován receptorem pro natriuretické peptidy. Oba peptidy mají řadu farmakologických účinků: navozují natriurézu, vazodilataci, inhibují sekreci reninu, aldosteronu, vazopresinu a kortikotropinu, mají antimitogenní efekt na endotel, hladké svalové buňky a myokard. Natriuretický efekt je podmíněn inhibicí resorpcesodíku v proximálním tubulu a sběrném kanálku; nepřímo jej ovlivňuje inhibice renin-angiotenzinového systému. Odstraňování ANP a BNPzajišťuje clearencový receptor natriuretických peptidů a dále neutrální endopeptidáza. Mechanizmus zániku N-terminálních fragmentů není přesně znám, pravděpodobně se degradují v ledvinách.

Plazmatické hladiny BNP a NT-proBNP korelují s pokročilostí CHSS. Mezi praktické aplikace stanovení uvedených hladin patří diagnostika srdečního selhání, stanovení prognózy, monitorace léčby i léčebné využití rekombinantního BNP. V této práci se zaměříme na využití BNP pro monitoraci léčby CHSS.

Metody stanovení B-natriuretického peptidu

Nejčastěji používané metody stanovení natriuretických peptidů jsou uvedené v tab.1, hodnoty u pacientů, kteří netrpí kardiovaskulárním onemocněním a mají normálně fungující levou komoru (LK) uvádí tab. 2. Při posuzování významu stanovení BNP pro vedení léčby CHSS si musíme uvědomit některé skutečnosti:

1. hladiny BNP ovlivňuje kromě srdečního selhání i řada dalších patologických stavů [1](tab. 3);
2. korelace s hemodynamickými parametry je pouze volná vzhledem k různé dynamice změn obou veličin [3];
3. jednorázově změřená hodnota u léčeného pacienta vykazuje vysoký stupeň variability, můžeme zde nalézt i normální hodnoty. Ukazuje se, že pro posuzování a vedení léčby bude užitečné sledovat spíše dynamiku změn než jednotlivé hodnoty. Při opakovaném vyšetření musíme počítat s určitou variabilitou hodnot; v případě kompenzovaného srdečního selhání se uvádí 15 % pro BNP a 8 % pro NT-proBNP [4].

BNP jako prediktor prognózy nemocných s CHSS

Existuje shoda, že BNP a NT-proBNP jsou silnými prediktory prognózy nezávislé na ejekční frakci LK, NYHA třídě, vrcholové spotřebě kyslíku, tlaku v zaklínění, hladině katecholaminů i plazmatické reninové aktivitě [5,6]. Zvýšené hladiny predikují nejen úmrtí na progresi srdečního selhání, ale i náhlou srdeční smrt [7]. U pacientů, kteří jsou léčeni pro akutní dekompenzaci předpovídá následný vývoj (nutnost rehospitalizace a úmrtí) spíše hodnota BNP stanovená po léčbě při propuštění nemocného [8,9].

U nemocných s pokročilým srdečním selháním pomáhá vyšetření BNP k zpřesnění rizikové stratifikace [6] a stává se součástí algoritmu vyšetření kandidáta srdeční transplantace. U nemocných s dekompenzovaným a čerstvě vzniklým srdečním selháním mohou být změny hladin BNP v krvi rychlé a jejich znalost může přispět k rozhodování o dalším postupu (graf 1). Další aplikací je odhad vývoje plicní hypertenze (PH). Posuzování přítomnosti, stupně a reverzibility PH je při zvažování srdeční transplantace zásadně důležité. Pacienti s PH představují rizikovou skupinu a vyžadují zvláštní přístup [10]. Pacient na čekací listině podstupuje opakované pravostranné katetrizace, při nálezu vstupní prekapilární hyperteneze dokonce každé 3–4 měsíce.

