The Inclusion of a Gemcitabine + Nab-paclitaxel Regimen as a 2^nd Line Treatment for Advanced Pancreatic Cancer – First Experience

Česká verzia English info

Introduction:
Pancreatic cancer is the fourth leading cause of cancer-related death worldwide. The outcomes at all stages of the disease are the worst among patients with solid tumors.

Patients and Methods:
Analyses were conducted on 19 patients treated with gamcitabine + nab-paclitaxel for locally advanced or metastatic pancreatic cancer as a second line treatment between October, 2014, and December, 2016, at Department of Oncology of First Faculty of Medicine and General University Hospital in Prague. Patients were treated with gemcitabine (1,000 mg/sqm) + nab-paclitaxel (125 mg/sqm) at days 1, 8 and 15 of each 28-day cycle. Antitumor efficacy (disease control rate (DCR), time to progression (TTP), and overall survival (OS)) and adverse events were monitored.

Results:
Disease control according to RECIST criteria was achieved in nine cases (56.3%, two partial regressions were observed). The median TTP was 5.5 months and median OS was 10.1 months.

Conclusion:
In patients with advanced or metastatic pancreatic cancer with good performance statuses (0–1) gemcitabine + nab-paclitaxel as a second line treatment led to a prolongation in time to progression and higher overall survival with good quality of life.

Key words:
pancreatic cancer – gemcitabine – nab-paclitaxel – efficiency – toxicity

This project was supported by grant PROGRES-Q-25/LF1, The League Against Cancer a AZV CR 15-28188A.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE recommendation for biomedical papers.

Submitted:
11. 7. 2017

Accepted:
20. 9. 2017

Autoři: M. Vočka; L. Petruželka
Působiště autorů: Onkologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze
Vyšlo v časopise: Klin Onkol 2017; 30(6): 452-455
Kategorie: Původní práce
prolekare.web.journal.doi_sk: https://doi.org/10.14735/amko2017452

Souhrn

Východiska:
Karcinom slinivky břišní představuje čtvrtou nejčastější příčinu úmrtí na nádorová onemocnění celosvětově. Při porovnání s ostatními solidními nádory jsou léčebné výsledky ve všech stadiích onemocnění nejhorší.

Soubor pacientů a metody:
Do hodnocení bylo zařazeno 19 pacientů léčených ve 2. linii paliativní terapie kombinací gemcitabin + nab-paklitaxel pro lokálně pokročilý nebo metastazující karcinom slinivky břišní v období mezi říjnem 2014 a prosincem 2016 na Onkologické klinice 1. LF UK a VFN v Praze. Všichni nemocní absolvovali kombinovanou chemoterapii gemcitabin (1 000 mg/m2) + nab-paklitaxel (125 mg/m2) týdně s týdenní pauzou po třech aplikacích. Byl hodnocen protinádorový účinek (počet objektivních léčebných odpovědí (disease control rate – DCR), doba do progrese onemocnění (time to progression – TTP) a celkové přežití (overal survival – OS)) a výskyt nežádoucích účinků.

Výsledky:
Kontroly onemocnění bylo dosaženo dle RECIST kritérií u 9 pacientů (56,3 %, u 2 pacientů došlo k parciální regresi). Bylo dosaženo mediánu TTP 5,5 měsíce a medián OS dosáhl 10,1 měsíce.

Závěr:
U pacientů ve velmi dobrém výkonnostním stavu (0–1) s pokročilým karcinomem pankreatu může užití režimu gemcitabin + nab-paklitaxel ve 2. linii paliativní terapie vést k prodloužení TTP a OS při zachování dobré kvality života nemocných.

