Reaktivní lymfoidní hyperplazie jater

Súhrn

Případ:
Předkládáme kazuistiku 50leté pacientky léčené pro hormonálně dependentní karcinom prsu I. klinického stadia. V rámci primární léčby pacientka absolvovala chirurgický výkon (parciální mastektomie) a radioterapii, standardně byla indikována adjuvantní hormonoterapie tamoxifenem. Po 3 letech od zahájení bylo na MRI diagnostikováno ložiskové jaterní postižení charakteru metastatické infiltrace. Tento ložiskový proces byl následně potvrzen i dalšími zobrazovacími metodami. Histologicky ani po opakovaných jaterních rebiopsiích nádorové změny zachyceny nebyly. Vzhledem k přetrvávajícímu rozporu bylo doporučeno provedení diagnostické laparotomie. Ze získaného materiálu byl následně histologicky potvrzen obraz kompatibilní s reaktivní lymfoidní hyperplazií, pseudolymfom jaterní tkáně v terénu steatózy až steatohepatitidy. Jedná se o velice vzácné onemocnění, které je charakterizováno nenádorovou proliferací lymfatické tkáně v extranodálních lokalitách. Nález na zobrazovacích metodách je často náhodný u klinicky asymptomatických pacientů, více v ženské populaci. Ložiska mohou připomínat primární maligní jaterní postižení jako hepatocelulární karcinom nebo cholangiokarcinom. Přesná etiologie této léze není známa, často však bývá asociována s předcházejícími malignitami, vč. karcinomu prsu nebo zánětlivými a autoimunitními procesy. Onemocnění je většinou pomalu progredující, zaznamenány jsou i případy spontánní regrese. Doposud bylo v literatuře popsáno pouze kolem 50 případů.

Klíčová slova:
pseudolymfom – hyperplazie – játra – lymfatická tkáň

Úvod

Reaktivní lymfoidní hyperplazie jater (RLH, pseudolymfom) je vzácné onemocnění. První případ byl ve světě popsán v roce 1981 (Snover et al) [1] a doposud je známých 51 případů [2–5]. Toto onemocnění častěji postihuje ženy (1: 7), a to nejvíce ve středním věku [6].  Vyskytuje se v různých orgánech jako orbita [7], plíce [8], kůže [9,10], štítnice [11], gastrointestinální trakt vč. pankreatu a jater [12–14]. Patogeneze onemocnění není známa, dává se do souvislosti s imunologickými abnormalitami, zejména autoimunitní tyreoiditidou [15], Sjögrenovým syndromem [16], primárním imunodeficitem [1] i primární biliární cirhózou [17,18]. Známá je také korelace s maligním onemocněním (kolorektální karcinom, renální karcinom, karcinom prsu) [19] a zánětlivými procesy typu hepatitidy (HBV, HCV) jako projev stimulace samotným virem nebo důsledkem léčby hepatitidy IFN-α [20,21].

Jedná se o benigní nodulární lézi, která je histopatologicky charakterizována jako výrazná nonneoplastická proliferace polyklonálních lymfocytů formujících folikuly s aktivním germinálním centrem (Takuro Machida et al) [6]. Podle Saltzsteina et al jde o propagaci lymfoidních folikulů tvořených lymfoidními buňkami bez cytologické atypie, vyznačující se nápadnými reaktivními germinálními centry [22]. Obdobně je onemocnění definováno jako lokalizovaná, dobře ohraničená léze charakterizovaná přítomností hyperplastických lymfoidních folikulů s polymorfními a polyklonálními populacemi buněk tvořenými malými zralými lymfocyty, zralými plazmatickými buňkami, makrofágy a stromální fibrózou [23,24].

Pacienti postižení nemocí jsou obvykle asymptomatičtí, nebo mají pouze nespecifické symptomy v podobě abdominálního dyskomfortu [25]. Laboratorní parametry (krevní obraz i biochemie vč. transamináz a bilirubinu) jsou v referenčních mezích, stejně tak hodnoty tumor markerů. Na zobrazovacích metodách mnohdy nacházíme obraz malignity nejčastěji připomínající hepatocelulární karcinom nebo cholangiokarcinom. V USG obrazu jsou popisovány hypoechogenní masy s hyperechogenním lemem, na CT hypodenzní léze a dle MRI hypointenzivní ložiska v T1 a hyperintenzivní v T2, na AG dominující hypervaskularita lézy [6,26].

