Cetuximab zvyšuje antiproliferativní účinek trastuzumabu u buněk karcinomu prsu s nadměrnou expresí ERBB2 – předběžná studie

English version České info

Východiska:
Receptorové tyrozinkinázy představují podtřídu transmemránových receptorů. Inhibice členů rodiny receptorů pro epidermální růstové faktory je efektivní pro léčbu některých typů nádorů. V kombinaci s inhibicí ERBB2 receptorů je protinádorový efekt výraznější. Tato studie předkládá nová experimentální data, která prokazují zesílení anti-proliferačního účinku monoklonálních protilátek (cetuximab a trastuzumab) na nádorové linie odvozené z karcinomu prsu, které se liší rozdílnou expresí ERBB receptorů.

Materiál a metody:
Tato studie se věnuje kombinovanému účinku souběžné inhibice dvou členů rodiny ERBB, receptorů EGFR a ERBB2 pomocí monoklonálních protilátek trastuzumab (Herceptin, TZ) a cetuximab (Erbitux/C225, CTX). V rámci studie byly testovány tři buněčné linie odvozené z karcinomu prsu (MCF-7, BT-474 a SK-BR-3). Tyto linie se liší různou expresí EGFR a ERB2. Inhibice buněčného růstu byla sledována využitím metody MTT assay. Rovněž byly pomocí Western blotu analyzovány změny v expresi EGFR, ERBB2 a klíčových regulátorů buněčného cyklu.

Výsledky:
Prsní nádorové linie vykazovaly rozdílnou citlivost k působení TZ a CTX a jejich kombinací. Linie SK-BR-3 byla citlivá k působení TZ. Naopak CTX neměl vliv na linii BT-474 a na SK-BR-3, které exprimují nízkou hladinu EGFR a vysokou hladinu ERBB2.

Závěr:
Získané výsledky potvrzují hypotézu o vzájemném zesilujícím anti-proliferačním efektu současné inhibice obou receptorů.

Klíčová slova:
ERBB receptory – duální inhibice – trastuzumab – cetuximab – karcinom prsu

Tato práce byla podpořena grantem MŠMT ČR MSM 6198959216, grantem Univerzity Palackého LF_2011_009 a Biomedicína pro regionální rozvoj a lidské zdroje (BIOMEDREG) C.1.05/2.1.00/01.0030.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bi omedicínských časopisů.

Obdrženo:
8. 9. 2010

Přijato:
7. 12. 2010

Autoři: I. Überall ^1,2; K. Křížová ^1,2; J. Steigerová ^1,2
Působiště autorů: Institute of Clinical and Molecular Pathology, Faculty of Medicine and Dentistry, Palacky University, Olomouc, Czech Republic ¹; Institute of Molecular and Translational Medicine (IMTM), Faculty of Medicine and Dentristry, Palacky University, Olomouc ²
Vyšlo v časopise: Klin Onkol 2011; 24(5): 356-360
Kategorie: Původní práce

Souhrn

Závěr:
Získané výsledky potvrzují hypotézu o vzájemném zesilujícím anti-proliferačním efektu současné inhibice obou receptorů.

Obdrženo:
8. 9. 2010

Přijato:
7. 12. 2010

Zdroje

1. Lohrisch C, Piccart M. An overview of HER-2. Semin Oncol 2001; 28 (6 Suppl 18): 3–11.

2. Berkovcová J, Hajdúch M, Dziechcierková M et al. Predikce účinnosti tyrozikinázových inhibitorů EGFR1 v léčbě nemalobuněčných plicních karcinomů. Klin Oncol 2006; 19(3): 171–176.

3. Bouchalova K, Cizkova M, Cwiertka K et al. Triple negative breast cencer – current status and prospective tergeted treatment based on HER1 (EGFR), TOP2 and C-MYC gene assessment. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub 2009; 153(1): 13–17.

4. Laskin JJ, Sandler AB. Epidermal growth factor receptor: a promising target in solid tumours. Cancer Treat Rev 2004; 30(1): 1–17.

5. Mass RD, Press MF, Anderson S et al. Evaluation of clinical outcomes according to HER-2 detection by fluorescence in situ hybridization in women with metastatic breast cancer treated with trastuzumab. Clin Breast Cancer 2005; 6(3): 240–246.

6. Slamon DJ, Clark GM, Wong SG et al. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science 1987; 235(4785): 177–182.

