Biosimilars (ne)jen v onkologii –  dnešní realita i budoucnost

Souhrn

Submitted:
12. 12. 2013

Výbor pro léčivé humánní přípravky (CHMP) Evropské lékové agentury (EMA) na svém letošním červnovém zasedání doporučil k registraci první dvě monoklonální protilátky z kategorie bio­similars. Remsima (Celltrion Healthcare) a Inflectra (Hospira UK) jsou obchodní názvy pro bio­similars k infliximabu a jejich doporučené použití je shodné s originálním přípravkem Remicade, který je v Evropě registrován od roku 1999 v indikacích revmatoidní artritidy, Crohnovy choroby, ulcerózní kolitidy, ankylozující spondylitidy, psoriatické artritidy a psoriázy. V průběhu roku 2013 vyprší patent další z monoklonálních protilátek, přípravku Rituximab společnosti Roche/ Genentech, který patří k nej­úspěšnějším bio­technologickým lékům, jehož celkové tržby dosáhly v roce 2012 7,2 miliardy USD. Rituximab je tak logicky v zájmu bio­technologických firem, které se zaměřují na vývoj bio­similars. Již dnes se předpokládá, že po vypršení patentu se chystá vstoupit na trh několik bio­similars originálního rituximabu. Obdobně je tomu u trastuzumabu, jehož patent vyprší v EU v roce 2014, další bio­technologicky připravovaná léčiva budou zřejmě následovat.

Pro upřesnění, v úvodu zmíněného infliximabu se nejedná o první léčivé přípravky z celé kategorie bio­similars, které jsou v Evropě registrovány. V roce 2006 uvedla na trh EU první bio­similar, růstový hormon Omnitrope^®. Dalšími bio­logickými léky, které již v EU ztratily patentovou ochranu, jsou např. erytropoetin, granulocytární kolonie stimulující faktor (G‑CSF) nebo růstový hormon. V případě infliximabu jde o první bio­similars z kategorie monoklonálních protilátek, kterých je ve vývoji zastoupeno nejvíce (graf 1).

Je tedy zcela nepochybné, že již nyní, ale zejména v blízké budoucnosti, se budou naši lékaři ve své každodenní praxi s registrovanými bio­similárními přípravky potkávat. Správné pochopení podstaty vývoje a výroby bio­similars, včetně alespoň základní orientace v regulačních opatřeních, nastavených EMA v rámci EU, je tak nepochybně stále aktuálnější [1].

Z hlediska základní definice můžeme říci, že pojem bio­similars je používán pro léčivé látky, které jsou vyvíjeny a uváděny na trh po vypršení patentové ochrany originálních bio­technologicky vyráběných léčiv. V zámoří se pro stejnou skupinu používá termín Follow‑on- Biologics (FOBs).

Biotechnologická léčiva mají ve srovnání s chemicky definovanými léčivy mnoho odlišností, které znesnadňují nebo takřka znemožňují jejich, byť legální, „kopírování“. Biosimilars tedy nejsou a z podstaty ani nemohou být prostými kopiemi originálních bio­technologických léčiv a regulační úřady k nim ani takto nepřistupují.

Zásadním důvodem je ten fakt, že bio­technologická léčiva jsou vyráběna v živých buňkách a unikátních tkáňových liniích, mají velmi komplexní heterogenní strukturu, kterou často nelze zcela přesně definovat, jsou přirozeně variabilní a také nestabilní. Jako látky bílkovinné povahy vytvářejí složité terciární a kvartérní struktury a ze své povahy jsou kriticky závislé na okolním prostředí. Tato extrémní složitost vede k tomu, že tyto látky, resp. jejich bezpečnostní profil a účinnost jsou velmi snadno ovlivnitelné jakoukoli, i velmi drobnou, odchylkou ve výrobním postupu. Procesy jako glykosylace, případně další substituce proteinového řetězce, procesy purifikace a podobně sehrávají ve výrobním postupu a koncovém produktu zásadní roli. I sebemenší popsané odchylky ve výrobním procesu totiž mohou změnit bio­logickou funkci nebo imunogenicitu léčivého přípravku [4].

Z výše uvedeného je jasné, že zde nejde o pouhou kopii bio­technologicky vyráběného léku, ale do jisté míry o originál, který je původnímu bio­logickému léku pouze podobný. Tento fakt reflektuje i označení celé skupiny léčiv –  název bio­similar. Vzhledem k nevyhnutelným rozdílům ve výrobních procesech tak nemůže být bio­similární léčivo zcela identické jako původní referenční originální přípravek.

Tyto skutečnosti byly a jsou reflektovány i doporučeními a následnými požadavky regulační autority, Evropské lékové agentury (EMA), která prostřednictvím svého výboru CHMP jako jediná může vyslovit doporučení k registraci bio­similars. Registrace těchto léčivých přípravků může probíhat pouze centralizovaně, nikoliv národními procedurami.