Klíčová slova:
karcinom pankreatu – gemcitabin – nab-paklitaxel – účinnost – toxicita

Východiska

Karcinom slinivky břišní představuje čtvrtou nejčastější příčinu úmrtí na nádorová onemocnění celosvětově [1]. V ČR je jich ročně diagnostikováno přibližně 2 200 (data SVOD 2014), s postupným mírným nárůstem incidence bez jakéhokoli náznaku zlepšení ve srovnání s ostatními solidními nádory v ČR [2]. Prognóza tohoto onemocnění zůstává velmi špatná, s 5letým přežitím 5 % a mediánem celkového přežití (overal survival – OS) u pacientů s metastazujícím karcinomem pankreatu 3–6 měsíců [3,4].

Řadu let byla monoterapie gemcitabinem jedinou účinnou možností systémové léčby [5,6]. Změnu terapeutických postupů přinesly až výsledky klinických studií PRODIGE 4/ACCORD 11 a IMPACT. V klinické studii PRODIGE 4/ACCORD 11 bylo v rameni s režimem FOLFIRINOX (oxaliplatina, irinotekan, leukovorin, 5-fluorouracil) dosaženo mediánu OS 11,1 měsíce vs. 6,8 měsíce při monoterapii gemcitabinem [7]. V klinické studii IMPACT byl prokázán efekt přidání nab-paklitaxelu ke gemcitabinu na prodloužení mediánu přežití 8,5 vs. 6,7 měsíce při monoterapii gemcitabinem (HR 0,72; 95% CI 0,62–0,83; p < 0,0001). Podobně signifikantní prodloužení bylo pozorováno u času do progrese (time to progression – TTP) – 5,5 vs. 3,7 měsíce při monoterapii (HR 0,69; 95% CI 0,58–0,82; p < 0,0001). Léčebným rizikem je profil nežádoucích účinků (neutropenie G3/4 38 %) [8]. V tab. 1 je uvedeno původní dávkování v uvedené klinické studii. V klinické praxi jsou v řadě indikací uplatňovány dávkové modifikace těchto kombinovaných režimů. Vliv dávkových modifikací na léčebnou účinnost není znám a je předmětem řady klinických analýz. Ukazuje se, že mírná modifikace dávky nemusí být na úkor účinnosti při současném významném snížení toxicity, např. dříve publikovaná data účinnosti a toxicity modifikovaného FOLFIRINOXu [9,10].

**Tab. 1. Dávkovací schéma použité v klinické studii IMPACT.**

Doporučení pro 2. linii paliativní léčby pacientů s karcinomem pankreatu vycházejí z použitých cytostatik v 1. linii terapie, tedy po selhání FOLFIRINOXu gemcitabin v monoterapii nebo po selhání kombinace gemcitabin + nab-paklitaxel režim založený na 5-fluorouracilu. Nejdůležitější roli při rozhodování o další terapii hraje celkový stav pacienta, předchozí terapie a reziduální toxicita. Dle dostupných dat pouze 40 % pacientů dostane po selhání 1. linie terapie 2. linii [11].

Randomizovaná klinická data pro účinnost kombinace gemcitabin + nab-paklitaxel ve 2. linii paliativní terapie po selhání režimu FOLFIRINOX nejsou k dispozici. Cílem této retrospektivní analýzy je zhodnocení účinnosti této kombinace po selhání FOLFIRINOXU u pacientů s lokálně pokročilým a metastazujícím karcinomem pankreatu na Onkologické klinice 1. LF UK a VFN v Praze.