7. Ye D, Mendelsohn J, Fan Z. Augmentation of a humanized anti-HER2 mAb 4D5 induced growth inhibition by a human-mouse chimeric anti-EGF receptor mAb C225. Oncogene 1999; 18(3): 731–738.

8. Moulder SL, Yakes TM, Muthuswamy SK et al. Epidermal growth facor receptor (HER1) tyrosine kinase inhibitor ZD1839 (Iressa) inhibits HER/neu (ERBB2)-overexpressing breast cancer cells in vitro and in vivo. Cancer Res 2001; 61(24): 8887–8895.

9. Moasser MM, Basso A, Averbuch SD et al. The tyrosine kinase inhibitor ZD1839 („Iressa“) inhibits HER2-driven signaling and supresses the growth of HER2-overexpressing tumor cells. Cancer Res 2001; 61(19): 7184–7188.

10. Normanno N, Campiglio M, De LA et al. Cooperative inhibitory effect of ZD1839 (Iressa) in combination with trastuzumab (Herceptin) on human breast cancer cell growth. Ann Oncol 2002; 13(1): 65–72.

11. Ye D, Mendelsohn J, Fan Z. Androgen and epidermal growth factor down-regulate cyclin-dependent kinase inhibitor p27Kp1 and costimulate proliferation of MDA PCa 2a and MDA PCa 2b prostate cancer cells. Clin Cancer Res 1999; 5(8): 2171–2177.

12. Reid A, Vidal L, Shaw H, de Bono J. Dual inhibition of ErbB1 (EGFR/HER1) and ErbB2 (HER2/neu). Eur J Cancer 2007; 43(3): 481–489.

13. Brockhoff G, Heckel B, Schmidt-Bruecken E et al. Differential impact of Cetuximab, Pertuzumab and Trastuzumab on BT-474 and SK-BR-3 breast cancer cell proliferation. Cell Prolif 2007; 40(4): 488–507.

14. Cuello M, Ettenberg SA, Clark AS et al. Down-regulation of the ERBB2 receptor by trastuzumab (herceptin) enhances tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand-mediated apoptosis in breast and ovarian cancer cell lines that overexpress ERBB2. Cancer Res 2001; 61(12): 4892–4900.

15. Romijn JC, Verkoelen CF, Schroeder FH. Application of the MTT assay to human prostate cancer cell lines in vitro: establishment of test conditions and assessment of hormone-stimulated growth and drug-induced cytostatic and cytotoxic effects. Prostate 1998; 12(1): 99–110.

16. Bradford MM. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding. Anal Biochem 1967; 72: 248–254.

17. Badache A, Hynes NE. A new therapeutic antibody masks ERBB2 to its partners. Cancer Cell 2004; 5(4): 299–301.

18. Mellinghoff IK, Vivanco I, Kwon A et al. HER2/neu kinase-dependent modulation of androgen receptor function through effect on DNA binding and stability. Cancer Cell 2004; 6(5): 517–527.

19. Lenferink AE, Busse D, Flanagan M et al. ERBB2/neu kinase modulates cellular p27(Kip 1) and cyclin D1 through multiple signaling pathways. Cancer Res 2001; 61(17): 6583–6591.

20. Alimandi M, Romano A, Curia MC et al. Cooperative signaling of ErbB3 and ErbB2 in neoplastic transformation and human mammary carcinomas. Oncogene 1995; 10(9): 1813–1821.

21. Nahta R, Hung MC, Esteva FJ. The HER-2-targeting antibodies trastuzumab and pertuzumab synergistically inhibit the survival of breast cancer cells. Cancer Res 2004; 64(7): 2343–2346.

22. Kawada M, Yamagoe S, Murakami Y et al. Induction of p27Kip1 degradation and anchorage independence by Ras through the MAP kinase signaling pathway. Oncogene 1997; 15(6): 629–637.

23. Rivard N, Boucher MJ, Asselin C et al. MAP kinase cascade is reguired for p27 downragulation and S phase entry in fibroblastis and epithelial cells. Ann J Physiol 1999; 277(4 Pt 1): C652–C664.

24. Lane HA, Beuvink I, Motoyama AB et al. ErbB2 potentiates breast tumor proliferation through modulation of p27Kip1-Cdk2 complex formation: receptor overexpression does not determine growth dependency. Mol Cell Biol 2000; 20(9): 3210–3223.