Práce M. Kubánka et al [11] ukázala, že opakované stanovení BNP může při odhadu vývoje PH významně přispět. V souboru 43 nemocných s pokročilým CHSS byl sledován vztah mezi změnou pravostranných tlaků a vývojem hodnot BNP. Zatímco jednorázové vyšetření BNP mělo při zjišťování PH nízkou specificitu, opakované měření detegovalo vznik těžké PH (střední tlak v plicnici ≥ 40 mm Hg) se senzitivitou 100 % a specificitou 80 %. Plocha pod křivkou ROC byla 0,95. Sledování dynamiky BNP spolu s hodnocením vývoje klinického stavu a echokardiografických nálezů nám dnes dovoluje výrazně omezit frekvenci pravostranných katetrizací a převést většinu nemocných na čekací listině do ambulantního režimu. U pacienta, u něhož zjistíme významnou reverzibilní PH, se však opakování přímého změření hemodynamiky malého oběhu nevyhneme.

Natriuretické peptidy při farmakoterapii CHSS

Kombinovaná farmakologická léčba chronického srdečního selhání snižuje hladinu natriuretických peptidů paralelně se zlepšením klinického stavu nemocných [12,13]. Po zahájení léčby betablokátory dochází zpočátku k vzestupu hladin, který je však následován dlouhodobým významným poklesem [14]. Této skutečnosti můžeme využívat při titraci dávky betablokátoru i v případě, že zvažujeme, zda máme léčbu zahájit betablokátorem nebo ACE inhibitorem. Ve studii COPERNICUS umožnila stratifikace podle vstupních hodnot NT-proBNP rozlišit podskupinu s méně než 1% roční mortalitou (pacienti v dolním tercilu BNP léčeni karvedilolem) a na druhé straně podskupinu s 37% roční mortalitou (pacienti ve skupině užívající placebo v horním tercilu BNP) [15]. Posílení blokády RAAS systému valsartanem vedlo ve studii Val-HeFT k 28% snížení počtu hospitalizací pro srdeční selhání. Tento klinický ukazatel byl doprovázen poklesem koncentrace BNP v krvi, který byl zaznamenán již při prvém měření po 4 měsících a přetrvával po celou dobu sledování. Ve skupině užívající placebo docházelo naopak k postupnému nárůstu koncentrací BNP, dokumentujícím pokračující remodelaci levé komory. Vzhledem k tomu, že nemocní v této skupině byli léčeni ACE inhibitory, lze tento nález posuzovat též jako objektivní doklad oslabování účinku ACEI v čase (tzv. escape fenomén) [16].

Otázku, zda léčba CHSS řízená podle monitorace hladin BNP bude mít lepší výsledky ve srovnáním se standardními postupy, řešila pilotní studie Throughtona (2000) [17]. Ve sledované skupině, kde cílem bylo snížit NT-proBNP pod 200 pmol/l se významně snížil výskyt kardiovaskulárních příhod a prodloužil čas do prvé příhody. Na základě těchto výsledků bylo koncipováno několik velkých randomizovaných studií, které v současné době probíhají [18].

Změny BNP během resynchronizační léčby srdečního selhání

Resynchronizační léčba (biventrikulární kardiostimulace) představuje významný příspěvek v léčbě nemocných s pokročilým srdečním selháním a projevy dyssynchronie komor. Asi v 70 % případů dochází k příznivé odpovědi, která je charakterizovaná zlepšením subjektivního stavu, zvýšením tolerance zátěže a často reverzní remodelací LK. Ukazuje se, že tyto změny jsou provázeny i významným poklesem hladin BNP v krvi. Problémem je identifikace nonresponderů, tedy nemocných, u kterých resynchronizace nemá příznivé účinky, nebo u kterých je zlepšení pouze krátkodobé. I když vyšetření BNP před implantací nám tuto informaci nepřinese, jeho stanovení za 3 měsíce nám umožní predikovat následný dlouhodobý efekt [19]. Nález přetrvává i při multivariantní analýze: procentuální změna BNP po 3 měsících léčby byla nejsilnějším prediktorem pro identifikaci dlouhodobých responderů – následovaná změnou ejekční frakce LK během uvedeného období.