Pacienti a metody

Pacienti

V období mezi říjnem 2014 a prosincem 2016 bylo na Onkologické klinice 1. LF UK a VFN v Praze pro karcinom slinivky břišní léčeno ve 2. linii paliativním režimem gemcitabin + nab-paklitaxel 19 nemocných (10 mužů a 9 žen) s mediánem věku 61,8 roku (39,4–72,4). V 1. linii byli všichni pacienti léčeni modifikovaným režimem FOLFIRINOX. Diagnóza byla stanovena na základě histologického vyšetření (v 11 případech, z toho materiál získán ve 2 případech během explorativní laparotomie a v 9 případech jehlovou jaterní biopsií pod CT kontrolou) nebo cytologického vyšetření (v 8 případech, materiál získán jehlovou aspirační biopsií během endosonografického vyšetření). Základní charakteristiky nádoru jsou uvedeny v tab. 2. Všichni pacienti byli v dobrém výkonnostním stavu (8 pacientů ve výkonnostním stavu (performance status – PS) 0 a 11 pacientů v PS 1). U 6 nemocných předcházelo zahájení terapie zavedení stentu do žlučových cest. U všech byla provedena základní laboratorní vyšetření (krevní obraz, jaterní a renální parametry a nádorové markery – tab. 3).

**Tab. 2. Základní charakteristiky nádoru.**

**Tab. 3. Základní biochemické charakteristiky pacientů v době zahájení terapie.**

Podávaný režim

Režim gemcitabin + nab-paklitaxel byl podáván ve schématu dle studie IMPACT. U všech nemocných byly během léčby pravidelně kontrolovány laboratorní hodnoty (krevní obraz, biochemický profil vč. nádorových markerů) s pravidelnými zobrazovacími vyšetřeními stran vývoje nemoci. Léčebné odpovědi byly hodnoceny podle RECIST 1.1 kritérií.

Statistika

Statistická analýza byla provedena s užitím software SAS (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) a grafy byly vytvořeny za pomoci GraphPad Prism 5.0 (GraphPad Software, CA). Pro měřené parametry v celém souboru byly počítány základní statistické údaje jako průměr, směrodatná odchylka, medián, maximum, minimum, TTP a OS, které byly též zpracovány graficky do tzv. Kaplan-Meyerových křivek. Hladina statistické významnosti α byla stanovena na 0,05.

Výsledky

Terapii kombinací gemcitabin + nab-paklitaxel absolvovalo 19 pacientů po předchozím selhání 1. linie léčby modifikovaným FOLFIRINOXem s mediánem TTP 5,2 měsíce (3,3–22,9).

Ve 2. linii bylo dosaženo mediánu TTP 6,5 měsíce (graf 1). Nejlepší dosaženou odpovědí (best overall response – BOR) byla u 2 pacientů parciální remise (zmenšení součtu nejdelších rozměrů známých nádorových ložisek o ≥ 30 %), u 7 pacientů stabilizace (zvětšení velikosti součtu nejdelšího rozměru známých nádorových ložisek o < 20 % nebo zmenšení tohoto rozměru o ≥ 30 %), u 7 pacientů progrese onemocnění (progressive disease – PD) (zvětšení velikosti součtu nejdelšího rozměru známých nádorových ložisek o ≥ 20 % nebo výskyt nového ložiska). U 3 pacientů nelze odpověď hodnotit, protože ještě nebylo provedeno první kontrolní CT vyšetření (standardně prováděno po 3 měsících terapie). Kontroly onemocnění tedy bylo dosaženo u 56,3 % hodnotitelných pacientů. V současné době je 7 pacientů stále na léčbě gemcitabin + nab-paklitaxel. Medián OS dosáhl 10,1 měsíce (graf 2).

**Graf 1. TTP u pacientů léčených režimem gemcitabin + nab-paklitaxel ve 2. linii (medián 5,5 měsíce).**

**Graf 2. OS pacientů léčených režimem gemcitabin + nab-paklitaxel ve 2. linii (medián 10,1 měsíce).**

U pacientů byly zaznamenány očekávané nežádoucí účinky (NÚ) (tab. 4). Nejčastějším NÚ stupně 3 a více byla neutropenie (26,3 % pacientů). Dalšími NÚ stupně 3 a více byla neuropatie (15,8 %), anémie (10,5 %) a průjem (5,3 %).