Makroskopicky nacházíme bílé, šedé a bílo-žluté dobře ohraničené léze nepravidelného tvaru, většinou neopouzdřené, v průměru 1,5 cm [17,23]. V nodule mohou být drobné okrsky hemoragie, nekrózy i kalcifikace [26]. Játra jsou hladkého povrchu, normálního vzhledu s typickou tkání, kromě patologické léze [17,23]. Mikroskopicky bývá popisována masivní infiltrace lymfoidními buňkami, různě velké a různě tvarované hyperplastické folikuly s aktivními germinálními centry, rozptýlené plazmatické buňky, histiocyty a stromální fibróza a v portálním traktu a kolem biliárních duktulů v okolí léze nalezeny chronické zánětlivé infiltráty [6,26,27].

Imunohistochemicky jsou v terminálních centrech přítomné folikuly CD20 lymfocytů, Bcl-2 je negativní. Tento je zas interfolikulárně pozitivní, stejně jako CD3 lymfocyty. Plazmatické buňky v podobě kappa a lambda lehkých řetězců jsou ve stejné frekvenci [6,26,27].

Právě polyklonalitou lymfocytů a plazmatických buněk a negativitou Bcl-2 v germinálních centrech se odlišuje toto onemocnění od maligního lymfomu. Na potvrzení diagnózy je vždy potřebné doplnění genové analýzy, kdy v PCR nenacházíme klonální přestavby těžkých řetězců IgH [6,27].

Terapeuticky se uplatňují chirurgické postupy, a tedy resekce postižené tkáně, která se ale ve většině případů provádí primárně s diagnostickým záměrem. Uváděnou transplantaci jater podstoupili pacienti pro asociované hepatální onemocnění [17,28]. V literatuře se léčebně uvádí i použití perkutánní etanolové injekce bez známého efektu [27,29]. U sledovaných pacientů bylo pozorováno pomalu progredující onemocnění [15,18], ale i spontánní regrese postižení [27,29].

Reaktivní lymfoidní hyperplazie je benigní onemocnění, byla však popsána i jeho transformace na maligní lymfom [30] v oblasti plíce [31], žaludku [32] a kůže [33]. Jediný známý popsaný případ transformace pseudolymfomu jater na nízkostupňový lymfom byl u 55leté pacientky s primární biliární cirhózou a Sjögrenovým syndromem [30].

Kazuistika

Polymorbidní pacientka, 50 let, zdravotní sestra, polyvalentní alergička, léčená pro diabetes mellitus 2. typu, autoimunitní tyreopatii a depresivní syndrom, po infekční hepatitidě typu B v minulosti, s anamnézou steatózy jater, po gynekologické operaci pro myomatózní uterus a dalších opakovaných chirurgických zákrocích. Pacientka s onkologicky pozitivní rodinnou anamnézou ze strany matky, abstinentka, exkuřačka. V říjnu 2010 u ní byl diagnostikován karcinom pravého prsu. Pacientka podstoupila parciální mastektomii s disekcí axily, rozsahem se jednalo o pT1b pN0 M0 tumor, kraniálně byl zachycen 2mm kritický okraj, bez angioinvaze, SNB byla negativní. Histologicky to byl invazivní duktální karcinom G2, s pozitivními steroidními receptory (ER 43 %, PR 65 %), proliferace Ki-67 17 %, bez Her-2 amplifikace. Onemocnění bylo I. klinického stadia, s nízkým rizikem relapsu. Pacientka byla v době stanovení diagnózy postmenopauzální. Standardně absolvovala pooperační radioterapii na oblast pravého prsu v dávce 50 Gy a cíleně na lůžko tumoru v dávce 10 Gy v kombinaci s adjuvantní hormonoterapií tamoxifenem celkem po dobu 5 let. Vzhledem k hraničnímu věku v čase vzniku diagnózy byla pacientka geneticky vyšetřena, známé mutace BRCA1 a BRCA2 prokázány  nebyly.

Pro elevaci jaterních testů v květnu 2014 byla pacientka došetřována. Na MRI se objevila dvě nejasná ložiska na játrech v S6 a S8 charakteru metastáz (obr. 1). Histologie z jaterní biopsie provedená pod bezkontrastní CT kontrolou pro anamnézu alergie malignitu neprokázala.

Dle doplněného PET vyšetření byla nadále vyslovena suspekce z jaterního metastatického postižení (obr. 2). Nakolik tyto nálezy nebyly v korelaci s fenotypem ani stadiem onemocnění (nízké riziko relapsu), přistoupilo se k jaterní rebiopsii (6/2014). Histologicky byl popsán pouze suspektní obraz chronické hepatitidy, opět bez nádorových změn, proto gastroenterologická komise indikovala otevřenou laparotomii s odběrem materiálu k histologické verifikaci.

