Další linie cílené léčby u nemocných s metastatickým renálním karcinomem s progresí na léčbě pazopanibem: expertní stanovisko České kooperativní skupiny pro metastatický renální karcinom

Úvod

Pazopanib (Votrient) je registrován pro první linii léčby metastatického renálního karcinomu (mRCC) pro pacienty s dobrou a střední prognózou a pro druhou linii léčby u nemocných s progresí na léčbě cytokiny. Je tyrozinkinázovým inhibitorem (TKI) s účinností hlavně na receptory VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor)-1, -2 a -3, PDGFR (Platelet-Derived Growth Factor Receptor) a c-kit. Doporučená dávka pazopanibu je 800 mg perorálně jednou denně. Ve studii fáze III prodloužil pazopanib signifikantně přežití bez progrese (PFS) ve srovnání s placebem (9,2 vs 4,2 měsíce HR (95% CI) = 0,46 (0,34–0,62)) [1]. Podle nedávno zveřejněných výsledků studie COMPARZ je pazopanib v první linii léčby ekvivalentní dalšímu TKI sunitinibu (Sutent) z hlediska léčebných výsledků (PFS pazopanib 8,4 měsíce, sunitinib 9,5 měsíce, HR (95% CI) = 1,047 (0,898–1,22)) a výhodnější v řadě parametrů z hlediska toxicity [2]. Studie COMPARZ a další randomizovaná studie PISCES dále prokázaly lepší subjektivní snášenlivost pazopanibu ve srovnání se sunitinibem [3]. Léčbu pazopanibem zahajujeme v dávce 800 mg jednou denně (IB) [1]. Zahájení nižší dávkou s postupnou titrací nemá oporu v randomizovaných studiích.

Možnosti terapie po progresi na pazopanibu a důkazy z klinických studií

V České republice je pazopanib dostupný od roku 2011 a podle poslední aktualizace registru RENIS jím bylo nebo je léčeno 111 pacientů s mRCC [4]. Většina z těchto nemocných je při progresi schopna další cílené terapie. Dosud nemáme k dispozici výsledky randomizovaných studií, na nichž by bylo možné postavit doporučení pro další cílenou terapii u nemocných progredujících na pazopanibu. Úhradový dodatek Státního ústavu pro kontrolu léčiv (SÚKL) rovněž neposkytuje vodítko pro sekvenční terapii v této situaci [5].

Zásadními randomizovanými stu­diemi sekvenčním terapie jsou studie RECORD-1 a studie AXIS [6,7].

Podklad pro indikaci perorálního inhibitoru mTOR (Mammalian Target Of Rapamycin) everolimu (Afinitor) u pacientů s nádory progredujícími při léčbě TKI přinesla randomizovaná studie fáze III RECORD-1. V této studii byl everolimus srovnáván s placebem u pacientů se světlebuněčným mRCC po progresi na léčbě sunitinibem, multikinázovým inhibitorem sorafenibem (Nexavar) nebo oběma jmenovanými cílenými léky. Část pacientů byla navíc předléčena cytokiny a/nebo bevacizumabem (Avastin), protilátkou proti VEGF. Překřížení (cross-over) z ramene s placebem do aktivního ramene po progresi bylo povoleno a tuto možnost využilo až 76 % pacientů. Studie prokázala prodloužení přežití bez progrese u pacientů léčených everolimem, ale možná i vzhledem ke značnému překřížení ramen se nepodařilo prokázat prodloužení celkového přežití [6,8].

Axitinib (Inlyta) je velmi potentní tyrozinkinázový inhibitor druhé generace s účinností na VEGFR-1, -2 a -3, PDGFR a c-kit. Iniciální dávka axitinibu je 5 mg per os dvakrát denně s možností eskalace až na 10 mg dvakrát denně u pacientů, u nichž nenastala dekompenzace hypertenze nebo jiné závažné nežádoucí účinky. Do studie AXIS, která se stala podkladem pro registraci axitinibu, byli zařazováni nemocní po předchozí léčbě sunitinibem, bevacizumabem, cytokiny nebo temsirolimem. Axitinib prodlužoval PFS více než sorafenib, i když nikoli v podskupinách nemocných předléčených bevacizumabem nebo temsirolimem (obě kohorty byly však velmi malé) [7].

Z hlediska současných poznatků o systémové terapii mRCC je několik možností následující terapie pacientů s progresí na pazopanibu, jejichž stav umožňuje a vyžaduje systémovou léčbu (tab. 1). U této léčby je kromě důkazů ve smyslu medicíny založené na důkazech nutné posuzovat i možnost úhrady dané léčby v klinické praxi v ČR.

Doporučení expertů

U nemocných s mRCC by mělo být vždy preferenčně zvažováno zařazení do klinické studie.

Všechna níže uvedená doporučení jsou úrovně stupně E (založené na důkazech úrovně IV a V), pokud není uvedeno jinak. Léky označené * nemají v této situaci úhradu a je nutné o jejich úhradu u konkrétního pacienta žádat příslušnou zdravotní pojišťovnu.

1. U nemocných, kteří dosáhnou během terapie pazopanibem stabilizaci onemocnění nebo regrese nádoru (hodnoceno podle restagingu po třech měsících léčby), lze doporučit ve druhé linii nasazení jiného tyrozinkinázového inhibitoru - sunitinibu nebo axitinibu* (možnost podání sorafenibu* v této indikaci je při kontraindikacích sunitinibu a axitinibu).
2. Při další progresi (tj. po dvou TKI, z nichž jeden je sunitinib nebo sorafenib) je doporučena terapie everolimem (IB).
3. U nemocných s prokázanou progresí po třech měsících léčby pazopanibem lze doporučit ve druhé linii nasadit everolimus*.
4. U nemocných s progresí po pazopanibu a everolimu je možno zvážit další linii léčby některým TKI (sunitinib*, axitinib*).

TB, BM, JT a MZ dostali honoráře za přednášky, publikace a konzultace do společností GSK, Pfizer, Novartis a Bayer.

TB, BM, JT and MZ received lecture, publication and consultation honoraria from GSK, Pfizer, Novartis and Bayer.

doc. MUDr. Tomáš Büchler, Ph.D.

Onkologická klinika 1. LF UK a Thomayerovy nemocnice

Vídeňská 800140 59 Praha

e-mail: tomas.buchler@ftn.cz