Diskuze

Užití režimu gemcitabin + nab-paklitaxel v paliativní terapii lokálně pokročilého nebo generalizovaného karcinomu pankreatu u pacientů v dobrém výkonnostním stavu vedlo ke statisticky významnému prodloužení TTP i OS pacientů v 1. linii léčby. Nejčastějšími NÚ stupně 3–4 provázejícími podávání tohoto režimu byla neutropenie (38 %, z toho 3 % febrilních neutropenií), leukopenie (31 %), únava (17 %), periferní neuropatie (17 %), trombocytopenie (13 %), anémie (13 %) a průjem (6 %) [8]. Současné možnosti volby léčby v 1. linii jsou kombinace FOLFIRINOX, gemcitabin + nab-paklitaxel nebo monoterapie gemcitabinem (NCCN 2017, ESMO doporučení). Léčba vyšší linie je používaná u vybraného spektra pacientů (PS, komorbidity, složení chemoterapie použité v 1. linii léčby, odpověď na léčbu 1. linie, spolupráce pacienta). Optimální léčba 2. linie není známa a kromě monoterapie gemcitabinem nebo fluoropyrimidinů je v současnosti léčbou volby nanoliposomální irinotekan (v ČR nedostupný) + 5-FU nebo kombinace s oxaliplatinou. Po selhání chemoterapie FOLFIRINOX je novou možností kombinovaná léčba gemcitabin + nab-paklitaxel, která je u správně vybraných nemocných novou možností [12]. Při současné personalizaci léčby 2. linie nelze očekávat klinickou studii ve 2. linii porovnávající gemcitabin s nebo bez nab-paklitaxelu obdobně jako v 1. linii.

V rámci této analýzy bylo sledováno 19 pacientů, kteří byli režimem gemcitabin + nab-paklitaxel léčeni na Onkologické klinice 1. LF UK a VFN v Praze ve 2. linii paliativní terapie. U těchto pacientů bylo dosaženo mediánu TTP 5,5 měsíce. Kontroly onemocnění bylo dle RECIST kritérií dosaženo u 9 (56,3 %) z 16 hodnotitelných pacientů. Medián OS dosáhl 10,1 měsíce.

Srovnatelná randomizovaná data pro gemcitabin ve 2. linii nejsou k dispozici. Tři dostupné randomizované studie pro 2. linii terapie pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem pankreatu ukazují medián OS 4,8–6,1 měsíce. CONCO-01 a -003 srovnávají podání kombinace oxaliplatina + leukovorin + 5-fluorouracil (n = 23; n = 76) proti podpůrné terapii a kombinaci leukovorin + 5-fluorouracil po selhání gemcitabinu v monoterapii (medián OS 4,8 měsíce a 5,9 měsíce) [13,14]. Studie fáze III NAPOLI-1 srovnávala kombinaci nanoliposomálního irinotekanu + leukovorinu + 5-fluorouracilu vs. nanoliposomální irinotekan samotný vs. leukovorin + 5-fluorouracil samostatně s dosažením mediánu OS 6,1 vs. 4,9 vs. 4,2 měsíce (HR 0,67; 95% CI 0,49–0,92; p = 0,012) [15].

Přestože jsou výsledky limitovány malým počtem pacientů a krátkým časem sledování, potvrzují účinnost kombinace gemcitabin + nab-paklitaxel při zachování dobré kvality života pacientů. Z hlediska NÚ byly zaznamenány očekávané NÚ stupně 3–4 odpovídající datům z dostupné literatury (neuropatie 26,3 %, periferní neuropatie 15,8 % a anémie 10,5 %) a kombinace je klinicky použitelná při pečlivé monitoraci NÚ.

Závěr

U pacientů v dobrém výkonnostním stavu (0–1) s pokročilým nebo generalizovaným karcinomem pankreatu může zařazení režimu gemcitabin + nab-paklitaxel po selhání 1. linie chemoterapie vést k významnému prodloužení TTP i OS při zachování dobré kvality života nemocných.