Peroperačně bylo popsáno ovoidní ložisko v pravém laloku v S6 s mírnou prominencí o průměru cca 3 cm. Excize na kryohistologii nepotvrdila očekávaný maligní nález, opět pouze zánětlivé ložisko přestavby, které může být PET pozitivní vzhledem k vysokému počtu histiocytů. Resekce pro tento benigní nález po konzultaci s ošetřujícím onkologem nebyla provedena. Dle podrobné definitivní histologie z další excize byl popsán obraz aktivní inflamatorní léze s predominantně výraznou novostavbou lymfatických folikulů, místy až abortivně granulomatózní s následnými reaktivními změnami s výraznou duktulární hyperplazií s nepravidelnými edematózními duktulárními formacemi v rámci sekundární obstrukce. Léze jsou místy centrované na reziduální portální pole s dukty. V reziduálních okrscích hepatocytů je přítomná makrovezikulární steatóza se světlými jádry hepatocytů, možnost NASH (nonalcoholic steatohepatitis) nelze vyloučit. Lymfatické folikuly jsou místy mírně nepravidelné s CD20⁺ germinálními centry a přítomností CD68 histiocytů, minoritní je CD3⁺ populace T lymfocytů interfolikulárně. Hemopoetická neoplazie s monoklonální proliferací byla vyloučena i v předchozích biopsiích (bez restrikce kappa či lambda řetězců). Aktuální imunohistochemické vyšetření Bcl-2 odpovídá reaktivním folikulům. Lymfoepitelová léze zcela jednoznačně zachycena nebyla. Jedná se tedy o obraz kompatibilní s reaktivní lymfoidní hyperplazií jaterní tkáně v inkompletní excizi. Přítomny jsou známky perilezionální sekundární biliární obstrukce, nelze ale vyloučit ani fokální ischemické změny v terénu steatózy až těžké suspektní steatohepatitidy.

Pacientka byla s tímto nálezem sledována v hepatologické ambulanci, po celou dobu byla klinicky asymptomatická, laboratorně bez vývoje, pouze s minimální elevací transamináz. Až v lednu 2016 došlo k další elevaci jaterního souboru a dle USG břicha byl popsán ložiskový proces jater, ve srovnání s vyšetřením z dubna 2015 v progresi velikosti ložisek, s difuzní lézí jaterního parenchymu charakteru těžké steatózy jater. Dle doplněné MRI jsou játra hraniční velikosti, prostoupena četnými ložisky (T1 hyposignální, T2 hypersignální). Ve srovnání s vyšetřením z května 2014 ve velikostní i početní progresi nálezu, stejného chování, tedy obraz metastatického postižení, resp. diferenciálně diagnosticky RLH ve světle již předchozích poznatků (obr. 3).

Onkologická indikační komise doporučila rebiopsii a histologicky byl potvrzen obraz RLH s progredující fibrózou, a tedy rizikem hepatální insuficience. S těmito závěry byla pacientka konzultována na transplantační chirurgii.

Závěr

EBM (evidence-based medicine) kritéria pro takové případy nejsou jednoznačně stanovena a samotná diagnóza RLH není na indikační listině transplantace jater. Existují ale výjimky z platných indikačních kritérií, a to v případě, že onemocnění nelze řešit jinými konvenčními metodami, lze očekávat podobný efekt jako u nemocných s ESLD (end stage liver disease) indikovaných k transplantaci jater a situace na waiting listu umožňuje nemocného zařadit.  Čekací doba na transplantaci v ČR je průměrně 3,3 měsíce. Pacientka s onkologickou diagnózou po úspěšné léčbě v minimálním odstupu 5 let není kontraindikována k transplantačnímu výkonu. Dle imunologického došetření, které neshledalo žádnou patologii, a doplněného PET vyšetření, které potvrdilo remisi onkologické nemoci, není námitek na zařazení pacientky na čekací listinu. Transplantace jater z podobné indikace u nás dosud provedena nebyla.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

MUDr. Barbora Dobiašová

Klinika komplexní onkologické péče

Masarykův onkologický ústav

Žlutý kopec 7

656 53 Brno

e-mail: barbora.dobiasova@mou.cz

Obdrženo: 20. 3. 2017

Přijato: 10. 4. 2017