Vyšetření BNP u pacientů po transplantaci srdce (TxS)

Prvotní představa byla sledovat možnost využití tohoto markeru pro neinvazivní diagnostiku odhojování (rejekce) štěpu. V časné diagnostice této komplikace jsme dosud odkázáni na opakované endomyokardiální biopsie (EMB), což je invazivní, pro pacienta zatěžující procedura. Rejekce se projeví lymfocytární infiltrací intersticia, ve vyšším stupni již detegujeme poškození myokardiálních buněk. Ke zjistitelné poruše funkce štěpu dochází až v rozvinutém stadiu rejekce.

Vyšetření koncentrace natriuretických peptidů v časném období po TxS ukázalo nápadně vysoké hodnoty, které jsou srovnatelné s hodnotami zjišťovanými při pokročilém srdečním selhání. Postupem času dochází k poklesu, který však může trvat několik měsíců, hodnoty ani v pozdním období po Tx často neklesají k normálu.

Informace o významu měření natriuretických peptidů pro diagnostiku rejekce jsou rozporné [20,21,22]. Převládá však názor, že ani tento biochemický marker není užitečný. V našem souboru 17 nemocných byla na konci 1. týdne po Tx hodnota NT-proBNP vždy zvýšená, v průměru 940 ± 853 pg/ml. Při opakovaném vyšetření docházelo k postupnému poklesu, takže za 6 měsíců již byla koncentrace NT-proBNP 93 ± 56 pg/ml. Opakované odběry prováděné vždy v den EMB nevykazovaly žádný vztah mezi výskytem rejekce a dynamikou hladiny peptidu (graf 2a,b) [23]. Podle některých autorů [24] deteguje vzestup BNP těžší formy rejekce, především vaskulární formu.

Vzestup BNP brzy po Tx ukazuje na poškození štěpu, ke kterému v peritransplantačním období dochází. Uplatňuje se vzestup katecholaminů v souvislosti se smrtí mozku a též poškození při ischemii a reperfuzi štěpu. Histologickým korelátem jsou myomalacie, které se v časných bioptických vzorcích nacházejí. Stupeň časného poškození struktur štěpu, především endotelu, může ovlivnit dlouhodobý osud nemocného, daný do jisté míry vývojem funkce štěpu a rozvojem koronární nemoci. Vztah mezi stupněm časného zvýšení BNP a dalším osudem nemocného byl skutečně objeven. V publikaci autorů Mehra et al (2004) [25] byla 2letá úmrtnost 14krát vyšší u nemocných, kteří měli hodnotu BNP časně po Tx větší než 250 pg/ml. Při multivariantní analýze byl vysoký BNP nezávislým prediktorem kardiálních úmrtí. Určitý význam mělo i jednorázové stanovení BNP po delší době po Tx. Zvýšená hodnota opět předpověděla zhoršený osud nemocného [26].

Závěr

Vyšetřování BNP je stále v popředí zájmu kliniků. Interpretace tohoto komplexního markeru není vždy jednoduchá a jednoznačná doporučení pro praktickou aplikaci často chybí. U nemocných se srdečním selháním představuje vyšetření BNP (nebo NT-proBNP) jednoznačný přínos jako marker, který v případě nálezu nízké hodnoty u dosud neléčeného nemocného s akutně vzniklou dušností tuto diagnózu vyloučí [27]. Pro stanovení prognózy a monitoraci léčby je nezbytné opakovat vyšetření, u kterého často nevystačíme se 2 hodnotami. Teprve výsledek probíhajících studií nám dovolí přesněji posoudit praktický význam tohoto biologického markeru. V některých případech může mít sledování koncentrací BNP v krvi zásadní význam pro volbu léčebného postupu.

Podpořeno grantem NR 9400-3/2007 IGA MZ ČR.

doc. MUDr. Ivan Málek, CSc.

MUDr. Miloš Kubánek

Klinika kardiologie IKEM, Praha

ivma@medicon.cz