Tato práce byla podpořena grantem PROGRES-Q-25/LF1, Ligou proti rakovině a AZV ČR 15-28188A.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

MUDr. Michal Vočka

Onkologická klinika

1. LF UK a VFN v Praze

U Nemocnice 499/2

Praha 2

128 00

e-mail: michal.vocka@vfn.cz

Obdrženo: 11. 7. 2017

Přijato: 20. 9. 2017

Zdroje

1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2015. CA Cancer J Clin 2015; 65 (1): 5–29. doi: 10.3322/caac.21254.

2. Svod.cz. [online]. Dostupné na: www.svod.cz.

3. Hidalgo M. Pancreatic Cancer. N Engl J Med 2010; 362 (17): 1605–1617. doi: 10.1056/NEJMra0901557.

4. Carrato A, Falcone A, Ducreux M et al. A Systematic Review of the Burden of Pancreatic Cancer in Europe: Real-World Impact on Survival, Quality of Life and Costs. J Gastrointest Cancer 2015; 46 (3): 201–211. doi: 10.1007/s12029-015-9724-1.

5. Glimelius B, Hoffman K, Sjödén PO et al. Chemotherapy improves survival and quality of life in advanced pancreatic and biliary cancer. Ann Oncol 1996; 7 (6): 593–600.

6. Burris IHA, Moore MJ, Andersen J et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 1997; 15 (6): 2403–2413. doi: 10.1200/JCO.1997.15.6.2403.

7. Conroy T, Desseigne F, Ychou M et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med 2011; 364 (19): 1817–1825. doi: 10.1056/NEJMoa1011923.

8. Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP et al. Increased survival in pancreaticcancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med 2013; 369 (18): 1691–1703. doi: 10.1056/NEJMoa1304369.

9. Vočka M, Petruželka L. Zařazení režimu FOLFIRINOX do algoritmu léčby metastazujícího karcinomu slinivky břišní – první zkušenosti. Gastroent Hepatol 2014; 68 (5): 436–440. doi: 10.14735/amgh2014436.

10. Vočka M, Petruželka L. Modifikovaný FOLFIRINOX v léčbě karcinomu pankreatu – účinnost a toxicita. Gastroent Hepatol 2016; 70 (5): 413–417. doi: 10.14735/amgh2016413.

11. Smyth EN, Bapat B, Ball DE et al. Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma Treatment Patterns, Health Care Resource Use, and Outcomes in France and the United Kingdom Between 2009 and 2012: A Retrospective Study. Clin Ther 2015; 37 (6): 1301–1316. doi: 10.1016/j.clinthera.2015.03.016.

12. Bertocchi P, Abeni C, Meriggi F et al. Gemcitabine Plus Nab-Paclitaxel as Second-Line and Beyond Treatment for Metastatic Pancreatic Cancer: a Single Institution Retrospective Analysis. Rev Recent Clin Trials 2015; 10 (2): 142–145.

13. Pelzer U, Schwaner I, Stieler J et al. Best supportive care (BSC) versus oxaliplatin, folinic acid and 5-fluorouracil (OFF) plus BSC in patients for second-line advanced pancreatic cancer: a phase III-study from the German CONKO-study group. Eur J Cancer 2011; 47 (11): 1676–1681. doi: 10.1016/j.ejca.2011.04.011.

14. Oettle H, Riess H, Stieler JM et al. Second-line oxaliplatin, folinic acid, and fluorouracil versus folinic acid and fluorouracil alone for gemcitabine-refractory pancreatic cancer: outcomes from the CONKO-003 trial. J Clin Oncol 2014; 32 (23): 2423–2429. doi: 10.1200/JCO.2013.53.6995.

15. Wang-Gillam A, Li CP, Bodoky G et al. Nanoliposomal irinotecan with fluorouracil and folinic acid in metastatic pancreatic cancer after previous gemcitabine-based therapy (NAPOLI-1): a global, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2016; 387 (10018): 545–557. doi: 10.1016/S0140-6736 (15) 00986-1.