Regulační rámec v Evropě

První směrnici týkající se schvalování bio­similars publikovala EMA v roce 2003, první podobný bio­logický přípravek byl registrován v roce 2006. Legislativní normou, která na území EU řídí problematiku bio­similars, je v tuto chvíli směrnice 2004/ 27/ EC. K ní jsou vydávány související guidelines EMA, které konkretizují požadavky kladené na registrační proceduru u jednotlivých typů molekul.

Jaká data je tedy nutno doložit v žádosti o registraci bio­similars? Je nezbytné doložit údaje o toxicitě ze studie na zvířatech, dále farmakokinetickou studii s různým způsobem podání přípravku, provedenou na zdravých dobrovolnících. Dále musejí být doloženy údaje z klinických studií, zaměřené na hodnocení účinnosti a bezpečnosti, se zvláštním zřetelem na výše zmíněnou imunogenicitu. Pravdou ale je, že v tuto chvíli je dostačující, pokud jsou předložena data z klinické studie pouze v jedné indikaci (tab. 1). Kromě těchto obecných kritérií vytvořila a publikovala EMA i specifické požadavky pro jednotlivé typy bio­logických přípravků (dostupné na www.ema.europa.eu –  special topics –  bio­similars) [5].

V návrhu evropské směrnice pro „bio­similární“ monoklonální protilátky je stanoven design studií, ověřujících bio­logickou podobnost včetně hodnocené populace, farmakodynamických parametrů a cílů těchto klinických hodnocení.

Případná registrace bio­similars je provázena i povinností intenzivního farmakovigilančního sledování po uvedení léčiva na trh, tedy sledování bezpečnosti přípravku včetně vyhodnocení imunogenicity. Tato skutečnost je velmi podstatná vzhledem k limitované délce sledování, jež je požadováno pro registraci, a kvalitní farmakovigilanční sledování je tak naprosto klíčové. Rovněž je dobré připomenout, že bio­ekvivalenční data, na základě nichž jsou bio­similární léčiva registrovány, bývají předkládána pro potřeby registrace jen u vybraných indikací. I z tohoto důvodu by rozhodnutí o použití nového bio­similárního léčiva mělo být v kompetenci ošetřujícího lékaře.

Faktorem, který komplikuje přehlednost trhu, na kterém se vyskytují bio­similární produkty, je nejednoznačnost pojmenovávání INN názvy. Vzniká tak situace, kdy u epoetinu alfa jsou ně­kte­ré bio­similární produkty označeny stejně jako původní přípravek, tedy epoetin alfa, jiné epoetin zeta. To je poněkud zavádějící a navíc, bez znalosti výrobního názvu, nelze u ně­kte­rých přípravků odlišit originální a bio­similární produkt. Tím je mj. znemožněna generická substituce těchto látek.

Závěrem je možné konstatovat, že v rámci evropské legislativy jsou nastavena jasná pravidla, která musí být pro registraci bio­similars dodržena a jejichž cílem je registrovat a uvést na trh pouze takové přípravky, jež jsou prokazatelně kvalitní, účinné a pro pacienty bezpečné. Současně je ale nutno dodat, že se regulační prostředí v tomto segmentu léčivých přípravků vyvíjí a je nutné sledovat vývoj legislativy.

Hlavním přínosem uvádění bio­similars na trh je samozřejmě zejména zvyšování dostupnosti těchto přípravků díky snižování jejich nákladů. Je nepochybné, že objem nákladné péče zahrnující i nová originální léčiva do budoucna poroste. Příchod nových léků do praxe a rozšiřování indikací stávajících přípravků bude závislý hlavně na finančních možnostech systému. Cílená léčba většího počtu pacientů bude možná za předpokladu významného snížení ceny tzv. bio­logických léčiv. Zavádění bio­similars tedy představuje jednu z možných cest, jak udržet náklady na léčiva v přijatelné úrovni. Vzhledem k neporovnatelně vyšším nákladům na zavedení bio­similárního léčiva na trh oproti generiku je dosažitelná poměrná úspora proti originálnímu přípravku rozhodně nižší (náklady na zavedení na trh jsou odhadovány na 70 % oproti originálu). Vždy je však třeba pečlivě hodnotit i případná rizika. V případě těchto přípravků je podstatná znalost chování v reálné praxi, kterou je však obtížné simulovat v registračních studiích. Přístup k zavádění bio­similárních léčiv do praxe se ve státech EU různí. Přestože potřeba ekonomických úspor, jež pravděpodobně nebudou tak velké jak se očekávalo, je nasnadě, přímá substituce těchto léčiv od prvního uvedení na trh se vzhledem k povaze těchto léčiv nejeví jako vhodná alternativa. Jejich postupné zavádění a získávání zkušeností s jejich používáním se v tuto chvíli jeví jako optimální cesta.

Práce byla podpořena Evropským fondem pro regionální rozvoj a státním rozpočtem České republiky (OP VaVpI – RECAMO, CZ.1.05/2.1.00/ 03.0101) a projekty Velkých infrastruktur MŠMT LM2011017.

MUDr. Regina Demlová, Ph.D.

Oddělení klinických hodnocení

Masarykův onkologický ústav

Žlutý kopec 7

656 53 Brno

e-mail: demlova@mou.cz

Obdrženo: 12. 12. 2013